《世界临床药物》：微小RNA与胰腺癌化疗耐药的研究进展（赵贝、张晓丹、李光慧、黄仲义、赵永红、王斌）

综述评论 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol, 40 NO. 1 【临床研究】 微小RNA与胰腺癌化疗耐药的研究进展 赵贝,张晓丹,李光慧,黄仲义,赵永红,王斌 (上海市静安区中心医院,复旦大学附属华山医院静安分院药剂科,上海200040) 摘要:胰腺癌是一种消化道恶性肿瘤,其5年存活率低于6%。现有的药物治疗不能大幅度提高患者应答率。因此,深入了 解治疗失败背后的机制,克服化疗耐受是亟需解决的问题。微小RNA(mRNA)是一类内生的、保守的、长度约为22个核 苷酸的非編码RNA,具有翻译水平调控基因表达的功能。近年来,越来越多的研究表明mRNA的表达上调或下调可作用于 不同的靶点或通路进而影响胰腺癌的发生、发展、预后和对治疗药物的耐受。通过 mIRNA的再表达或者抑制其过表达可以 提高胰腺癌细胞对化疗药物的敏感,其模拟物或抑制剂均有望成为未来治疗胰腺癌的靶向药物。本文旨在对参与调控胰腺癌 化疗耐受的 miRNA进行总结,为临床治疗胰腺癌寻找新的靶向治疗方案 关键词:胰腺癌:化疔耐受;微小RNA;靶向治疗 中图分类号:R7359:R979.1文献标志码:A文章编号:16729188(2019)01-0062-06 DOl:10.13683/wph201901.012 dvances of miRNA and the chemo-resistance of pancreatic cancer ZHAO Bei, ZHANG Xiao-dan, LI Guang-hui, HUANG Zhong-yi, ZHAO Yong-hong, WANG Bin* Department of pharmacy Jing an District Center Hospital of shanghai, Huashan Hospital Jing 'an Branch Affiliateel to Fudan University, Shanghai 200040, China) Abstract: Pancreatic cancer is the malignant tumor of digestive tract, which has a 5-year survival rate of less than 6%. So far, the drug treatments are still not able to improve patient response rate significantly. Therefore, it is urgent to understand the mechanism behind the failure of treatment and to overcome the problem of chemo-resistance. The micro-RNA (miRNA) is a class of the endogenous noncoding RNa with about 22 nucleotides, which has the function of regulating gene expression at translation level. Recent researches showed that the upregulated or downregulated expression of miRNA can affect the occurrence and metastasis of pancreatic cancer and its chemo-resistance. Therefore, to regulate miRNA expression can increase the sensitivity of pancreatic cancer cells to chemotherapies. In the future, the miRNA analogues or its inhibitors might be developed as targeted drugs for the treatment of pancreatic cancer. This paper summarizes the mirNa involved the chemotherapy resistance of pancreatic cancer, and its application to find new targeted drug of pancreatic cancer Key words: pancreatic cancer; chemoresistance; mIcToRNA; targeted therapy 胰腺癌(PC)是目前最致命的恶性实体肿瘤之国内外发病率均有明显增加的趋势。起病隐匿、病 其发病率占全身恶性肿瘤的1%~2%,近年来情进展快、恶性程度高、切除率低(15%)和预后差 为PC的特点,其5年生存率仅4%~6%。由于PC 收稿日期:2018-08-21:修回日期:2018-11-14 的早期诊断较为困难,80%的患者确诊时已因肿瘤 作者简介:赵贝,临床药师,研究方向:胰腺癌耐药的机制研究。 转移或侵袭到胰外器官而无法行根治性切除术,因 通讯作者:王斌,主任药师,博士研究生导师,研究方向:药物不良反 机制研究。 而药物治疗(化疗)在PC综合治疗中占有非常重要 基金项目:上海市静安区卫生科研项目(2017MS03);上海市医院药学科 项目(2017YY-02);2018年上海市临床药学重点专科建设项目(区属) 的地位。目前,美国食品药品管理局(FDA)批准用 径费资助 于治疗PC的一线化疗药物主要是吉西他滨、厄洛替

622019 Vol.40 No.1 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.40 NO.1 62 综述评论 · 综 述 · 胰腺癌 (PC) 是目前最致命的恶性实体肿瘤之 一，其发病率占全身恶性肿瘤的 1% ～ 2%，近年来 微小 RNA 与胰腺癌化疗耐药的研究进展 赵 贝，张晓丹，李光慧，黄仲义，赵永红，王 斌* (上海市静安区中心医院，复旦大学附属华山医院静安分院药剂科，上海 200040) 摘要：胰腺癌是一种消化道恶性肿瘤，其 5 年存活率低于 6%。现有的药物治疗不能大幅度提高患者应答率。因此，深入了 解治疗失败背后的机制，克服化疗耐受是亟需解决的问题。微小 RNA(miRNA) 是一类内生的、保守的、长度约为 22 个核 苷酸的非编码 RNA，具有翻译水平调控基因表达的功能。近年来，越来越多的研究表明 miRNA 的表达上调或下调可作用于 不同的靶点或通路进而影响胰腺癌的发生、发展、预后和对治疗药物的耐受。通过 miRNA 的再表达或者抑制其过表达可以 提高胰腺癌细胞对化疗药物的敏感，其模拟物或抑制剂均有望成为未来治疗胰腺癌的靶向药物。本文旨在对参与调控胰腺癌 化疗耐受的 miRNA 进行总结，为临床治疗胰腺癌寻找新的靶向治疗方案。 关键词：胰腺癌；化疗耐受；微小 RNA；靶向治疗 中图分类号：R735.9；R979.1 文献标志码：A 文章编号：1672-9188(2019)01-0062-06 DOI：10.13683/j.wph.2019.01.012 收稿日期：2018-08-21；修回日期：2018-11-14 作者简介：赵贝，临床药师，研究方向：胰腺癌耐药的机制研究。 通讯作者：王斌，主任药师，博士研究生导师，研究方向：药物不良反 应机制研究。 基金项目：上海市静安区卫生科研项目(2017MS03)；上海市医院药学科 研项目(2017-YY-02)；2018年上海市临床药学重点专科建设项目(区属) 经费资助。 Advances of miRNA and the chemo-resistance of pancreatic cancer ZHAO Bei, ZHANG Xiao-dan, LI Guang-hui, HUANG Zhong-yi, ZHAO Yong-hong, WANG Bin* (Department of Pharmacy, Jing'an District Center Hospital of Shanghai, Huashan Hospital Jing'an Branch Affiliateel to Fudan University, Shanghai 200040, China) Abstract: Pancreatic cancer is the malignant tumor of digestive tract, which has a 5-year survival rate of less than 6%. So far, the drug treatments are still not able to improve patient response rate significantly. Therefore, it is urgent to understand the mechanism behind the failure of treatment and to overcome the problem of chemo-resistance. The micro-RNA (miRNA) is a class of the endogenous noncoding RNA with about 22 nucleotides, which has the function of regulating gene expression at translation level. Recent researches showed that the upregulated or downregulated expression of miRNA can affect the occurrence and metastasis of pancreatic cancer and its chemo-resistance. Therefore, to regulate miRNA expression can increase the sensitivity of pancreatic cancer cells to chemotherapies. In the future, the miRNA analogues or its inhibitors might be developed as targeted drugs for the treatment of pancreatic cancer. This paper summarizes the miRNA involved in the chemotherapy resistance of pancreatic cancer, and its application to find new targeted drug of pancreatic cancer. Key words: pancreatic cancer; chemoresistance; microRNA; targeted therapy 国内外发病率均有明显增加的趋势。