41卷第3期 武汉大学学报(医学版) Vol 41 No. 3 2020年5月 Medical Journal of Wuhan University May 2020 DOI:10.14188/.1671-8852.2020.6018 文章编号1671-8852(2020)03-0378-06 病毒性肺炎治疗的研究进展 索涛范慧陈国忠 武汉大学人民医院呼吸与危重症医学科湖北武汉430060 摘要随着对肺炎的研究进展,病毒病原体越来越被认为是肺炎的重要病因。超过20种病毒与社区获得性肺 炎(CAP)有关。除了美国食品和药物管理局批准的治疗流感肺炎的药物外,对非流感呼吸道病毒的治疗手段有 限。为了临床治疗各类病毒性肺炎提供更多的理论依据,本文总结了病毒性肺炎治疗的相关研究进展。 关键词病毒性肺炎;治疗;2019新型冠状病毒 中图分类号R563.1 文献标识码A 开放科学(资源服务)标识码(OsD):蓄 Advances in the treatment of viral pneumonia SUO Tao, FAN Hui, CHEN Guozhong Dept. of Respiratory and Critical Care Medicine, Renmin Hospital of Wuhan University Wuhan 430060. Hubei, Chi Abstract As research has progressed, viral pathogens are increasingly recognized as a cause of pneumonia More than 20 viruses have been linked to community-acquired pneumonia(CAP). Apart from the US Food and Drug Administration approved medications for treatment of influenza pneumonia, the treatment of non-influenza respiratory viruses is limited. In order to provide more theoretical basis for the clinical treatment of viral pneumonia, this paper summarizes the related research progress of viral pneumonia treatment Key Words Viral Pneumonia; Treatment; 2019 Novel Coronavirus(2019-nCov) 肺炎作为一种常见疾病,目前仍然是发展中国的原因。由于严重急性呼吸系统综合征(SARS) 家儿童和发达国家老年人的主要杀手。许多病原中东呼吸系统综合征(MERS)、禽流感病毒感染 微生物与肺炎有关,现在人们越来越关注病毒作为(H5N1)和2009年流感病毒感染(H1N1)的出现,使 病原体的重要性。病毒性肺炎在免疫功能低下的我们认识到呼吸道病毒同样也是重症肺炎病因的 患者中很常见,特别是在血液系统恶性肿瘤患者和重要来源。在病毒性病原体中,流感病毒是临床 移植受者中,可导致严重的呼吸系统疾病和死亡。上引起CAP最重要的病毒病因;其他常见的病毒病 越来越多的研究表明,病毒是导致社区获得性肺炎原体包括呼吸道合胞病毒(RSV)、副流感病毒 ( community-acquired pneumonia,CAP)的一个重要PIV)和腺病毒( HAdEs)。在CAP患者中发现的 原因,包括流感病毒及以外的其他病毒,这些病毒其他病毒还包括鼻病毒(HRV)、冠状病毒 以前并不被认为是导致需要住院治疗的严重疾病(HCoV)、人类偏肺病毒(hMPV)、水痘带状疱疹病 作者简介:索涛,男,1988-,医学博士,主治医师,主要从事呼吸危重症研究 主管护师,主要从事呼吸危重症护理研究,E-mai:421461960@q Em))文用作是,13学 通讯作者:陈国忠,男,1963—,医学硕士,主任医师,主要从事呼吸危重症研究,E- mail: guozhong6389@16
武汉大学学报 （医学版） M edical Journal of W uhan U niversity 第 4 1 卷 第 3 期 2 0 2 0 年 5 月 Vol. 41 No. 3 May 2020 病毒性肺炎治疗的研究进展 索 涛 范 慧 陈国忠 武汉大学人民医院呼吸与危重症医学科 湖北 武汉 430060 摘要 随着对肺炎的研究进展，病毒病原体越来越被认为是肺炎的重要病因。超过 20 种病毒与社区获得性肺 炎（CAP）有关。除了美国食品和药物管理局批准的治疗流感肺炎的药物外，对非流感呼吸道病毒的治疗手段有 限。为了临床治疗各类病毒性肺炎提供更多的理论依据，本文总结了病毒性肺炎治疗的相关研究进展。 关键词 病毒性肺炎；治疗;2019 新型冠状病毒 中图分类号 R563. 1 文献标识码 A 开放科学（资源服务）标识码（OSID）： Advances in the treatment of viral pneumonia SUO Tao, FAN Hui, CHEN Guozhong Dept. of Respiratory and Critical Care Medicine，Renmin Hospital of Wuhan University， Wuhan 430060，Hubei，China Abstract As research has progressed, viral pathogens are increasingly recognized as a cause of pneumonia. More than 20 viruses have been linked to community⁃acquired pneumonia (CAP). Apart from the US Food and Drug Administration approved medications for treatment of influenza pneumonia, the treatment of non ⁃influenza respiratory viruses is limited. In order to provide more theoretical basis for the clinical treatment of viral pneumonia, this paper summarizes the related research progress of viral pneumonia treatment. Key Words Viral Pneumonia；Treatment；2019 Novel Coronavirus (2019⁃nCoV) 肺炎作为一种常见疾病，目前仍然是发展中国 家儿童和发达国家老年人的主要杀手。许多病原 微生物与肺炎有关，现在人们越来越关注病毒作为 病原体的重要性。病毒性肺炎在免疫功能低下的 患者中很常见，特别是在血液系统恶性肿瘤患者和 移植受者中，可导致严重的呼吸系统疾病和死亡。 