自从1922年 Painter等首先提出人类的性别决定机制为XXXY,人们就开始寻找性别 决定基因,但直到标准人类染色体分析方法建立以后,这项工作才得以进行。1959年人们 发现45,Ⅹ的个体表现为女性,而47,XXY的个体表现为男性,与正常男女性染色体组成 相比,决定男性性别的是Y染色体,因此认为性别决定基因在Y染色体上。为进一步确定 性别决定基因在Y染色体上的位置,人们对不同Y染色体畸变个体进行了分析,到1966 年将性别决定基因定位于Y染色体短臂上。在Y染色体短臂末端是能与Ⅹ染色体配对的拟 常染色体区,性别决定基因应该位于该区以下。1986年人们将拟常染色体区以下的Y染色 体短臂分为4个区,发现性别决定基因位于第1区。1987年又有人进一步将1区分为1A1、 1A2、1B和1C4个区,并认为性别决定基因位于1A2区,并从该区分离出一个锌指蛋白基 因(ZFY),认为ZFY基因为性别决定基因。但1989年人们发现性别决定基因不是位于1A2 区的ZFY,而是位于1A1区,在此区的35kb片段中含有编码204个氨基酸的基因,命名为 SRY(sex- related Y)。SRY蛋白的第58-137个氨基酸为进化上高度保守的DNA结合结构域, 它与HMG( high mobility group)蛋白同源,该蛋白的功能是与DNA结合激活基因转录。 2)支持SRY为性别决定基因的证据 第一,小鼠胚胎期性腺发育中Sry基因的表达:在XY小鼠胚胎发育中,Sry(小鼠Y 染色体上约14kb的片段,与人类SRY片段同源但小鼠基因写作Sry)仅在第105天和125 天之间表达。雄性小鼠的生殖腺发育也是在这短暂表达时间内启动的。 第二,Sry转基因的ⅹX小鼠发育成雄性:将携带Y染色体Sry区域的14kb的DNA 片段转入XX小鼠胚泡后,这种携带Sry基因的XX小鼠发育成雄性。 第三,不同类型患者的SRY基因分析:对XX男性分析表明,这类患者带有SRY基 因:相反,XY女性个体尽管具有Y染色体,但并不具有SRY基因或带有异常的SRY基因。 2、性分化 性分化包括许多受遗传因素调节的发育步骤。性腺、生殖管道和外生殖器均从未分化 的原始状态而来。在人类孕期第6周末,在胚胎的原基生殖细胞迁移形成初期未分化的性腺 此期的性腺可分为内部的髓质和外部的皮质。在存在正常的Y染色体时,在性别决定基因 的影响下,使原始性腺的髓质部分化成睾丸,皮质部退化。睾丸的间质细胞产生的雄性激素 使 Wolffian管及外生殖器原基分别分化为男性内生殖管道和外生殖器。睾丸的支持细胞分泌 Mullerian管抑制因子使 Mullerian管退化。如果不存在性别决定基因,原始性腺的髓质部退 化,皮质部分化为卵巢。 Mullerian管和 Wolffian管因无雄激素和 Mullerian管抑制因子的作 用,后者不分化,前者在雌激素的作用下分化成女性内生殖管道,原始外生殖器也分化为女 性外生殖器。８ 自从 1922 年 Painter 等首先提出人类的性别决定机制为 XX/XY，人们就开始寻找性别 决定基因，但直到标准人类染色体分析方法建立以后，这项工作才得以进行。1959 年人们 发现 45，X 的个体表现为女性，而 47，XXY 的个体表现为男性，与正常男女性染色体组成 相比，决定男性性别的是 Y 染色体，因此认为性别决定基因在 Y 染色体上。为进一步确定 性别决定基因在 Y 染色体上的位置，人们对不同 Y 染色体畸变个体进行了分析，到 1966 年将性别决定基因定位于 Y 染色体短臂上。在 Y 染色体短臂末端是能与 X 染色体配对的拟 常染色体区，性别决定基因应该位于该区以下。1986 年人们将拟常染色体区以下的 Y 染色 体短臂分为 4 个区，发现性别决定基因位于第 1 区。1987 年又有人进一步将 1 区分为 1A1、 1A2、1B 和 1C 4 个区，并认为性别决定基因位于 1A2 区，并从该区分离出一个锌指蛋白基 因（ZFY），认为 ZFY 基因为性别决定基因。但 1989 年人们发现性别决定基因不是位于 1A2 区的 ZFY，而是位于 1A1 区，在此区的 35kb 片段中含有编码 204 个氨基酸的基因，命名为 SRY（sex-related Y）。SRY 蛋白的第 58-137 个氨基酸为进化上高度保守的 DNA 结合结构域， 它与 HMG（high mobility group）蛋白同源，该蛋白的功能是与 DNA 结合激活基因转录。 2）支持 SRY 为性别决定基因的证据 第一，小鼠胚胎期性腺发育中 Sry 基因的表达：在 XY 小鼠胚胎发育中，Sry（小鼠 Y 染色体上约 14kb 的片段，与人类 SRY 片段同源，但小鼠基因写作 Sry）仅在第 10.5 天和 12.5 天之间表达。雄性小鼠的生殖腺发育也是在这短暂表达时间内启动的。 第二，Sry 转基因的 XX 小鼠发育成雄性：将携带 Y 染色体 Sry 区域的 14kb 的 DNA 片段转入 XX 小鼠胚泡后，这种携带 Sry 基因的 XX 小鼠发育成雄性。 第三，不同类型患者的 SRY 基因分析：对 XX 男性分析表明，这类患者带有 SRY 基 因；相反，XY 女性个体尽管具有 Y 染色体，但并不具有 SRY 基因或带有异常的 SRY 基因。 2、性分化 性分化包括许多受遗传因素调节的发育步骤。性腺、生殖管道和外生殖器均从未分化 的原始状态而来。在人类孕期第 6 周末，在胚胎的原基生殖细胞迁移形成初期未分化的性腺， 此期的性腺可分为内部的髓质和外部的皮质。在存在正常的 Y 染色体时，在性别决定基因 的影响下，使原始性腺的髓质部分化成睾丸，皮质部退化。睾丸的间质细胞产生的雄性激素 使 Wolffian 管及外生殖器原基分别分化为男性内生殖管道和外生殖器。睾丸的支持细胞分泌 Mullerian 管抑制因子使 Mullerian 管退化。如果不存在性别决定基因，原始性腺的髓质部退 化，皮质部分化为卵巢。Mullerian 管和 Wolffian 管因无雄激素和 Mullerian 管抑制因子的作 用，后者不分化，前者在雌激素的作用下分化成女性内生殖管道，原始外生殖器也分化为女 性外生殖器