起病隐匿、病 情进展快、恶性程度高、切除率低 (15%) 和预后差 为 PC 的特点，其 5 年生存率仅 4% ～ 6%。由于 PC 的早期诊断较为困难，80% 的患者确诊时已因肿瘤 转移或侵袭到胰外器官而无法行根治性切除术，因 而药物治疗 ( 化疗 ) 在 PC 综合治疗中占有非常重要 的地位。目前，美国食品药品管理局 (FDA) 批准用 于治疗 PC 的一线化疗药物主要是吉西他滨、厄洛替 【临床研究】

赵贝,等.微小RNA与胰腺癌化疗耐药的研究进展 2019年第40卷第1期 综述评论 尼;此外,FDA批准吉西他滨和白蛋白结合型注射在2009年首次报道了血浆中mR-21、miR-210、 用紫杉醇联用于转移性PC的一线治疗。虽然新型联miR-1%6a和miR-155水平作为PC诊断指标可表现 合用药的使用能够改善PC患者的生存,但是大部分出64%的敏感度和89%的特异性。 Bloomston等切 患者仍将面临复发或难治的结局,这主要是因为PC首次报道了mR-452、miR-105、miR-127、mR 细胞耐药性的产生阻止了药物对PC的有效治疗。临518a-2、mR-187和mR30a-3p在生存时间超过2年 床上将肿瘤细胞耐药分为原发性(固有的)和继发的患者中表达上调。2010年, Giovannetti等发 性(获得的)耐药两种。前者是指肿瘤细胞从最初现miR-21表达上调与PC患者较短的生存时间相关, 就表现出对抗肿瘤药物的低反应性;后者是指肿瘤而mR-21表达低的患者可能对吉西他滨治疗更敏感 细胞对一些抗肿瘤药物起初表现敏感,但是暴露一此后越来越多的研究表明mNA与PC患者的生存63 段时间后就又表现出相当的低反应性。这两种耐期及化疗敏感性等密切相关,PC的mRNA靶向治 药在PC的化疗过程中都可以出现,但是它们的机疗己成为近年来PC治疗的主要研究方向之一 制却都不明确。有研究指出,PC细胞的耐药跟干2miR-21 细胞的增殖、核转录因子(NF)-KB、Wntβ- catenin mR2/基因位于人类的17号染色体FRA1B脆 MEK/ERK、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(P13K/性区域上,是人类组织和细胞中发现、广泛存在的 AKT)等相关信号通路的激活有关3。近年来,研种 miRNA。众多研究显示,mRNA在人类多种肿 究发现微小RNA( MiRNA)通过调控上述过程而介导瘤中表达上调,参与肿瘤的发生、发展并对预后以 或逆转PC对化疗的耐药。本文旨在对参与调控PC及对放化疗的敏感性产生影响1。抑制mR2的 化疗耐受的mRNA进行总结,为临床治疗PC寻找表达可以抑制肿瘤细胞的增殖、分化、迁移以及提 新的靶向治疗方案。 高细胞对化疗的敏感性。miR-21在胰腺上皮内 1 miRNA研究背景 瘤变期即受转化生长因子(TGF)-β调控而高表达, miRNA广泛存在于真核生物中,是一类内生除参与肿瘤的发生外,还参与PC化疗耐药性的调 的、进化上保守的、长度约为22个核苷酸的非编码控t1。对来自韩国的82个PC患者手术标本进行 RNA,具有翻译水平调控基因表达的功能。 miRNA miR-21水平检测,结果显示,PC组织中miR-21表 通过和靶基因mRNA3非编码区碱基配对引导沉达较低的患者生存期更长[风险比(HR)=0316: 默复合体降解mRNA或阻碍其翻译成蛋白质,进95%可信区间(C:0.166~0600:P=0.0004) 而调节细胞的发育、分化、增殖及凋亡等。 mirNA复发率更低(HR=0.521;95%C1:0.280~0.967 在肿瘤的发生、发展中表现出两面性,既可能发挥P=0.04)、对吉西他滨和5-氟尿嘧啶化疗更敏感; 原癌基因的作用,亦可能发挥抑癌基因的作用。如对来自意大利的45个PC样本进行分析,进一步验 miRNA-215在PC、非小细胞肺癌、乳腺癌及结肠癌证了PC组织中miR-21低表达可延长患者生存期、 等中发挥着抑癌基因的作用,而在胃癌和宫颈癌中并对吉西他滨化疗更敏感。对来自复旦大学附属 则发挥着原癌基因的作用。 华山医院的177个PC样本分析表明,miR-21可通 在过去十几年的研究中,大量的证据表明过作用于FasL/Fas通路降低PC细胞对吉西他滨的敏 mRNA在PC的发生、发展、预后和耐药中起着作用。感性。体外试验中,将pre-miR-21转染人胰腺癌 2007年,Lee等的首次报道了PC中mRNA的表达细胞后,miR-21通过上调基质金属蛋白酶(MMP)-2/ 谱图,指出miR-376a、miR-301、miR-155、mR-21、MMP9和血管内皮生长因子的表达国,或通过调控 mR21和mR-2在PC中表达上调。Wang等B淋巴细胞癌(Bc)-2/Bax20降低吉西他滨抗肿瘤细

632019 Vol.40 No.1 2019 年第 40 卷第 1 期 63 综述评论 尼；此外，FDA 批准吉西他滨和白蛋白结合型注射 用紫杉醇联用于转移性 PC 的一线治疗。虽然新型联 合用药的使用能够改善 PC 患者的生存，但是大部分 患者仍将面临复发或难治的结局，这主要是因为 PC 细胞耐药性的产生阻止了药物对 PC 的有效治疗。临 床上将肿瘤细胞耐药分为原发性 ( 固有的 ) 和继发 性 ( 获得的 ) 耐药两种。前者是指肿瘤细胞从最初 就表现出对抗肿瘤药物的低反应性；后者是指肿瘤 细胞对一些抗肿瘤药物起初表现敏感，但是暴露一 段时间后就又表现出相当的低反应性 [1] 。这两种耐 药在 PC 的化疗过程中都可以出现，但是它们的机 制却都不明确。有研究指出，PC 细胞的耐药跟干 细胞的增殖、核转录因子 (NF)-κB、Wnt/β-catenin、 MEK/ERK、磷脂酰肌醇 3 激酶 / 蛋白激酶 B(PI3K/ AKT) 等相关信号通路的激活有关 [2-3] 。近年来，研 究发现微小 RNA(miRNA) 通过调控上述过程而介导 或逆转 PC 对化疗的耐药。本文旨在对参与调控 PC 化疗耐受的 miRNA 进行总结，为临床治疗 PC 寻找 新的靶向治疗方案。 1 miRNA 研究背景 miRNA 广泛存在于真核生物中，是一类内生 的、进化上保守的、长度约为 22 个核苷酸的非编码 RNA，具有翻译水平调控基因表达的功能。miRNA 通过和靶基因 mRNA 3' 非编码区碱基配对引导沉 默复合体降解 mRNA 或阻碍其翻译成蛋白质，进 而调节细胞的发育、分化、增殖及凋亡等。miRNA 在肿瘤的发生、发展中表现出两面性，既可能发挥 原癌基因的作用，亦可能发挥抑癌基因的作用。如 miRNA-215 在 PC、非小细胞肺癌、乳腺癌及结肠癌 等中发挥着抑癌基因的作用，而在胃癌和宫颈癌中 则发挥着原癌基因的作用 [4] 。 在 过 去 十 几 年 的 研 究 中， 大 量 的 证 据 表 明 miRNA 在 PC 的发生、发展、预后和耐药中起着作用。 2007 年，Lee 等 [5] 首次报道了 PC 中 miRNA 的表达 谱图，指出 miR-376a、miR-301、miR-155、miR-21、 miR-221 和 miR-222 在 PC 中表达上调。Wang 等 [6] 在 2009 年 首 次 报 道 了 血 浆 中 miR-21、miR-210、 miR-196a 和 miR-155 水平作为 PC 诊断指标可表现 出 64% 的敏感度和 89% 的特异性。Bloomston 等 [7] 首 次 报 道 了 miR-452、miR-105、miR-127、miR- 518a-2、miR-187 和 miR-30a-3p 在生存时间超过 2 年 的患者中表达上调。2010 年，Giovannetti 等 [8] 发 现 miR-21 表达上调与 PC 患者较短的生存时间相关， 而miR-21表达低的患者可能对吉西他滨治疗更敏感。 此后越来越多的研究表明 miRNA 与 PC 患者的生存 期及化疗敏感性等密切相关，PC 的 miRNA 靶向治 疗已成为近年来 PC 治疗的主要研究方向之一 [9-11] 。 2 miR-21 miR-21 基因位于人类的 17 号染色体 FRA17B 脆 性区域上，是人类组织和细胞中发现、广泛存在的 一种 miRNA。众多研究显示，miRNA 在人类多种肿 瘤中表达上调，参与肿瘤的发生、发展并对预后以 及对放化疗的敏感性产生影响 [12-13] 。抑制 miR-21 的 表达可以抑制肿瘤细胞的增殖、分化、迁移以及提 高细胞对化疗的敏感性 [14-15] 。miR-21 在胰腺上皮内 瘤变期即受 转化生长因子 (TGF)-β 调控而高表达， 除参与肿瘤的发生外，还参与 PC 化疗耐药性的调 控 [16-17] 。对来自韩国的 82 个 PC 患者手术标本进行 miR-21 水平检测，结果显示，PC 组织中 miR-21 表 达较低的患者生存期更长 [ 风险比 (HR) ＝ 0.316； 95% 可信区间 (CI): 0.166 ～ 0.600；P ＝ 0.000 4)]、 复发率更低 (HR ＝ 0.521；95%CI: 0.280 ～ 0.967； P ＝ 0.04)、对吉西他滨和 5- 氟尿嘧啶化疗更敏感； 对来自意大利的 45 个 PC 样本进行分析，进一步验 证了 PC 组织中 miR-21 低表达可延长患者生存期、 并对吉西他滨化疗更敏感 [18] 。对来自复旦大学附属 华山医院的 177 个 PC 样本分析表明，miR-21 可通 过作用于 FasL/Fas 通路降低 PC 细胞对吉西他滨的敏 感性 [19] 。体外试验中，将 pre-miR-21 转染人胰腺癌 细胞后，miR-21 通过上调基质金属蛋白酶 (MMP)-2/ MMP-9 和血管内皮生长因子的表达 [8] ，或通过调控 B 淋巴细胞癌 (Bcl)-2/Bax[20] 降低吉西他滨抗肿瘤细 赵 贝 , 等 . 微小 RNA 与胰腺癌化疗耐药的研究进展