越来越多的研究表明，病毒是导致社区获得性肺炎 （community ⁃acquired pneumonia，CAP）的一个重要 原因，包括流感病毒及以外的其他病毒，这些病毒 以前并不被认为是导致需要住院治疗的严重疾病 的原因［1］ 。由于严重急性呼吸系统综合征（SARS）、 中 东 呼 吸 系 统 综 合 征（MERS）、禽 流 感 病 毒 感 染 （H5N1）和 2009 年流感病毒感染（H1N1）的出现，使 我们认识到呼吸道病毒同样也是重症肺炎病因的 重要来源［2］ 。在病毒性病原体中，流感病毒是临床 上引起 CAP 最重要的病毒病因；其他常见的病毒病 原 体 包 括 呼 吸 道 合 胞 病 毒（RSV）、副 流 感 病 毒 （PIV）和腺病毒（HAdVs）。在 CAP 患者中发现的 其 他 病 毒 还 包 括 鼻 病 毒（HRV）、冠 状 病 毒 （HCoV）、人类偏肺病毒（hMPV）、水痘带状疱疹病 DOI: 10. 14188/j. 1671⁃8852. 2020. 6018 文章编号 1671⁃8852（2020）03⁃0378⁃06 作者简介：索涛，男，1988-，医学博士，主治医师，主要从事呼吸危重症研究，E⁃mail：zhuifengwhu@163. com；范慧，女，1983-，医学硕士， 主管护师，主要从事呼吸危重症护理研究，E⁃mail：421461960@qq. com。索涛、范慧为本文共同第一作者 通讯作者：陈国忠，男，1963-，医学硕士，主任医师，主要从事呼吸危重症研究，E⁃mail: guozhongch6389@163. com
第3期 索涛,等.病毒性肺炎治疗的研究进展 毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒或慢性肺病患儿的特定亚群的RSV住院治疗。不 (HSV) 幸的是,它在RSV疾病的治疗中没有任何价值。 另外,病毒作为医院获得性肺炎( hospita-ac-西多福韦对腺病毒有较强的抑制作用,病例报告显 quired pneumonia,HAP)的重要原因也变得越来越示对免疫缺陷的腺病毒感染患者有临床益处。 明显。一家医院的回顾性数据显示在HAP病例中对于绝大多数腺病毒肺炎(包括14型腺病毒)患者 病毒被分离出的比例与细菌病原体一样高。在另应考虑使用西多福韦。目前一种口服的西多福韦 项针对重症HAP的研究中,在2.5%的病例中前药CMX001正处于研发阶段,可能对更广泛的腺 发现了病毒,其中最常见的是RSV和PⅣV,病毒性病毒肺炎患者有用。 Pleconaril,一种对包括鼻病 肺炎的死亡率与细菌性肺炎的死亡率相当 毒在内的小核糖核酸病毒有活性的药物,可以抑制 随着近年来新发突发呼吸道病毒的不断出现病毒脱壳。但由于种种原因, Pleconaril已不再继 及近期新型冠状病毒(2019-mCoV)的出现,病毒性续研发,不过未来这类制剂可能用于小核糖核酸病 肺炎引起了人们越来越多的重视,关于病毒性肺炎毒引起的下呼吸道疾病。 治疗的研究也越来越多,本文将总结病毒性肺炎治 对于新型冠状病毒(2019-nCov,也称为SARS 疗的相关研究进展。 CoV-2)肺炎(简称新冠肺炎)的治疗,目前没有特定 的抗病毒药物,其药物选择主要是基于SARS及 1抗病毒药物 MERS的治疗经验。根据指南,干扰素a(500万 目前批准用于临床治疗流感病毒性肺炎的药bdih)和洛匹那韦/利托那韦(400mg/100mg 物有神经氨酸酶(NA)抑制剂、血凝素(HA)抑制 bid po)被推荐作为抗病毒治疗。干扰素a是一种广 剂、M2离子通道阻滞剂、RNA聚合酶( RdRps)抑制谱抗病毒药物,既往主要用于治疗乙肝病毒。在呼 剂4种,而我国上市的仅有前3种国。 吸道病毒感染中,干扰素联合治疗的最大支持依据 NA抑制剂是目前应用最广泛的药物,主要针来自于冠状病毒诱导的MERS的历史对照队列研 对甲型以及乙型流感病毒的NA蛋白,包括奥司他宽:每周使用聚乙二醇化干扰素2a,持续2周联合 韦、扎那米韦、帕拉米韦。血凝素抑制剂阿比多尔每天使用利巴韦林治疗MERS共20例,其14d的早 可用于成人甲、乙型流感的治疗,但由于该药我国期存活率(70%)明显高于历史对照组(29%) 临床应用数据有限,需密切观察疗效和不良反应。然而,持续生存的研究数据并没有公布。干扰素和 M2通道阻断剂,这类药物主要针对甲型流感M2蛋利巴韦林联合治疗SARS似乎也有协同作用。而 白的跨膜区,代表药物有金刚烷胺和金刚乙胺。但洛匹那韦是一种治疗HV感染的蛋白酶抑制剂,以 它的耐药在甲型流感病毒非常广泛,所以目前不被利托那韦为促进剂。洛匹那韦和/或利托那韦在体 推荐用于甲型流感病毒的治疗。RNA聚合酶外具有抗冠状病毒活性。在SARS治疗中,香港学 ( Rdrps)抑制剂是最新的针对病毒复制的药物,主者发现,与利巴韦林相比,洛匹那韦/利托那韦和利 要针对甲型和乙型流感病毒,包括核苷酸类似物法巴韦林治疗的患者出现急性呼吸窘迫综合征(AR 匹拉韦,我国中日医院曹彬教授团队研究显示与奥DS)或死亡的风险较低。口服奥司他韦已广泛应 司他韦单药治疗相比,法匹拉韦和奥司他韦联合治用于中国医院中确诊新冠肺炎或疑似病例。研究 疗可加速重症流感患者的临床康复;另外,还有巴表明,神经氨酸酶抑制剂作为 MERS-COV感染的经 洛沙韦已经在日本和美国被批准用于治疗流感 验性治疗是有效的,然而,没有确切的证据表明 尽管在儿童和成人中存在与流感相关CAP的奥司他韦对新冠肺炎的治疗是有效的。另外,一些 有效治疗方法,但治疗其他病毒的药物选择极为有其他类型的药物在体外已被发现有效,如融合肽 限。利巴韦林在体外具有广泛的抗病毒活性,包括(EK1)、阿比多尔、RNA合成抑制剂(如TDF RSV、hMPV、PIV等,但缺乏临床应用的数据。吸3TC)等。然而,这些药物在新冠肺炎的疗效和 入利巴韦林治疗RSV的观察性研究显示,其在严重安全性还需要临床实验进一步证实。 免疫缺陷患者中疗效有限。帕利珠单抗( palin2糖皮质激素 zumab)是一种针对RSV融合糖蛋白的单克隆抗 体,被推荐用于早产儿和某些类型的先天性心脏病 既往一项关于糖皮质激素治疗细菌性社区获
第 3 期 索 涛，等 . 病毒性肺炎治疗的研究进展 毒（VZV）、巨 细 胞 病 毒（CMV）、单 纯 疱 疹 病 毒 （HSV）［1］ 。 另外 ，病毒作为医院获得性肺炎（hospital ⁃ ac⁃ quired pneumonia，HAP）的重要原因也变得越来越 明显。一家医院的回顾性数据显示在 HAP 病例中 病毒被分离出的比例与细菌病原体一样高［3］ 。在另 一项针对重症 HAP 的研究中，在 22. 5% 的病例中 发现了病毒，其中最常见的是 RSV 和 PIV，病毒性 肺炎的死亡率与细菌性肺炎的死亡率相当［4］ 。 随着近年来新发突发呼吸道病毒的不断出现 及近期新型冠状病毒（2019⁃nCoV）的出现，病毒性 肺炎引起了人们越来越多的重视，关于病毒性肺炎 治疗的研究也越来越多，本文将总结病毒性肺炎治 疗的相关研究进展。 1 抗病毒药物 目前批准用于临床治疗流感病毒性肺炎的药 物 有 神 经 氨 酸 酶（NA）抑 制 剂 、血 凝 素（HA）抑 制 剂、M2 离子通道阻滞剂、RNA 聚合酶（RdRps）抑制 剂 4 种，而我国上市的仅有前 3 种［5］ 。 