赵贝,等.微小RNA与胰腺癌化疗耐药的研究进展 2019年第40卷第1期 综述评论 7miR-155 表达对细胞耐药的影响,其中的机制尚未十分清楚。 miR-155位于人类21号染色体上,受活化的将来,随着对 miRNA研究的不断深入,这些问题会 K-ras基因上调,在大多数PC患者中均高表达,逐步解决,为PC患者的药物治疗带来曙光。 在PC进展过程中miR-155高表达的发生率越来越高 mR-155通过抑制TP3INPl导致抑癌基因p53的失参考文献 活等途径在肿瘤的发生、发展等过程中发挥作用。]李骥胰腺癌和肿瘤多药耐药(文献综述)[.国外医学外 高表达的miR-155通过抗凋亡作用造成吉西他滨耐 科学分册,2004,31(2):6972 药,mR-155的表达增加进一步促进含有mR-155的2cuJ. Jiang W, Wang SY, et al. Role of Wnt/-catenin 外泌体释放,从而造成肿瘤细胞吉西他滨耐药形成, signaling in drug resistance of pancreatic cancer[J].Curr Pharm des,2012,18(17):2464-2471 阻断外泌体的运输可以减少mR155造成的吉西他(31 Uwagawa T, Anaga K. ffect of NI- KB inhibition on 滨耐药。mR-155望成为Kras突变的PC患者 chemoresistance in biliary-pancreatic cancer[J]. Surg Today 治疗的一个靶点 2015,45(12):1481-1488 台z 8其他 [4 Yao J, Zhang P, Li J, et al. MicroRNA- 215 acts as a tumor 以上几种 miRNA外,miR-374b的高表达 suppressor in breast cancer by targeting AKT serine/threonine kinase 1[. Oncol lett12017,14(1):1097-1104 能逆转耐顺铂的Bxpc-3细胞对顺铂的耐药 [5] Lee EJ, Gusev Y, Jiang J, et al. Expression profiling identifies mRNA-145通过作用于p70S6K1增加了PC细胞对 microRNA signature in pancreatic cancer [J]. Int J Cancer 吉西他滨治疗的敏感性;mR-1792高表达在PC 2007,120(5):1046-1054 干细胞中通过调控 NODALIACTIVIN/rGF通路6Wang.chem. Chang P, et al. MicroRNAs in plasma of 中的多个靶点或者直接作用于下游的p21、p57和 pancreatic ductal adenocarcinoma patients as novel blood- based biomarkers of disease [J]. Cancer Prev Res, 2009, 2(9 TBX3降低干细胞对化疗的耐受。miR-181b高表 达通过抑制CYLD增强NF-KB的活性,进而导致7] Bloomston m, Frankel WL, Petrocca F,etal. MicRoRnA PC细胞 MiaPaCa2对吉西他滨的耐药;miR-181c expression patterns to differentiate pancreatic adenocarcinoma 高表达使 Hippo信号通路失活进而导致PC细胞对 from normal pancreas and chronic pancreatitis [J]. J Am Mee 化疗的耐受2;mR-1246高表达通过CCNG2诱 Assoc,2007,97(17):1901-1908 [8] Giovannetti E, Funel N, Peters G J, et al. MicroRNA-21 导PC细胞对药物的耐受的。综上可见, miRNA通 in pancreatic cancer: correlation with clinical outcome and 过不同靶点和通路发挥原癌基因或抑癌基因的作用, pharmacologic aspects underlying its role in the modulation 参与PC耐药等过程,通过mRNA的再表达或者抑 of gemcitabine activity [J]. Cancer Res, 2010, 70(11) 制其过表达可以提高化疗药物的敏感性,其模拟物 4528-4538 或抑制剂均有望成为未来治疗PC的靶向药物, [9] Sicard F, Gayral M, Lulka H, et al. Targeting miR-21 for the J. Mol ther,2013,21(5): 9结语 986-994. 自从发现了mRNA,越来越多的证据已经证实了10 Khan s., Ansarullah, Kumar D,eta! Targeting microRNAs in miRNA在肿瘤的发生、发展、诊断、预后及耐药性等 pancreatic cancer: microplayers in the big game[J]. Cancer 多个方面发挥作用。针对mRNA在PC化疗耐药中的 Res,2013,73(22):6541-6547 研究,有助于解决PC药物治疗应答差的难题,为PC [11] Humeau M, Torrisani J Cordelier P. miRNA in clinical practice: pancreatic cancer [J]. Clin Biochem, 2013 提供新的靶向治疗方案。目前已发现几个重要的原癌 46(10-11):933-936 和抑癌mRNA,但现有的研究主要集中在mRNA的12] Kadena BE,LiL, Toste PA, et al. microRNA2 I in pancreatic652019 Vol.40 No.1 2019 年第 40 卷第 1 期 65 综述评论 7 miR-155 miR-155 位于人类 21 号染色体上，受活化的 K-ras 基因上调 [45] ，在大多数 PC 患者中均高表达， 在PC进展过程中miR-155高表达的发生率越来越高。 