综述评论 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol, 40 NO. 1 胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的作用;抗miR-21可通恢复miR-34的表达显著抑制PC细胞的生长和侵 过上调PTEN、下调磷酸化AKT的表达而增加PC袭,诱导细胞凋亡及阻滞细胞周期在G1和G2M 细胞对吉西他滨和5-氟尿嘧啶的敏感度⑩2。这些期,使细胞对吉西他滨和放疗更敏感的。在PC细 数据为mR-21可成为新的治疗靶点提供依据 胞PANC-1中通过上调mR-34的表达,增加了吉西 3miR221/222 他滨对PANC-1细胞的促凋亡能力,而其机制是下 mR22l/222位于X染色体的Xpl3位点,调Sg和上调p53的上调调控因子PUMA的表达 共用一个启动子,具有高度同源的序列。因此这些数据均提示mR-34在p53缺失的PC患者中的 miR22/222在多种疾病的研究中具有相似的生物功作用 64能。mR2222在乳腺癌、前列腺及卵巢癌等肿5mR200 怒瘤组织或细胞株中均较正常组织高表达,发挥原癌 miR-200是新发现的 miRNA家族,包括5个成 基因的作用,介导肿瘤的发生及耐药产生等。员(miR-200a、-200b、-200c、-141、-429),在两 在PC中,miR-22122过表达通过上调MMP2和个不同的基因区域形成两个簇,其中簇Ⅰ包括miR MMP9的表达可显著促进PC细胞增殖和侵袭,抑200b/200a/429,在1号染色体上:簇Ⅱ包括miR 制细胞凋亡的。PC细胞中转染mR221抑制剂则200c/141,在12号染色体上。在结肠癌、乳腺癌 可通过上调mR221的抑制因子PTEN、p27、p57及骨髓性白血病的发生、转移和治疗中起到了至关 和PUMA抑制PC细胞的增殖能力。吉西他滨和5-重要的作用8。研究显示,mRNA-21低表达和 氟尿嘧啶是PC化疗方案中的重要成员,研究表明联 miRNA200b、 miRNA-200c的高表达与吉西他滨的 合抗miR-21及miR-221可增加PC细胞对吉西他滨敏感相关。肿瘤干细胞理论认为,肿瘤组织中含 和5-氟尿嘧啶的敏感度m。mR-221-3p可直接与有极少数具有自我更新及多向分化潜能的细胞,在 RBI mRNA的3'非编码区结合而抑制RB1的表达进肿瘤的发生、发展、耐药中均可能发挥重要作用 而导致PC细胞对5-氟尿嘧啶的耐药。低剂量舒有研究表明,mR-200c的高表达可降低PC干细胞 尼替尼联合使用反mR21、mR221/22和mR-10的化疗抵抗,并阻止干细胞的侵袭和增殖 的核苷酸对PC发挥显著的协同抗癌作用③。由此6miR-205 可见mR22/222在PC中的生物学意义,它们将在 miR205在肿瘤发生及进展中发挥重要作用,既 未来创新治疗策略中发挥关键作用。 可作为抑癌基因而抑制肿瘤发生,又可发挥原癌基 4 miR-34 因作用导致肿瘤发生。PC复发的很大一个原因是可 miR-34家族是一组高度保守的 miRNA家族。以受 mirNA调控的干细胞。研究发现,吉西他滨 人源miR-34包括mR-34a、mR-34b和miR-34c,由耐药的 MIA PaCa-2细胞和临床转移性PC组织中, 两个不同的基因编码,其中miR-34a基因位于1p36,MR7、MR-205在PC干细胞中下调,而通过上调 单独转录表达;而miR-34b和miR-34c则是作为一MR-205可逆转 MIA PaCa-2细胞对吉西他滨的耐 个基因簇共同转录表达,编码基因位于11q239。受田。在细胞试验和动物试验中皆显示mR-205在 大量研究显示,mR-34家族受p53直接调控,在非吉西他滨耐受的 MIA PaCa-2细胞中表达下调,单用 小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌及结肠癌等多种人类肿miR-205或联用miR-205与吉西他滨均能减少PC干 瘤中表达下调或缺失ω3,进而对肿瘤的发生、发细胞的增殖。这些研究结果提示,miR-205在PC 展、预后和药物敏感性等过程产生影响国3。在细胞中可作为抑癌基因发挥作用。 p53突变的PC细胞 Mia Paca2和BxPC3中,通过

642019 Vol.40 No.1 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.40 NO.1 64 综述评论 胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的作用；抗 miR-21 可通 过上调 PTEN、下调磷酸化 AKT 的表达而增加 PC 细胞对吉西他滨和 5- 氟尿嘧啶的敏感度 [17, 21] 。这些 数据为 miR-21 可成为新的治疗靶点提供依据。 3 miR221/222 miR221/222 位 于 X 染 色 体 的 Xp11.3 位 点， 共用一个启动子，具有高度同源的序列。因此 miR221/222 在多种疾病的研究中具有相似的生物功 能。miR221/222 在乳腺癌、前列腺及卵巢癌等肿 瘤组织或细胞株中均较正常组织高表达，发挥原癌 基因的作用，介导肿瘤的发生及耐药产生等 [22-24] 。 在 PC 中，miR-221/222 过表达通过上调 MMP-2 和 MMP-9 的表达可显著促进 PC 细胞增殖和侵袭，抑 制细胞凋亡 [25] 。PC 细胞中转染 miR-221 抑制剂则 可通过上调 miR-221 的抑制因子 PTEN、p27、p57 和 PUMA 抑制 PC 细胞的增殖能力 [26] 。吉西他滨和 5- 氟尿嘧啶是 PC 化疗方案中的重要成员，研究表明联 合抗 miR-21 及 miR-221 可增加 PC 细胞对吉西他滨 和 5- 氟尿嘧啶的敏感度 [17] 。miR-221-3p 可直接与 RB1 mRNA 的 3' 非编码区结合而抑制 RB1 的表达进 而导致 PC 细胞对 5- 氟尿嘧啶的耐药 [27] 。低剂量舒 尼替尼联合使用反 miR-21、miR-221/222 和 miR-10 的核苷酸对 PC 发挥显著的协同抗癌作用 [28] 。由此 可见 miR-221/222 在 PC 中的生物学意义，它们将在 未来创新治疗策略中发挥关键作用。 4 miR-34 miR-34 家族是一组高度保守的 miRNA 家族。 人源 miR-34 包括 miR-34a、miR-34b 和 miR-34c，由 两个不同的基因编码，其中 miR-34a 基因位于 1p36， 单独转录表达；而 miR-34b 和 miR-34c 则是作为一 个基因簇共同转录表达，编码基因位于 11q23[29] 。 大量研究显示，miR-34 家族受 p53 直接调控，在非 小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌及结肠癌等多种人类肿 瘤中表达下调或缺失 [30-32] ，进而对肿瘤的发生、发 展、预后和药物敏感性等过程产生影响 [33-34] 。在 p53 突 变 的 PC 细 胞 MiaPaCa2 和 BxPC3 中， 通 过 恢复 miR-34 的表达显著抑制 PC 细胞的生长和侵 袭，诱导细胞凋亡及阻滞细胞周期在 G1 和 G2/M 期，使细胞对吉西他滨和放疗更敏感 [35] 。在 PC 细 胞 PANC-1 中通过上调 miR-34 的表达，增加了吉西 他滨对 PANC-1 细胞的促凋亡能力，而其机制是下 调Slug和上调p53的上调调控因子PUMA的表达[36] 。 这些数据均提示 miR-34 在 p53 缺失的 PC 患者中的 作用。 5 miR-200 miR-200 是新发现的 miRNA 家族，包括 5 个成 员 (miR-200a、-200b、-200c、-141、-429)， 在 两 个不同的基因区域形成两个簇，其中簇Ⅰ包括 miR- 200b/200a/429，在 1 号染色体上；簇Ⅱ包括 miR- 200c/141，在 12 号染色体上 [37] 。在结肠癌、乳腺癌 及骨髓性白血病的发生、转移和治疗中起到了至关 重要的作用 [38-40] 。研究显示，miRNA-21 低表达和 miRNA-200b、miRNA-200c 的高表达与吉西他滨的 敏感相关 [41] 。肿瘤干细胞理论认为，肿瘤组织中含 有极少数具有自我更新及多向分化潜能的细胞，在 肿瘤的发生、发展、 耐药中均可能发挥重要作用。 有研究表明，miR-200c 的高表达可降低 PC 干细胞 的化疗抵抗，并阻止干细胞的侵袭和增殖 [42] 。 6 miR-205 miR-205 在肿瘤发生及进展中发挥重要作用，既 可作为抑癌基因而抑制肿瘤发生，又可发挥原癌基 因作用导致肿瘤发生。PC 复发的很大一个原因是可 以受 miRNA 调控的干细胞。研究发现，吉西他滨 耐药的 MIA PaCa-2 细胞和临床转移性 PC 组织中， MiR-7、MiR-205 在 PC 干细胞中下调，而通过上调 MiR-205 可逆转 MIA PaCa-2 细胞对吉西他滨的耐 受 [43] 。在细胞试验和动物试验中皆显示 miR-205 在 吉西他滨耐受的 MIA PaCa-2 细胞中表达下调，单用 miR-205 或联用 miR-205 与吉西他滨均能减少 PC 干 细胞的增殖 [44] 。这些研究结果提示，miR-205 在 PC 细胞中可作为抑癌基因发挥作用