NA 抑制剂是目前应用最广泛的药物，主要针 对甲型以及乙型流感病毒的 NA 蛋白，包括奥司他 韦、扎那米韦、帕拉米韦［6］ 。血凝素抑制剂阿比多尔 可用于成人甲、乙型流感的治疗，但由于该药我国 临床应用数据有限，需密切观察疗效和不良反应［5］ 。 M2 通道阻断剂，这类药物主要针对甲型流感 M2 蛋 白的跨膜区，代表药物有金刚烷胺和金刚乙胺。但 它的耐药在甲型流感病毒非常广泛，所以目前不被 推 荐 用 于 甲 型 流 感 病 毒 的 治 疗［5］。 RNA 聚 合 酶 （RdRps）抑制剂是最新的针对病毒复制的药物，主 要针对甲型和乙型流感病毒，包括核苷酸类似物法 匹拉韦，我国中日医院曹彬教授团队研究显示与奥 司他韦单药治疗相比，法匹拉韦和奥司他韦联合治 疗可加速重症流感患者的临床康复［7］ ；另外，还有巴 洛沙韦已经在日本和美国被批准用于治疗流感。 尽管在儿童和成人中存在与流感相关 CAP 的 有效治疗方法，但治疗其他病毒的药物选择极为有 限。利巴韦林在体外具有广泛的抗病毒活性，包括 RSV、hMPV、PIV 等，但缺乏临床应用的数据。吸 入利巴韦林治疗 RSV 的观察性研究显示，其在严重 免疫缺陷患者中疗效有限［8］ 。帕利珠单抗（Palivi⁃ zumab）是 一 种 针 对 RSV 融 合 糖 蛋 白 的 单 克 隆 抗 体，被推荐用于早产儿和某些类型的先天性心脏病 或慢性肺病患儿的特定亚群的 RSV 住院治疗。不 幸的是，它在 RSV 疾病的治疗中没有任何价值［9］ 。 西多福韦对腺病毒有较强的抑制作用，病例报告显 示对免疫缺陷的腺病毒感染患者有临床益处［10］ 。 对于绝大多数腺病毒肺炎（包括 14 型腺病毒）患者 应考虑使用西多福韦。目前一种口服的西多福韦 前药 CMX001 正处于研发阶段，可能对更广泛的腺 病毒肺炎患者有用［11］ 。Pleconaril，一种对包括鼻病 毒在内的小核糖核酸病毒有活性的药物，可以抑制 病毒脱壳［12］ 。但由于种种原因，Pleconaril 已不再继 续研发，不过未来这类制剂可能用于小核糖核酸病 毒引起的下呼吸道疾病。 对于新型冠状病毒（2019⁃nCov，也称为 SARS⁃ CoV⁃2）肺炎（简称新冠肺炎）的治疗，目前没有特定 的 抗 病 毒 药 物 ，其 药 物 选 择 主 要 是 基 于 SARS 及 MERS 的治疗经验。根据指南［13］ ，干扰素⁃α（500 万 U bid inh）和 洛 匹 那 韦/利 托 那 韦（400 mg/100 mg bid po）被推荐作为抗病毒治疗。干扰素⁃α 是一种广 谱抗病毒药物，既往主要用于治疗乙肝病毒。在呼 吸道病毒感染中，干扰素联合治疗的最大支持依据 来自于冠状病毒诱导的 MERS 的历史对照队列研 究：每周使用聚乙二醇化干扰素 α⁃2a，持续 2 周联合 每天使用利巴韦林治疗 MERS 共 20 例，其 14 d 的早 期 存 活 率（70%）明 显 高 于 历 史 对 照 组（29%）［14］。 然而，持续生存的研究数据并没有公布。干扰素和 利巴韦林联合治疗 SARS 似乎也有协同作用［15］ 。而 洛匹那韦是一种治疗 HIV 感染的蛋白酶抑制剂，以 利托那韦为促进剂。洛匹那韦和/或利托那韦在体 外具有抗冠状病毒活性。在 SARS 治疗中，香港学 者发现，与利巴韦林相比，洛匹那韦/利托那韦和利 巴韦林治疗的患者出现急性呼吸窘迫综合征（AR⁃ DS）或死亡的风险较低［16］ 。口服奥司他韦已广泛应 用于中国医院中确诊新冠肺炎或疑似病例。研究 表明，神经氨酸酶抑制剂作为 MERS⁃CoV 感染的经 验性治疗是有效的［17］ ，然而，没有确切的证据表明 奥司他韦对新冠肺炎的治疗是有效的。另外，一些 其他类型的药物在体外已被发现有效，如融合肽 （EK1）、阿 比 多 尔 、RNA 合 成 抑 制 剂（如 TDF、 3TC）等［18］ 。然而，这些药物在新冠肺炎的疗效和 安全性还需要临床实验进一步证实。 2 糖皮质激素 既往一项关于糖皮质激素治疗细菌性社区获 379
武汉大学学报(医学版) 第41卷 得性肺炎的多中心临床随机对照试验表明,激素治由水痘带状疱疹病毒(联合更昔洛韦)和汉坦病毒 疗能够明显抑制炎症反应,降低治疗失败的发生感染引起的肺炎的预后。对于新冠肺炎是否需 率,缩短达到临床稳定的时间。因此部分学者认要使用激素,目前尚无文献及循证医学证据,其使 为,在严重的呼吸道感染性疾病中,感染越重,症状用方法多依赖SARS及MERS的治疗经验,目前我 越严重,炎性反应就越重,激素治疗自然有效。然国指南推荐可根据患者呼吸困难程度、胸部影像 而,激素用于治疗病毒性社区获得性肺炎是存在争学进展情况,酌情短期内(3~5d)使用糖皮质激素 议的,并且可能会因病原病毒不同而异 建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1~2mg/(kgd) 糖皮质激素对RSV感染的无效性已得到充分 除上述报道外,激素治疗其他病毒性肺炎的报 证实。在SARS流行时期,激素曾广泛应用于进道较少,糖皮质激素在病毒性肺炎中的治疗作用还 展性呼吸衰竭的重症患者,但后来的回顾性研究结需更多的临床研究。未来我们希望能够有强有力 果显示,对于SARS的治疗,26项治疗研究中报告的随机对照临床研究结果来获取更多的循证医学 了不确定的结果,并且在4项研究中表明使用激素证据用于指导激素在病毒性肺炎中的应用,但希望 与患者ICU入住率及死亡率增加明显相关。渺茫。基于此类患者病情变化迅速而且严重,这种 200年大流行的HN1病毒感染的患者中有1/3接临床研究很难在伦理上通过。 受大剂量糖皮质激素治疗,结果显示早期应用激素 与患者较高的病死率和HAP发生率明显相关,并且3免疫球蛋白或恢复期血浆 激素应用组的患者机械通气的时间也明显延长2 荟萃分析结果同样显示对于流感病毒性肺炎,使用免 由于呼吸道病毒的普遍存在,大多数静脉注射 激素患者其获得性感染发生率及病死率增加,并且免疫球蛋白(IVG)具有显著的抗体效价,包括对常 应用激素治疗的患者机械通气时间也明显延长叫。见呼吸道病毒的中和抗体。IVIG的基本原理即是 这些结果看似非常一致地不支持激素应用于流感从多人身上提取的混合免疫球蛋白中存在病毒特 病毒性肺炎,但其结论的先决条件中存在一个非常 异性抗体的可能性。但由于汇集样本病毒暴露的 大的缺陷就是这些数据都是来自回顾性研究,存在变异性及病毒特异性抗体的滴度的差异,针对病毒 定的偏倚和较多混杂因素的干扰。激素真的完性肺炎的益处可能是不一致的。严重病毒感染患 全不能用于流感病毒性肺炎么?加拿大一项针对者的恢复期血浆可能更有效,但由于来源困难,可 危重症流感患者的大型回顾性研究发现,接受糖皮用性有限,有待进一步获取循证医学证据 质激素治疗的患者死亡风险增加;然而,在对组间 来自RSV抗体研究数据表明,当病毒血症仍在 的时间变化因素进行校正后,两组间死亡率并没有发生时IG的益处最大,但可能仍无法阻止病毒 显著差异2。此外,低剂量和中/高剂量激素治疗的邻接细胞传播。少数病例报道显示在重症腺 之间的潜在差异也没有被深入研究。一项针对我病毒肺炎患者中,西多福韦联合静脉注射免疫球蛋 国H7N9禽流感病毒性肺炎住院患者的观察性研究白可改善临床预后,但其应用受到低质量证据的限 显示,高剂量而非低或中剂量激素与30d和60d的制。对于流感病毒性肺炎,1918年来流感大流行 死亡率增加有关。 