miR-155 通过抑制 TP53INP1 导致抑癌基因 p53 的失 活等途径在肿瘤的发生、发展等过程中发挥作用 [46] 。 高表达的 miR-155 通过抗凋亡作用造成吉西他滨耐 药，miR-155 的表达增加进一步促进含有 miR-155 的 外泌体释放，从而造成肿瘤细胞吉西他滨耐药形成， 阻断外泌体的运输可以减少 miR-155 造成的吉西他 滨耐药 [47] 。miR-155 有望成为 K-ras 突变的 PC 患者 治疗的一个靶点。 8 其他 除 以 上 几 种 miRNA 外，miR-374b 的 高 表 达 能逆转耐顺铂的 Bxpc-3 细胞对顺铂的耐药 [48] ； miRNA-145 通过作用于 p70S6K1 增加了 PC 细胞对 吉西他滨治疗的敏感性 [49] ；miR-17-92 高表达在 PC 干细胞中通过调控 NODAL/ACTIVIN/TGF-β1 通路 中的多个靶点或者直接作用于下游的 p21、p57 和 TBX3 降低干细胞对化疗的耐受 [50] 。miR-181b 高表 达通过抑制 CYLD 增强 NF-κB 的活性，进而导致 PC 细胞 MiaPaCa2 对吉西他滨的耐药 [51] ；miR-181c 高表达使 Hippo 信号通路失活进而导致 PC 细胞对 化疗的耐受 [52] ；miR-1246 高表达通过 CCNG2 诱 导 PC 细胞对药物的耐受 [53] 。综上可见，miRNA 通 过不同靶点和通路发挥原癌基因或抑癌基因的作用， 参与 PC 耐药等过程，通过 miRNA 的再表达或者抑 制其过表达可以提高化疗药物的敏感性，其模拟物 或抑制剂均有望成为未来治疗 PC 的靶向药物。 9 结语 自从发现了 miRNA，越来越多的证据已经证实了 miRNA 在肿瘤的发生、发展、诊断、预后及耐药性等 多个方面发挥作用。针对 miRNA 在 PC 化疗耐药中的 研究，有助于解决 PC 药物治疗应答差的难题，为 PC 提供新的靶向治疗方案。目前已发现几个重要的原癌 和抑癌 miRNA，但现有的研究主要集中在 miRNA 的 表达对细胞耐药的影响，其中的机制尚未十分清楚。 将来，随着对 miRNA 研究的不断深入，这些问题会 逐步解决，为 PC 患者的药物治疗带来曙光。 参考文献： [1] 李骥. 胰腺癌和肿瘤多药耐药(文献综述)[J]. 国外医学.外 科学分册, 2004, 31(2): 69-72. [2] Cui JJ, Jiang WH, Wang SY, et al. Role of Wnt/ -catenin signaling in drug resistance of pancreatic cancer[J]. Curr Pharm Des, 2012, 18(17): 2464-2471. [3] Uwagawa T, Yanaga K. Effect of NF-κB inhibition on chemoresistance in biliary-pancreatic cancer[J]. Surg Today, 2015, 45(12): 1481-1488. [4] Yao J, Zhang P, Li J, et al. MicroRNA-215 acts as a tumor suppressor in breast cancer by targeting AKT serine/threonine kinase 1[J]. Oncol Lett, 2017, 14(1): 1097-1104. [5] Lee EJ, Gusev Y, Jiang J, et al. Expression profiling identifies microRNA signature in pancreatic cancer[J]. Int J Cancer, 2007, 120(5): 1046-1054. [6] Wang J, Chen J, Chang P, et al. MicroRNAs in plasma of pancreatic ductal adenocarcinoma patients as novel blood￾based biomarkers of disease[J]. Cancer Prev Res, 2009, 2(9): 807-813. [7] Bloomston M, Frankel WL, Petrocca F, et al. MicroRNA expression patterns to differentiate pancreatic adenocarcinoma from normal pancreas and chronic pancreatitis[J]. J Am Med Assoc, 2007, 97(17): 1901-1908. [8] Giovannetti E, Funel N, Peters G J, et al. MicroRNA-21 in pancreatic cancer: correlation with clinical outcome and pharmacologic aspects underlying its role in the modulation of gemcitabine activity[J]. Cancer Res, 2010, 70(11): 4528-4538. [9] Sicard F, Gayral M, Lulka H, et al. Targeting miR-21 for the therapy of pancreatic cancer[J]. Mol Ther, 2013, 21(5): 986-994. [10] Khan S, Ansarullah, Kumar D, et al. Targeting microRNAs in pancreatic cancer: microplayers in the big game[J]. Cancer Res, 2013, 73(22): 6541-6547. [11] Humeau M, Torrisani J, Cordelier P. miRNA in clinical practice: pancreatic cancer[J]. Clin Biochem, 2013, 46(10-11): 933-936. [12] Kadera BE, Li L, Toste PA, et al. MicroRNA-21 in pancreatic 赵 贝 , 等 . 微小 RNA 与胰腺癌化疗耐药的研究进展