赵贝,等.微小RNA与胰腺癌化疗耐药的研究进展 2019年第40卷第1期 综述评论 7miR-155 表达对细胞耐药的影响,其中的机制尚未十分清楚。 miR-155位于人类21号染色体上,受活化的将来,随着对 miRNA研究的不断深入,这些问题会 K-ras基因上调,在大多数PC患者中均高表达,逐步解决,为PC患者的药物治疗带来曙光。 在PC进展过程中miR-155高表达的发生率越来越高 mR-155通过抑制TP3INPl导致抑癌基因p53的失参考文献 活等途径在肿瘤的发生、发展等过程中发挥作用。]李骥胰腺癌和肿瘤多药耐药(文献综述)[.国外医学外 高表达的miR-155通过抗凋亡作用造成吉西他滨耐 科学分册,2004,31(2):6972 药,mR-155的表达增加进一步促进含有mR-155的2cuJ. Jiang W, Wang SY, et al. Role of Wnt/-catenin 外泌体释放,从而造成肿瘤细胞吉西他滨耐药形成, signaling in drug resistance of pancreatic cancer[J].Curr Pharm des,2012,18(17):2464-2471 阻断外泌体的运输可以减少mR155造成的吉西他(31 Uwagawa T, Anaga K. ffect of NI- KB inhibition on 滨耐药。mR-155望成为Kras突变的PC患者 chemoresistance in biliary-pancreatic cancer[J]. Surg Today 治疗的一个靶点 2015,45(12):1481-1488 台z 8其他 [4 Yao J, Zhang P, Li J, et al. MicroRNA- 215 acts as a tumor 以上几种 miRNA外,miR-374b的高表达 suppressor in breast cancer by targeting AKT serine/threonine kinase 1[. Oncol lett12017,14(1):1097-1104 能逆转耐顺铂的Bxpc-3细胞对顺铂的耐药 [5] Lee EJ, Gusev Y, Jiang J, et al. Expression profiling identifies mRNA-145通过作用于p70S6K1增加了PC细胞对 microRNA signature in pancreatic cancer [J]. Int J Cancer 吉西他滨治疗的敏感性;mR-1792高表达在PC 2007,120(5):1046-1054 干细胞中通过调控 NODALIACTIVIN/rGF通路6Wang.chem. Chang P, et al. MicroRNAs in plasma of 中的多个靶点或者直接作用于下游的p21、p57和 pancreatic ductal adenocarcinoma patients as novel blood- based biomarkers of disease [J]. Cancer Prev Res, 2009, 2(9 TBX3降低干细胞对化疗的耐受。miR-181b高表 达通过抑制CYLD增强NF-KB的活性,进而导致7] Bloomston m, Frankel WL, Petrocca F,etal. MicRoRnA PC细胞 MiaPaCa2对吉西他滨的耐药;miR-181c expression patterns to differentiate pancreatic adenocarcinoma 高表达使 Hippo信号通路失活进而导致PC细胞对 from normal pancreas and chronic pancreatitis [J]. J Am Mee 化疗的耐受2;mR-1246高表达通过CCNG2诱 Assoc,2007,97(17):1901-1908 [8] Giovannetti E, Funel N, Peters G J, et al. MicroRNA-21 导PC细胞对药物的耐受的。综上可见, miRNA通 in pancreatic cancer: correlation with clinical outcome and 过不同靶点和通路发挥原癌基因或抑癌基因的作用, pharmacologic aspects underlying its role in the modulation 参与PC耐药等过程,通过mRNA的再表达或者抑 of gemcitabine activity [J]. Cancer Res, 2010, 70(11) 制其过表达可以提高化疗药物的敏感性,其模拟物 4528-4538 或抑制剂均有望成为未来治疗PC的靶向药物, [9] Sicard F, Gayral M, Lulka H, et al. Targeting miR-21 for the J. Mol ther,2013,21(5): 9结语 986-994. 自从发现了mRNA,越来越多的证据已经证实了10 Khan s., Ansarullah, Kumar D,eta! Targeting microRNAs in miRNA在肿瘤的发生、发展、诊断、预后及耐药性等 pancreatic cancer: microplayers in the big game[J]. Cancer 多个方面发挥作用。针对mRNA在PC化疗耐药中的 Res,2013,73(22):6541-6547 研究,有助于解决PC药物治疗应答差的难题,为PC [11] Humeau M, Torrisani J Cordelier P. miRNA in clinical practice: pancreatic cancer [J]. Clin Biochem, 2013 提供新的靶向治疗方案。目前已发现几个重要的原癌 46(10-11):933-936 和抑癌mRNA,但现有的研究主要集中在mRNA的12] Kadena BE,LiL, Toste PA, et al. microRNA2 I in pancreatic

652019 Vol.40 No.1 2019 年第 40 卷第 1 期 65 综述评论 7 miR-155 miR-155 位于人类 21 号染色体上，受活化的 K-ras 基因上调 [45] ，在大多数 PC 患者中均高表达， 在PC进展过程中miR-155高表达的发生率越来越高。 miR-155 通过抑制 TP53INP1 导致抑癌基因 p53 的失 活等途径在肿瘤的发生、发展等过程中发挥作用 [46] 。 高表达的 miR-155 通过抗凋亡作用造成吉西他滨耐 药，miR-155 的表达增加进一步促进含有 miR-155 的 外泌体释放，从而造成肿瘤细胞吉西他滨耐药形成， 阻断外泌体的运输可以减少 miR-155 造成的吉西他 滨耐药 [47] 。miR-155 有望成为 K-ras 突变的 PC 患者 治疗的一个靶点。 8 其他 除 以 上 几 种 miRNA 外，miR-374b 的 高 表 达 能逆转耐顺铂的 Bxpc-3 细胞对顺铂的耐药 [48] ； miRNA-145 通过作用于 p70S6K1 增加了 PC 细胞对 吉西他滨治疗的敏感性 [49] ；miR-17-92 高表达在 PC 干细胞中通过调控 NODAL/ACTIVIN/TGF-β1 通路 中的多个靶点或者直接作用于下游的 p21、p57 和 TBX3 降低干细胞对化疗的耐受 [50] 。miR-181b 高表 达通过抑制 CYLD 增强 NF-κB 的活性，进而导致 PC 细胞 MiaPaCa2 对吉西他滨的耐药 [51] ；miR-181c 高表达使 Hippo 信号通路失活进而导致 PC 细胞对 化疗的耐受 [52] ；miR-1246 高表达通过 CCNG2 诱 导 PC 细胞对药物的耐受 [53] 。综上可见，miRNA 通 过不同靶点和通路发挥原癌基因或抑癌基因的作用， 参与 PC 耐药等过程，通过 miRNA 的再表达或者抑 制其过表达可以提高化疗药物的敏感性，其模拟物 或抑制剂均有望成为未来治疗 PC 的靶向药物。 9 结语 自从发现了 miRNA，越来越多的证据已经证实了 miRNA 在肿瘤的发生、发展、诊断、预后及耐药性等 多个方面发挥作用。针对 miRNA 在 PC 化疗耐药中的 研究，有助于解决 PC 药物治疗应答差的难题，为 PC 提供新的靶向治疗方案。目前已发现几个重要的原癌 和抑癌 miRNA，但现有的研究主要集中在 miRNA 的 表达对细胞耐药的影响，其中的机制尚未十分清楚。 将来，随着对 miRNA 研究的不断深入，这些问题会 逐步解决，为 PC 患者的药物治疗带来曙光。 参考文献： [1] 李骥. 胰腺癌和肿瘤多药耐药(文献综述)[J]. 国外医学.