期间,从流感康复的个人身上提取的恢复期血清 鉴于相关研究结果,2018年IDSA流感指南血浆或血液被用于治疗由流感引起的严重肺炎。 推荐:除非有相关临床指征,不应使用激素治疗流对这些研究的系统综述表明恢复期血浆对病程早 感病例。但基于SARS成功经验,国内学者推荐:期接受治疗的患者具有临床获益如。但上述研究 成人重症流感病例病程早期满足以下情况时可考都不是随机对照试验,以当代标准衡量其证据质量 虑使用糖皮质激素:①短期内肺部病变进展迅速,较差,需设计良好的新临床试验评估恢复期血浆的 氧合指数<300mmHg,且有进一步下降趋势;②脓治疗价值。2019年一项随机、双盲、安慰剂对照试 毒症合并有肾上腺皮质功能不全。推荐方案:氢化验研究了抗流感超免疫静脉免疫球蛋白(hIVG)对 可的松200mg/次,每日1次;甲强龙80mg/次,每流感(甲流或乙流)患者的安全性和有效性,结果显 日2~3次。疗程3~5d,一般不超过1周。使用时示对于病情需要住院的成年流感患者,标准治疗联 要注重疗程短、小剂量和个体化。 合hVG的疗效并未优于安慰剂。 另一方面,一些数据表明糖皮质激素可以改善 对于ⅣVG或恢复期血浆在新冠肺炎的使用价
武汉大学学报（医学版） 第 41 卷 得性肺炎的多中心临床随机对照试验表明，激素治 疗能够明显抑制炎症反应，降低治疗失败的发生 率，缩短达到临床稳定的时间［19］ 。因此部分学者认 为，在严重的呼吸道感染性疾病中，感染越重，症状 越严重，炎性反应就越重，激素治疗自然有效。然 而，激素用于治疗病毒性社区获得性肺炎是存在争 议的，并且可能会因病原病毒不同而异。 糖皮质激素对 RSV 感染的无效性已得到充分 证实［20］ 。在 SARS 流行时期，激素曾广泛应用于进 展性呼吸衰竭的重症患者，但后来的回顾性研究结 果显示，对于 SARS 的治疗，26 项治疗研究中报告 了不确定的结果，并且在 4 项研究中表明使用激素 与 患 者 ICU 入 住 率 及 死 亡 率 增 加 明 显 相 关［21］。 2009 年大流行的 H1N1 病毒感染的患者中有 1/3 接 受大剂量糖皮质激素治疗，结果显示早期应用激素 与患者较高的病死率和 HAP 发生率明显相关，并且 激素应用组的患者机械通气的时间也明显延长［22］ 。 荟萃分析结果同样显示对于流感病毒性肺炎，使用 激素患者其获得性感染发生率及病死率增加，并且 应用激素治疗的患者机械通气时间也明显延长［23］ 。 这些结果看似非常一致地不支持激素应用于流感 病毒性肺炎，但其结论的先决条件中存在一个非常 大的缺陷就是这些数据都是来自回顾性研究，存在 一定的偏倚和较多混杂因素的干扰。激素真的完 全不能用于流感病毒性肺炎么？加拿大一项针对 危重症流感患者的大型回顾性研究发现，接受糖皮 质激素治疗的患者死亡风险增加；然而，在对组间 的时间变化因素进行校正后，两组间死亡率并没有 显著差异［24］ 。此外，低剂量和中/高剂量激素治疗 之间的潜在差异也没有被深入研究。一项针对我 国 H7N9 禽流感病毒性肺炎住院患者的观察性研究 显示，高剂量而非低或中剂量激素与 30 d 和 60 d 的 死亡率增加有关［25］ 。 鉴于相关研究结果，2018 年 IDSA 流感指南［26］ 推荐：除非有相关临床指征，不应使用激素治疗流 感病例。但基于 SARS 成功经验，国内学者［27］ 推荐： 成人重症流感病例病程早期满足以下情况时可考 虑使用糖皮质激素：①短期内肺部病变进展迅速， 氧合指数<300 mmHg，且有进一步下降趋势；②脓 毒症合并有肾上腺皮质功能不全。推荐方案：氢化 可的松 200 mg/次，每日 1 次；甲强龙 80 mg/次，每 日 2~3 次。疗程 3~5 d，一般不超过 1 周。使用时 要注重疗程短、小剂量和个体化。 另一方面，一些数据表明糖皮质激素可以改善 由水痘带状疱疹病毒（联合更昔洛韦）和汉坦病毒 感染引起的肺炎的预后［28］ 。对于新冠肺炎是否需 要使用激素，目前尚无文献及循证医学证据，其使 用方法多依赖 SARS 及 MERS 的治疗经验，目前我 国指南［13］ 推荐可根据患者呼吸困难程度、胸部影像 学进展情况，酌情短期内（3~5 d）使用糖皮质激素， 建议剂量不超过相当于甲泼尼龙 1~2 mg/（kg·d）。 除上述报道外，激素治疗其他病毒性肺炎的报 道较少，糖皮质激素在病毒性肺炎中的治疗作用还 需更多的临床研究。未来我们希望能够有强有力 的随机对照临床研究结果来获取更多的循证医学 证据用于指导激素在病毒性肺炎中的应用，但希望 渺茫。基于此类患者病情变化迅速而且严重，这种 临床研究很难在伦理上通过。 3 免疫球蛋白或恢复期血浆 由于呼吸道病毒的普遍存在，大多数静脉注射 免疫球蛋白（IVIG）具有显著的抗体效价，包括对常 见呼吸道病毒的中和抗体。IVIG 的基本原理即是 从多人身上提取的混合免疫球蛋白中存在病毒特 异性抗体的可能性。但由于汇集样本病毒暴露的 变异性及病毒特异性抗体的滴度的差异，针对病毒 性肺炎的益处可能是不一致的。严重病毒感染患 者的恢复期血浆可能更有效，但由于来源困难，可 用性有限，有待进一步获取循证医学证据。 来自 RSV 抗体研究数据表明，当病毒血症仍在 发生时 IVIG 的益处最大，但可能仍无法阻止病毒 的邻接细胞传播［29］ 。少数病例报道显示在重症腺 病毒肺炎患者中，西多福韦联合静脉注射免疫球蛋 白可改善临床预后，但其应用受到低质量证据的限 制［30］ 。对于流感病毒性肺炎，1918 年来流感大流行 期间，从流感康复的个人身上提取的恢复期血清、 血浆或血液被用于治疗由流感引起的严重肺炎。 对这些研究的系统综述表明恢复期血浆对病程早 期接受治疗的患者具有临床获益［31］ 。但上述研究 都不是随机对照试验，以当代标准衡量其证据质量 较差，需设计良好的新临床试验评估恢复期血浆的 治疗价值。2019 年一项随机、双盲、安慰剂对照试 验研究了抗流感超免疫静脉免疫球蛋白（hIVIG）对 流感（甲流或乙流）患者的安全性和有效性，结果显 示对于病情需要住院的成年流感患者，标准治疗联 合 hIVIG 的疗效并未优于安慰剂［32］ 。 对于 IVIG 或恢复期血浆在新冠肺炎的使用价 380
第3期 索涛,等.病毒性肺炎治疗的研究进展 值,目前尚无报道,同样依赖于既往关于其他病毒炎的一种原因。在合并感染方面,鼻病毒与肺炎链 性肺炎的报道及临床经验。综合考虑我们认为对球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌和卡他莫拉 于免疫球蛋白缺乏和免疫功能严重受损的病毒性菌之间存在关联。一项关于294名成年重症患者的 肺炎(包括新冠肺炎)患者可以考虑使用IIG,有条回顾性研究发现,22例(7.5%)经PCR检测鼻病毒 件可以考虑使用恢复期血浆治疗。 呈阳性,而22例中13例(59.1%)并发肺炎,这其中 肺炎链球菌是最常见的共感染病原体。关于其 抗细菌及真菌治疗 他病毒性肺炎合并感染的报道较少,新冠肺炎合并 病毒性肺炎,特别是在老年人和幼儿等高危人感染情况尚无报道,未来还需进一步的研究。 群中,其相关的细菌、真菌合并感染或继发性感染 综合考虑,鉴于病毒性肺炎合并细菌或真菌感 是导致病情加重和死亡率提高的主要原因。 染的概率并不低,对于这类患者我们需要做到早期 其中流感病毒性肺炎是最常见的并发细菌及识别,加强细菌性监测,尽快完善痰或肺泡灌洗液 真菌感染的病毒性肺炎。