外 科学分册, 2004, 31(2): 69-72. [2] Cui JJ, Jiang WH, Wang SY, et al. Role of Wnt/ -catenin signaling in drug resistance of pancreatic cancer[J]. Curr Pharm Des, 2012, 18(17): 2464-2471. [3] Uwagawa T, Yanaga K. Effect of NF-κB inhibition on chemoresistance in biliary-pancreatic cancer[J]. Surg Today, 2015, 45(12): 1481-1488. [4] Yao J, Zhang P, Li J, et al. MicroRNA-215 acts as a tumor suppressor in breast cancer by targeting AKT serine/threonine kinase 1[J]. Oncol Lett, 2017, 14(1): 1097-1104. [5] Lee EJ, Gusev Y, Jiang J, et al. Expression profiling identifies microRNA signature in pancreatic cancer[J]. Int J Cancer, 2007, 120(5): 1046-1054. [6] Wang J, Chen J, Chang P, et al. MicroRNAs in plasma of pancreatic ductal adenocarcinoma patients as novel blood￾based biomarkers of disease[J]. Cancer Prev Res, 2009, 2(9): 807-813. [7] Bloomston M, Frankel WL, Petrocca F, et al. MicroRNA expression patterns to differentiate pancreatic adenocarcinoma from normal pancreas and chronic pancreatitis[J]. J Am Med Assoc, 2007, 97(17): 1901-1908. [8] Giovannetti E, Funel N, Peters G J, et al. MicroRNA-21 in pancreatic cancer: correlation with clinical outcome and pharmacologic aspects underlying its role in the modulation of gemcitabine activity[J]. Cancer Res, 2010, 70(11): 4528-4538. [9] Sicard F, Gayral M, Lulka H, et al. Targeting miR-21 for the therapy of pancreatic cancer[J]. Mol Ther, 2013, 21(5): 986-994. [10] Khan S, Ansarullah, Kumar D, et al. Targeting microRNAs in pancreatic cancer: microplayers in the big game[J]. Cancer Res, 2013, 73(22): 6541-6547. [11] Humeau M, Torrisani J, Cordelier P. miRNA in clinical practice: pancreatic cancer[J]. Clin Biochem, 2013, 46(10-11): 933-936. [12] Kadera BE, Li L, Toste PA, et al. MicroRNA-21 in pancreatic 赵 贝 , 等 . 微小 RNA 与胰腺癌化疗耐药的研究进展

综述评论 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol, 40 NO. 1 ductal adenocarcinoma -associated fibroblasts promotes ell proliferation and apoptosis in prostate cancer cells[JI metastasis J]. PLoS O 13,8(8):e71978-c71978 Gene,2015,572(2):252-258 13] Zhang J, Zhang C, Hu L, et al. Abnormal expression of [24] Amini-Farsani Z, Sangtarash MH, Shamsara M, et al miR-21 and miR-95 in cancer stem-like cells is associated with MiR-221/222 promote chemoresistance to cisplatin in radioresistance of lung cancer []. Cancer Invest, 2015. 33(5) ovarian cancer cells by targeting PTEN/PI3K/AKT signaling pathway [J]. Cytotechnology, 2018, 70(1): 203-213 14] Najafi Z, Sharifi M G. Degradation of miR-21 [25] Xu Q, Li P, Chen X, et al. miR-221/222 induces pancreatic apoptosis and inhibits cell proliferation in human hepatoc cancer progression through the regulation of matrix carcinoma []. Cancer Gene Ther, 2015. 22(11): 530-535 metalloproteinases[J]. Oncotarget, 2015, 6(16): 14153-14164 5]Xu L, Huang Y, Chen D, et al. Downregulation of miR-21 [26] Sarkar S, Dubaybo H, Ali S, et al. Down-regulation of miR-221 increases cisplatin sensitivity of non-small-cell lung cancer[J inhibits proliferation of pancreatic cancer cells through up- Cancer genet,2014,207(5):214-20 regulation of PTEN, p27kipl, p57kip 2, and PUMAD]. Am J 16] Moriyama T, Ohuchida K, Mizumoto K, et al. MicroRNA-21 Cancer res,2013,3(5):465-477 modulates biological functions of pancreatic cancer cells 27] Zhao L, Zou D, Wei X, et al. MiRNA-221-3p desensitizes including their proliferation, invasion, and chemoresistance [J] pancreatic cancer cells to 5-fluorouracil by targeting RBI[J] lol Cancer Ther,2009,8(5):1067-1074 Tumor biology,2016,37(12):16053-16063 17] Zhao Y, Zhao L, Ischenko 1, et al. Antisense inhibition of 28] Faneca H. Passadouro M. Pedroso De Lima M. MicroRNA microRNA-21 and microRNA-22l in tumor-initiating stem-like modulation combined with sunitinib as a novel therapeutic ells modulates tumorigenesis, metastasis, and chemotherapy strategy for pancreatic cancer [J]. Int J Nanomedicine, 2014, 9: resistance in pancreatic cancer [J]. Target Oncol, 2015, 10(4) 3203-3217 [29] Wong MYW, Yu Y, Walsh WR, et al. microRNA-34 family 18] Hwang JH, Voortman J Giovannetti E, et al. Identification of and treatment of cancers with mutant or wild-type p53 microRNA-21 as a biomarker for chemoresistance and clinical (Review)[]. Int J Oncol, 2011. 38(5): 1189-1195 outcome following adjuvant therapy in resectable pancreatic [30] Vogt M, Munding J, Gruner M, et al. Frequent concomitant cancer[J]. PLoS One, 2010. 