流感病毒可以引起呼吸病原学及灌洗液GM试验检查获取病原学依据,尽 道上皮细胞的损伤暴露并导致局部免疫功能的低早使用抗菌药物。 下,增加了对其他病原体继发感染的易感性。关于5呼吸支持 流感并发细菌感染的概率,各个报道的差异性较 大。一项纳入了27项研究的荟萃分析显示细菌共 对于病毒性肺炎患者,当患者出现呼吸窘迫 感染率从2%~65%不等,但大多数研究报道的标准氧气治疗无效时,应识别出严重的低氧性呼吸 共感染率在11%~35%之间。研究结果的不一致衰竭。目前常用的呼吸支持手段包括经鼻高流量 可能与患者类型不同,而且危重患者的数量很低。吸氧(HFNC)、无创通气、气管插管或切开有创通气 在危重病人中,人们认为流感中存在细菌共感染会及体外膜肺氧合(ECMO)。 显著影响预后。美国的一项回顾性研究中,由金黄 与标准氧气疗法相比,HFNC减少了气管插管 色葡萄球菌引起的细菌合并感染与更高的死亡率的需要。但对于严重高碳酸血症、血流动力学不稳 相关。另一项针对大约3000名流感患者的前瞻定、多器官功能衰竭或精神状态异常通常不应接受 性观察性研究发现,最常见的共感染细菌病原体是HFNC。接受HFNC的患者应进行密切监视,以防 肺炎链球菌及金黄色葡萄球菌。除了上述两种患者在短时间(约1h)后出现急剧恶化或没有改善。 细菌外,研究者还发现了其他几种重要的致病菌,有关HFNC在病毒性肺炎患者中的研究有限,关于 如流感嗜血杆菌和未发酵的革兰阴性杆菌,如铜绿HFNC治疗病毒性肺炎的循证指南尚不存在。对 假单胞菌。需特别指出的是,在多达8.3%严重的于无创通气治疗病毒性肺炎,一项针对1898例重 社区获得性肺炎患者中铜绿假单胞菌被确定为致症流感所致呼吸衰竭患者的硏究显示,806人接受 病菌,致死率高达100%。 了无创通气,其中56.8%的病例失败,无创通气失 侵袭性肺曲菌病(IPA)在流感患者中是否重要败组的 APACHEⅡ评分、SOFA评分、肺部浸润范 既往认为是一个有争议的问题。但2018年一项为围及死亡率均更高。SOFA评分是与无创通气失 期7年的回顾性研究显示,流感特别是重症流感本败最相关的变量,SOFA>5的患者具有更高的无创 身就有可能成为IPA的独立危险因素,另外多因通气失败风险。与有创机械通气患者相比,无创通 素回归分析结果提示除流感外,高 APACHEⅡ评气失败患者的ICU死亡率更高。因此,我们认为接 分、男性和应用糖皮质激素是入住ICU的重症流感受无创通气的患者应密切监测,如果患者在短时间 患者罹患IPA的独立影响因素。南京鼓楼医院针(约1h)后严重恶化或呼吸频率等无法改善,需要进 对甲型HN1重症流感患者的回顾性研究显示行气管插管有创通气。血液动力学不稳定,多器官 57.9%的患者合并IPA,但研究的病例数太少,仅功能衰竭或精神状态异常的患者不应接受无创通 有19人。根据国外数据,重症流感合并曲霉感气。对于有创机械通气的患者,应遵循ARDS指 染的发病率大概在15%~20%之间 南,采取肺保护通气策略(小潮气量、限制平台压及 鼻病毒是病毒性上呼吸道感染最常见的原因,允许性高碳酸血症)。对于肺部保护性通气联合 并被认为是慢性阻塞性肺病加重和社区获得性肺俯卧位治疗后仍有反复低氧血症的患者,可考虑行
第 3 期 索 涛，等 . 病毒性肺炎治疗的研究进展 值，目前尚无报道，同样依赖于既往关于其他病毒 性肺炎的报道及临床经验。综合考虑我们认为对 于免疫球蛋白缺乏和免疫功能严重受损的病毒性 肺炎（包括新冠肺炎）患者可以考虑使用 IVIG，有条 件可以考虑使用恢复期血浆治疗。 4 抗细菌及真菌治疗 病毒性肺炎，特别是在老年人和幼儿等高危人 群中，其相关的细菌、真菌合并感染或继发性感染 是导致病情加重和死亡率提高的主要原因。 其中流感病毒性肺炎是最常见的并发细菌及 真菌感染的病毒性肺炎。流感病毒可以引起呼吸 道上皮细胞的损伤暴露并导致局部免疫功能的低 下，增加了对其他病原体继发感染的易感性。关于 流感并发细菌感染的概率，各个报道的差异性较 大。一项纳入了 27 项研究的荟萃分析显示细菌共 感染率从 2%~65% 不等［33］ ，但大多数研究报道的 共感染率在 11%~35% 之间。研究结果的不一致 可能与患者类型不同，而且危重患者的数量很低。 在危重病人中，人们认为流感中存在细菌共感染会 显著影响预后。美国的一项回顾性研究中，由金黄 色葡萄球菌引起的细菌合并感染与更高的死亡率 相关［34］ 。另一项针对大约 3 000 名流感患者的前瞻 性观察性研究发现，最常见的共感染细菌病原体是 肺炎链球菌及金黄色葡萄球菌［35］ 。除了上述两种 细菌外，研究者还发现了其他几种重要的致病菌， 如流感嗜血杆菌和未发酵的革兰阴性杆菌，如铜绿 假单胞菌。需特别指出的是，在多达 8. 3% 严重的 社区获得性肺炎患者中铜绿假单胞菌被确定为致 病菌，致死率高达 100%。 侵袭性肺曲菌病（IPA）在流感患者中是否重要 既往认为是一个有争议的问题。但 2018 年一项为 期 7 年的回顾性研究显示，流感特别是重症流感本 身就有可能成为 IPA 的独立危险因素［36］ ，另外多因 素回归分析结果提示除流感外，高 APACHEⅡ评 分、男性和应用糖皮质激素是入住 ICU 的重症流感 患者罹患 IPA 的独立影响因素。南京鼓楼医院针 对 甲 型 H1N1 重 症 流 感 患 者 的 回 顾 性 研 究 显 示 57. 9% 的患者合并 IPA，但研究的病例数太少，仅 有 19 人［37］ 。根据国外数据［38］ ，重症流感合并曲霉感 染的发病率大概在 15%~20% 之间。 鼻病毒是病毒性上呼吸道感染最常见的原因， 并被认为是慢性阻塞性肺病加重和社区获得性肺 炎的一种原因。在合并感染方面，鼻病毒与肺炎链 球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌和卡他莫拉 菌之间存在关联。一项关于 294 名成年重症患者的 回顾性研究发现，22 例（7. 5%）经 PCR 检测鼻病毒 呈阳性，而 22 例中 13 例（59. 1%）并发肺炎，这其中 肺炎链球菌是最常见的共感染病原体［39］ 。关于其 他病毒性肺炎合并感染的报道较少，新冠肺炎合并 感染情况尚无报道，未来还需进一步的研究。 综合考虑，鉴于病毒性肺炎合并细菌或真菌感 染的概率并不低，对于这类患者我们需要做到早期 识别，加强细菌性监测，尽快完善痰或肺泡灌洗液 病原学及灌洗液 GM 试验检查获取病原学依据，尽 早使用抗菌药物。 5 呼吸支持 对于病毒性肺炎患者，当患者出现呼吸窘迫、 标准氧气治疗无效时，应识别出严重的低氧性呼吸 衰竭。目前常用的呼吸支持手段包括经鼻高流量 吸氧（HFNC）、无创通气、气管插管或切开有创通气 及体外膜肺氧合（ECMO）。 与标准氧气疗法相比，HFNC 减少了气管插管 的需要。但对于严重高碳酸血症、血流动力学不稳 定、多器官功能衰竭或精神状态异常通常不应接受 HFNC。接受 HFNC 的患者应进行密切监视，以防 患者在短时间（约 1 h）后出现急剧恶化或没有改善。 有关 HFNC 在病毒性肺炎患者中的研究有限，关于 HFNC 治疗病毒性肺炎的循证指南尚不存在。对 于无创通气治疗病毒性肺炎，一项针对 1 898 例重 症流感所致呼吸衰竭患者的研究显示，806 人接受 了无创通气，其中 56. 8% 的病例失败，无创通气失 败组的 APACHEⅡ评分、SOFA 评分、肺部浸润范 围及死亡率均更高［40］ 。SOFA 评分是与无创通气失 败最相关的变量，SOFA>5 的患者具有更高的无创 通气失败风险。与有创机械通气患者相比，无创通 气失败患者的 ICU 死亡率更高。因此，我们认为接 受无创通气的患者应密切监测，如果患者在短时间 （约 1 h）后严重恶化或呼吸频率等无法改善，需要进 行气管插管有创通气。血液动力学不稳定，多器官 功能衰竭或精神状态异常的患者不应接受无创通 气。对于有创机械通气的患者，应遵循 ARDS 指 南，采取肺保护通气策略（小潮气量、限制平台压及 允许性高碳酸血症）［41］ 。对于肺部保护性通气联合 俯卧位治疗后仍有反复低氧血症的患者，可考虑行 381
82 武汉大学学报(医学版) 第41卷 ECMO治疗。 [10 Refaat M, McNamara D, Teuteberg J, et al. Success- ful cidofovir treatment in an adult heart transplant recipi- 6未解决问题及未来方向 ent with severe adenovirus pneumonia [J]. JHeart Lung Transplant. 2008, 27: 699-700 除流感以外的呼吸道病毒我们需要特定疫苗[1] Toth K, Spencer JF, Dhar d,eta. Hexadecyloxypro 及有效的治疗方法,包括抗病毒药物、免疫调节剂 yl-cidofovir, CMXO01, prevents adenovirus-induced 等。因为疫苗及有效的药物可以降低年幼儿童、老 mortality in a permissive, immunosuppressed animal 年人和免疫功能低下患者的发病率、住院率和死亡 model [J]. Proc Natl Acad Sci U SA, 2008, 105: 7 293 率。虽然目前目标已确定,但临床进展相对缓慢。[12] ayden Fg, Herrington DT, Coats TL.,eta. Effica 未来有效的呼吸道病毒疫苗及抗病毒药物将对病 cy and safety of oral pleconaril for treatment of colds 毒性肺炎的预防及治疗产生重大影响 due to picornaviruses in adults: results of 2 double blind, randomized, placebo-controlled trials [].Clin 参考文献 Infect Dis,2003,36:1523-1532 [13]中国国家卫生健康委员会.新型冠状病毒感染的肺炎 [1 Jain S, Self WH, Wunderink RG, et al. Community 诊疗方案(试行第四版)EB/OL](2020-01-27[202002 Acquired Pneumonia requiring hospitalization among U 12].http://www.nhcgov.cn/yzygj/s7653p/202001/ S. adults [J]. N Engl J Med, 2015, 373: 415-427. 294563ed35b43209b31739bd0785e67. shtml [2] Ruuskanen O, Lahti E, Jennings LC, et al. viral pneu- National Health Commission of the People's Republic monia[ JI. Lancet,2011,377(9773):1264-1275 of China. Diagnosis and treatment of novel coronavirus [3] ShorT AF, Zilberberg MD, Micek ST, et al. viruses pneumonia(4th edition)[EB/OL].(2020-01-27)[2020- are prevalent in nonventilated hospital-acquired pneumo 02-08].http://www.nhe.gov.cn/yzygj/s7653p/ nia [J]. Respir Med, 2017, 122: 76-80. 202001/4294563ed35b43209b31739bd0785e67. shtml [4] Hong HL, Hong SB, Ko GB, et al. Viral infection is [14) Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and in not uncommon in adult patients with severe hospital-ac- terferon alfa- 2a for severe Middle East respiratory syn- quired pneumonia oS One.2014.9:e9586 drome coronavirus infection: a retrospective cohort study [5]中国国家卫生健康委员会.流行性感冒诊疗方案 []L. ancet Infect Dis,2014,14(11):1090-1095. (2019fre)[eb/ol.(2019-11-13)[2020-02-12].http[15]chenF,ChanKh,JiangY,etal.Inwitrosusceptibili- //www.nh cn/yzygj/s7653p/201911 ty of 10 clinical isolates of SARS coronavirus to select- 577415a4e5449cb30ecc651le369c7/fles/ ed antiviral compounds []. J Clin Virol, 2004. 31(1): 69 75a810713dc14dcd9e6db8b654bdef79. pdf National Health Commission of the People's Republic [16] Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopina of China. Influenza diagnosis and treatment program vir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virologi (2019 edition)[eb/ol](2019-11-13)[2020-02-08]htTp cal and clinical findings [. Thorax, 2004, 59: 252-256 //www.nhe.gov.cn/yzyg/s7653p/201911/[17bleibtreuA.JaureguiberryS.HouhouN,etal.clini- a577415a4e5449cb30ec6511e369c7/fles/ al