5(5) e10630 inactivation of miR-34a and mir-34b/e by CpG methylation in 19] Wang P, Zhuang L, Zhang J, et al. The serum miR-21 olorectal, pancreatic, mammary, ovarian, urothelial, and renal level serves as a predictor for the chemosensitivity of ell carcinomas and soft tissue sarcomas [J]. Virchows Arch, advanced pancreatic cancer, and miR-21 expression confers 201l,458(3):313-322. moresistance by targeting FasL[J]. Mol Oncol, 2013, 7(3) [31] Jafari N, Abediankenari S. MicroRNA-34 dysregulation in 4 gastric cancer and gastric cancer stem cell []. Tumor Bio 20] Dong J, Zhao Y, Zhou L, et al. Bcl-2 upregulation induced by 017,39(5):568835531-568835531 miR-21 via a direct interaction is associated with apoptosis and [32] Zeng Z, Chen X, Zhu D, et al. Low expression of circulating chemoresistance in MIA PaCa-2 pancreatic cancer cells[J MicToRNA-34c is associated with poor prognosis in triple- Arch Med Res, 2011, 42(1): 8-14 negative breast cancer[J]. Yonsei Med J, 2017, 58(4) 21] Song W, Wang L, Huang W, et al. MiR-21 upregulation 697-702 induced by promoter zone histone acetylation is associated [33] Stahlhut C, Slack FJ Combinatorial action of MicroRNAslet-7 with chemoresistance to gemcitabine and enhanced malignancy and miR-34 effectively synergizes with erlotinib to suppress of pancreatic cancer cells[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2013 non-small cell lung cancer cell proliferation[J]. Cell Cycle 14(12):7529-7536. 015,14(13):2171 22] Dentelli P, Traversa M, Rosso A, et al. miR-221/222 control [34] B, et al. Circulating microRNA-34 luminal breast cancer tumor progression by regulating different family low expression correlates with poor prognosis targets[]. Cell Cele,2014,13(11):181l-1826 patients with non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Dis 23] Wang L, Liu C, Li C, et al. Effects of microRNA-221/222 on 2017,9(10):3735-3746

662019 Vol.40 No.1 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.40 NO.1 66 综述评论 ductal adenocarcinoma tumor-associated fibroblasts promotes metastasis[J]. PLoS One, 2013, 8(8): e71978-e71978. [13] Zhang J, Zhang C, Hu L, et al. Abnormal expression of miR-21 and miR-95 in cancer stem-like cells is associated with radioresistance of lung cancer[J]. Cancer Invest, 2015, 33(5): 165-171. [14] Najafi Z, Sharifi M, Javadi G. Degradation of miR-21 induces apoptosis and inhibits cell proliferation in human hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Gene Ther, 2015, 22(11): 530-535. [15] Xu L, Huang Y, Chen D, et al. Downregulation of miR-21 increases cisplatin sensitivity of non-small-cell lung cancer[J]. Cancer Genet, 2014, 207(5): 214-220. [16] Moriyama T, Ohuchida K, Mizumoto K, et al. MicroRNA-21 modulates biological functions of pancreatic cancer cells including their proliferation, invasion, and chemoresistance[J]. Mol Cancer Ther, 2009, 8(5): 1067-1074. [17] Zhao Y, Zhao L, Ischenko I, et al. Antisense inhibition of microRNA-21 and microRNA-221 in tumor-initiating stem-like cells modulates tumorigenesis, metastasis, and chemotherapy resistance in pancreatic cancer[J]. Target Oncol, 2015, 10(4): 535-548. [18] Hwang JH, Voortman J, Giovannetti E, et al. Identification of microRNA-21 as a biomarker for chemoresistance and clinical outcome following adjuvant therapy in resectable pancreatic cancer[J]. PLoS One, 2010, 5(5): e10630. [19] Wang P, Zhuang L, Zhang J, et al. The serum miR-21 level serves as a predictor for the chemosensitivity of advanced pancreatic cancer, and miR-21 expression confers chemoresistance by targeting FasL[J]. Mol Oncol, 2013, 7(3): 334-345. [20] Dong J, Zhao Y, Zhou L, et al. Bcl-2 upregulation induced by miR-21 via a direct interaction is associated with apoptosis and chemoresistance in MIA PaCa-2 pancreatic cancer cells[J]. Arch Med Res, 2011, 42(1): 8-14. [21] Song W, Wang L, Huang W, et al. MiR-21 upregulation induced by promoter zone histone acetylation is associated with chemoresistance to gemcitabine and enhanced malignancy of pancreatic cancer cells[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2013, 14(12): 7529-7536. [22] Dentelli P, Traversa M, Rosso A, et al. miR-221/222 control luminal breast cancer tumor progression by regulating different targets[J]. Cell Cycle, 2014, 13(11): 1811-1826. [23] Wang L, Liu C, Li C, et al. Effects of microRNA-221/222 on cell proliferation and apoptosis in prostate cancer cells[J]. Gene, 2015, 572(2): 252-258. [24] Amini-Farsani Z, Sangtarash MH, Shamsara M, et al. MiR-221/222 promote chemoresistance to cisplatin in ovarian cancer cells by targeting PTEN/PI3K/AKT signaling pathway[J]. Cytotechnology, 2018, 70(1): 203-213. [25] Xu Q, Li P, Chen X, et al. miR-221/222 induces pancreatic cancer progression through the regulation of matrix metalloproteinases[J]. Oncotarget, 2015, 6(16): 14153-14164. [26] Sarkar S, Dubaybo H, Ali S, et al. Down-regulation of miR-221 inhibits proliferation of pancreatic cancer cells through up￾regulation of PTEN, p27kip1, p57kip2, and PUMA[J]. Am J Cancer Res, 2013, 3(5): 465-477. [27] Zhao L, Zou D, Wei X, et al. MiRNA-221-3p desensitizes pancreatic cancer cells to 5-fluorouracil by targeting RB1[J]. Tumor Biology, 2016, 37(12): 16053-16063. [28] Faneca H, Passadouro M, Pedroso De Lima M. MicroRNA modulation combined with sunitinib as a novel therapeutic strategy for pancreatic cancer[J]. Int J Nanomedicine, 2014, 9: 3203-3217. [29] Wong MYW, Yu Y, Walsh WR, et al. microRNA-34 family and treatment of cancers with mutant or wild-type p53 (Review)[J]. Int J Oncol, 2011, 38(5): 1189-1195. [30] Vogt M, Munding J, Grüner M, et al. Frequent concomitant inactivation of miR-34a and miR-34b/c by CpG methylation in colorectal, pancreatic, mammary, ovarian, urothelial, and renal cell carcinomas and soft tissue sarcomas[J]. Virchows Arch, 2011, 458(3): 313-322. [31] Jafari N, Abediankenari S. MicroRNA-34 dysregulation in gastric cancer and gastric cancer stem cell[J]. Tumor Biol, 2017, 39(5): 568835531-568835531. [32] Zeng Z, Chen X, Zhu D, et al. Low expression of circulating MicroRNA-34c is associated with poor prognosis in triple￾negative breast cancer[J]. Yonsei Med J, 2017, 58(4): 697-702. [33] Stahlhut C, Slack FJ. Combinatorial action of MicroRNAslet-7 and miR-34 effectively synergizes with erlotinib to suppress non-small cell lung cancer cell proliferation[J]. Cell Cycle, 2015, 14(13): 2171-2180. [34] Zhao K, Cheng J, Chen B, et al. Circulating microRNA-34 family low expression correlates with poor prognosis in patients with non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Dis, 2017, 9(10): 3735-3746

赵贝,等.微小RNA与胰腺癌化疗耐药的研究进展 2019年第40卷第1期 综述评论 35] Ji Q, Hao X, Zhang M, et al. MicroRNA miR-34 K-Ras oncogenic nd promotes ROS stress in pancreatic human pancreatic cancer tumor-initiating cells [J].Pl cancer. Oncotarget,2015,6(25):21148-21158 2009,4(8):c6816-c6816 146] Taucher V, Mangge H, Haybaeck J Non-coding RNAs in 36] Zhang Q, Yang X, Chen D, et al. miR-34 increases in vitro pancreatic cancer: challenges and opportunities for clinical PANC-I cell sensitivity to gemcitabine via targeting Slug application [J]. Cellr Oncol l (Dordr), 2016, 39(4): 295-318 PUMA[]. Cancer Biomark, 2018. 21(4): 755-762 [47 Richards KE. Zeleniak AE Fishel ML, et al. Cancer-associated 37] Humphries B, Yang C. The microRNA-200 family: small fibroblast exosomes regulate survival and proliferation molecules with novel roles in cancer development, progression of pancreatic cancer cells[J]. Oncogene, 2017, 36(13) and therapy [J1. Oncotarget, 2015, 6(9): 6472-6498 1770-1778 38] Zhou J, Zhang L, Zhang T, et al. Dysregulation of miR-200s [48] er R, Mezencev R, Matyunina Lv, et al. Evidence for clusters as potential prognostic biomarkers in acute myeloid the role of microRNA 374b in acquired cisplatin resistance in 67 leukemia[j]. J Transl Med, 2018. 16(1): 135-13s pancreatic cancer cells[J]. Cancer Gene Ther, 2016, 23(8 39] San K, Horita M, Ganapathy A, et al. Deregulated expression 241-245 of microRNA-200b/c and SUZI2, a polycomb repressive [49] Lin Y, Ge X, Wen Y, et al. MiRNA-145 increases therapeutic A complex 2 subunit, in chemoresistant colorectal cancer sensibility to gemcitabine treatment of pancreatic 3 ls[J]. Genes Cancer,2017,8(7-8):673-673 adenocarcinoma cells[J]. Oncotarget, 2016, 7(43) [40] Mekala JR, Naushad SM, Ponnusamy L, et al. Epigenetic 70857-70857. regulation of miR-200 as the potential strategy for the therapy [50] Cioffi M, Trabulo SM, Sanchez-Ripoll Y, et al. The miR-17-92 against triple-negative breast cancer[Jl. Gene, 2018, 641 cluster counteracts quiescence and chemoresistance in a distinct subpopulation of pancreatic cancer stem cells[J]. Gut, 41] Dykxhoorn DM. MicroRNAs and metastasis: little rmas go a 015,64(12):1936-1948 long way [J]. Cancer Res, 2010, 70(16): 6401-6406 [51] Takiuchi D, Eguchi H, Nagano H, et al. Involvement of 42] Ma C, Huang T, ding y C, et al. MicroRNA-200c microRNA-18lb in the gemcitabine resistance of pancreatic overexpression inhibits chemoresistance, invasion and colony cancer cells [J]. Pancreatology, 2013, 13(5): 517-523 formation of human pancreatic cancer stem cells[J]. Int