management of respiratory syndrome in patients hos 75a810713dc14dcdge6db8b654bdef79. pdf. pitalized for suspected Middle East respiratory syn- [6] Dandachi D, Rodriguez- Barradas MC. Viral pneumo drome coronavirus infection in the paris area from 2013 nia: etiologies and treatment [] J Investig Med, 201 to 2016 [J]. BMC Infect Dis, 2018, 18: 33 [18] Lu H. Drug treatment options for the 2019-new corona [7] Wang Y, Fan G, Salam A, et al. Comparative effec- virus(2019-nCoV)[J]. Biosci Trends, 2020. DOI: 10 tiveness of combined favipiravir and oseltamivir therapy 5582/bst.2020.01020 versus oseltamivir monotherapy in critically ill patients [19] Blum CA, Nigro N, Briel M, et al. Adjunct predni- with influenza virus infection [J]. J Infect Dis, 2019 sone therapy for patients with community-acquired pneu- pii: jiz656. DOI: 10. 1093/infdis/jiz656 monia: a multicentre, double-blind, randomised, place [8] Krilov LR. Respiratory syncytial virus disease: update bo-controlled trial [J]. Lancet. 2015. 385(9 977):1 511 on treatment and prevention []. Expert Rev Anti Infect 1518. [20 Jartti T, Vanto T, Heikkinen T, et al. Systemic gluco [9] Pavia AT. What is the role of respiratory viruses in corticoids in childhood expiratory wheezing: relation be- community acquired pneumonia: What is the best thera tween age and viral etiology with efficacy [J]. Pediatr py for influenza and other viral causes of CAP:[]. In Infect dis j,2002,21:873-878. fect Dis Clin North Am, 2013, 27(1): 157-175 [21 Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systemat-
武汉大学学报（医学版） 第 41 卷 ECMO 治疗。 6 未解决问题及未来方向 除流感以外的呼吸道病毒我们需要特定疫苗 及有效的治疗方法，包括抗病毒药物、免疫调节剂 等。因为疫苗及有效的药物可以降低年幼儿童、老 年人和免疫功能低下患者的发病率、住院率和死亡 率。虽然目前目标已确定，但临床进展相对缓慢。 未来有效的呼吸道病毒疫苗及抗病毒药物将对病 毒性肺炎的预防及治疗产生重大影响。 参考文献 [1] Jain S, Self WH, Wunderink RG, et al. Community ⁃ Acquired Pneumonia requiring hospitalization among U. S. adults [J]. N Engl J Med, 2015,373:415⁃427. [2] Ruuskanen O, Lahti E, Jennings LC, et al. Viral pneu⁃ monia [J]. Lancet, 2011, 377(9 773):1 264⁃1 275. [3] Shorr AF, Zilberberg MD, Micek ST, et al. Viruses are prevalent in nonventilated hospital⁃acquired pneumo⁃ nia [J]. Respir Med, 2017,122:76⁃80. [4] Hong HL, Hong SB, Ko GB, et al. Viral infection is not uncommon in adult patients with severe hospital⁃ac⁃ quired pneumonia [J]. PLoS One, 2014,9:e95865. [5] 中 国 国 家 卫 生 健 康 委 员 会 . 流 行 性 感 冒 诊 疗 方 案 (2019 年版) [EB/OL]. (2019⁃11⁃13) [2020⁃02⁃12]. http: //www. nhc. gov. cn/yzygj/s7653p/201911/ a577415af4e5449cb30ecc6511e369c7/files/ 75a810713dc14dcd9e6db8b654bdef79. pdf. National Health Commission of the People´s Republic of China. Influenza diagnosis and treatment program (2019 edition) [EB/OL]. (2019⁃11⁃13)[2020⁃02⁃08] http: //www. nhc. gov. cn/yzygj/s7653p/201911/ a577415af4e5449cb30ecc6511e369c7/files/ 75a810713dc14dcd9e6db8b654bdef79. pdf. [6] Dandachi D, Rodriguez ⁃ Barradas MC. Viral pneumo⁃ nia: etiologies and treatment [J]. J Investig Med,2018, 66(6):957⁃965. [7] Wang Y, Fan G, Salam A, et al. Comparative effec⁃ tiveness of combined favipiravir and oseltamivir therapy versus oseltamivir monotherapy in critically ill patients with influenza virus infection [J]. J Infect Dis, 2019, pii: jiz656. DOI: 10. 1093/infdis/jiz656. [8] Krilov LR. Respiratory syncytial virus disease: update on treatment and prevention [J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2011,9:27⁃32. [9] Pavia AT. What is the role of respiratory viruses in community acquired pneumonia; What is the best thera⁃ py for influenza and other viral causes of CAP? [J]. In⁃ fect Dis Clin North Am, 2013,27(1):157⁃175. [10] Refaat M, McNamara D, Teuteberg J, et al. Success⁃ ful cidofovir treatment in an adult heart transplant recipi⁃ ent with severe adenovirus pneumonia [J]. J Heart Lung Transplant,2008, 27:699⁃700. [11] Toth K, Spencer JF, Dhar D, et al. Hexadecyloxypro⁃ pyl ⁃ cidofovir, CMX001, prevents adenovirus ⁃ induced mortality in a permissive, immunosuppressed animal model [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008,105:7 293⁃ 7 297. [12] Hayden FG, Herrington DT, Coats TL, et al. Effica⁃ cy and safety of oral pleconaril for treatment of colds due to picornaviruses in adults: results of 2 double ⁃ blind, randomized, placebo ⁃ controlled trials [J]. Clin Infect Dis, 2003,36:1 523⁃1 532. [13] 中国国家卫生健康委员会 . 新型冠状病毒感染的肺炎 诊疗方案(试行第四版)[EB/OL]. (2020⁃01⁃27)[2020⁃02 ⁃12]. http://www. nhc. gov. cn/yzygj/s7653p/202001/ 4294563ed35b43209b31739bd0785e67. shtml National Health Commission of the People´s Republic of China. Diagnosis and treatment of novel coronavirus pneumonia (4th edition) [EB/OL]. (2020⁃01⁃27)[2020⁃ 02⁃08]. http://www. nhc. gov. cn/yzygj/s7653p/ 202001/4294563ed35b43209b31739bd0785e67. shtml [14] Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and in⁃ terferon alfa ⁃ 2a for severe Middle East respiratory syn⁃ drome coronavirus infection: a retrospective cohort study [J]. Lancet Infect Dis, 2014,14(11):1 090⁃1 095. [15] Chen F, Chan KH, Jiang Y, et al. In vitro susceptibili⁃ ty of 10 clinical isolates of SARS coronavirus to select⁃ ed antiviral compounds [J]. J Clin Virol, 2004,31(1):69 ⁃75. [16] Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopina⁃ vir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virologi⁃ cal and clinical findings [J]. Thorax, 2004, 59:252⁃256. [17] Bleibtreu A, Jaureguiberry S, Houhou N, et al. Clini⁃ cal management of respiratory syndrome in patients hos⁃ pitalized for suspected Middle East respiratory syn⁃ drome coronavirus infection in the Paris area from 2013 to 2016 [J]. BMC Infect Dis, 2018,18:331. [18] Lu H. Drug treatment options for the 2019⁃new corona⁃ virus (2019⁃nCoV) [J]. Biosci Trends,2020. DOI: 10. 5582/bst. 2020. 01020. [19] Blum CA, Nigro N, Briel M, et al. Adjunct predni⁃ sone therapy for patients with community⁃acquired pneu⁃ monia: a multicentre, double ⁃blind, randomised, place⁃ bo⁃controlled trial [J]. Lancet, 2015, 385(9 977):1 511⁃ 1 518. [20] Jartti T, Vanto T, Heikkinen T, et al. Systemic gluco⁃ corticoids in childhood expiratory wheezing: relation be⁃ tween age and viral etiology with efficacy [J]. Pediatr Infect Dis J, 2002,21:873⁃878. [21] Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systemat⁃ 382
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