J Clin 52] Chen M, Wang M, Xu S, et al. Upregulation of miR-181c Exp Pathol,2015,8(6):6533-6539 ontributes to chemoresistance in pancreatic cancer by 43] Singh S, Chitkara D, Kumar V, et al. miRNA profiling in inactivating the Hippo signaling pathway [J]. Oncotarget, pancreatic cancer and restoration of chemosensitivity [J 015,6(42):44466-44479 Cancer lett,2013,34(2):211-220 [53] Hasegawa S, Eguchi H, Nagano H, et al. MicroRNA-1246 44] Chaudhary AK, Mondal G, Kumar V, et al. Chemosensitization expression associated with CCNG2-mediated chemoresistance and inhibition of pancreatic cancer stem cell proliferation by and stemness in pancreatic cancer [J]. Br J Cancer, 2014 overexpression of microRNA-205 []. Cancer Lett, 2017, 402 lll(8):1572-1580. (责任编辑:赵绪韬) 45] Wang P, Zhu CF, Ma MZ, et al. Micro-RNA-155 is induced by

672019 Vol.40 No.1 2019 年第 40 卷第 1 期 67 综述评论 [35] Ji Q, Hao X, Zhang M, et al. MicroRNA miR-34 inhibits human pancreatic cancer tumor-initiating cells[J]. PLoS One, 2009, 4(8): e6816-e6816. [36] Zhang Q, Yang X, Chen D, et al. miR-34 increases in vitro PANC-1 cell sensitivity to gemcitabine via targeting Slug/ PUMA[J]. Cancer Biomark, 2018, 21(4): 755-762. [37] Humphries B, Yang C. The microRNA-200 family: small molecules with novel roles in cancer development, progression and therapy[J]. Oncotarget, 2015, 6(9): 6472-6498. [38] Zhou J, Zhang L, Zhang T, et al. Dysregulation of miR-200s clusters as potential prognostic biomarkers in acute myeloid leukemia[J]. J Transl Med, 2018, 16(1): 135-135. [39] San K, Horita M, Ganapathy A, et al. Deregulated expression of microRNA-200b/c and SUZ12, a polycomb repressive complex 2 subunit, in chemoresistant colorectal cancer cells[J]. Genes Cancer, 2017, 8(7-8): 673-673. [40] Mekala JR, Naushad SM, Ponnusamy L, et al. Epigenetic regulation of miR-200 as the potential strategy for the therapy against triple-negative breast cancer[J]. Gene, 2018, 641: 248-258. [41] Dykxhoorn DM. MicroRNAs and metastasis: little rnas go a long way[J]. Cancer Res, 2010, 70(16): 6401-6406. [42] Ma C, Huang T, Ding Y C, et al. MicroRNA-200c overexpression inhibits chemoresistance, invasion and colony formation of human pancreatic cancer stem cells[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(6): 6533-6539. [43] Singh S, Chitkara D, Kumar V, et al. miRNA profiling in pancreatic cancer and restoration of chemosensitivity[J]. Cancer Lett, 2013, 334(2): 211-220. [44] Chaudhary AK, Mondal G, Kumar V, et al. Chemosensitization and inhibition of pancreatic cancer stem cell proliferation by overexpression of microRNA-205[J]. Cancer Lett, 2017, 402: 1-8. [45] Wang P, Zhu CF, Ma MZ, et al. Micro-RNA-155 is induced by K-Ras oncogenic signal and promotes ROS stress in pancreatic cancer[J]. Oncotarget, 2015, 6(25): 21148-21158. [46] Taucher V, Mangge H, Haybaeck J. Non-coding RNAs in pancreatic cancer: challenges and opportunities for clinical application[J]. Cellr Oncol l(Dordr) , 2016, 39(4): 295-318. [47] Richards KE, Zeleniak AE, Fishel ML, et al. Cancer-associated fibroblast exosomes regulate survival and proliferation of pancreatic cancer cells[J]. Oncogene, 2017, 36(13): 1770-1778. [48] Schreiber R, Mezencev R, Matyunina LV, et al. Evidence for the role of microRNA 374b in acquired cisplatin resistance in pancreatic cancer cells[J]. Cancer Gene Ther, 2016, 23(8): 241-245. [49] Lin Y, Ge X, Wen Y, et al. MiRNA-145 increases therapeutic sensibility to gemcitabine treatment of pancreatic adenocarcinoma cells[J]. Oncotarget, 2016, 7(43): 70857-70857. [50] Cioffi M, Trabulo SM, Sanchez-Ripoll Y, et al. The miR-17-92 cluster counteracts quiescence and chemoresistance in a distinct subpopulation of pancreatic cancer stem cells[J]. Gut, 2015, 64(12): 1936-1948. [51] Takiuchi D, Eguchi H, Nagano H, et al. Involvement of microRNA-181b in the gemcitabine resistance of pancreatic cancer cells[J]. Pancreatology, 2013, 13(5): 517-523. [52] Chen M, Wang M, Xu S, et al. Upregulation of miR-181c contributes to chemoresistance in pancreatic cancer by inactivating the Hippo signaling pathway[J]. Oncotarget, 2015, 6(42): 44466-44479. [53] Hasegawa S, Eguchi H, Nagano H, et al. MicroRNA-1246 expression associated with CCNG2-mediated chemoresistance and stemness in pancreatic cancer[J]. Br J Cancer, 2014, 111(8): 1572-1580. (责任编辑：赵绪韬) 赵 贝 , 等 . 微小 RNA 与胰腺癌化疗耐药的研究进展