综述评论 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol, 40 NO. 1 胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的作用;抗miR-21可通恢复miR-34的表达显著抑制PC细胞的生长和侵 过上调PTEN、下调磷酸化AKT的表达而增加PC袭,诱导细胞凋亡及阻滞细胞周期在G1和G2M 细胞对吉西他滨和5-氟尿嘧啶的敏感度⑩2。这些期,使细胞对吉西他滨和放疗更敏感的。在PC细 数据为mR-21可成为新的治疗靶点提供依据 胞PANC-1中通过上调mR-34的表达,增加了吉西 3miR221/222 他滨对PANC-1细胞的促凋亡能力,而其机制是下 mR22l/222位于X染色体的Xpl3位点,调Sg和上调p53的上调调控因子PUMA的表达 共用一个启动子,具有高度同源的序列。因此这些数据均提示mR-34在p53缺失的PC患者中的 miR22/222在多种疾病的研究中具有相似的生物功作用 64能。mR2222在乳腺癌、前列腺及卵巢癌等肿5mR200 怒瘤组织或细胞株中均较正常组织高表达,发挥原癌 miR-200是新发现的 miRNA家族,包括5个成 基因的作用,介导肿瘤的发生及耐药产生等。员(miR-200a、-200b、-200c、-141、-429),在两 在PC中,miR-22122过表达通过上调MMP2和个不同的基因区域形成两个簇,其中簇Ⅰ包括miR MMP9的表达可显著促进PC细胞增殖和侵袭,抑200b/200a/429,在1号染色体上:簇Ⅱ包括miR 制细胞凋亡的。PC细胞中转染mR221抑制剂则200c/141,在12号染色体上。在结肠癌、乳腺癌 可通过上调mR221的抑制因子PTEN、p27、p57及骨髓性白血病的发生、转移和治疗中起到了至关 和PUMA抑制PC细胞的增殖能力。吉西他滨和5-重要的作用8。研究显示,mRNA-21低表达和 氟尿嘧啶是PC化疗方案中的重要成员,研究表明联 miRNA200b、 miRNA-200c的高表达与吉西他滨的 合抗miR-21及miR-221可增加PC细胞对吉西他滨敏感相关。肿瘤干细胞理论认为,肿瘤组织中含 和5-氟尿嘧啶的敏感度m。mR-221-3p可直接与有极少数具有自我更新及多向分化潜能的细胞,在 RBI mRNA的3'非编码区结合而抑制RB1的表达进肿瘤的发生、发展、耐药中均可能发挥重要作用 而导致PC细胞对5-氟尿嘧啶的耐药。低剂量舒有研究表明,mR-200c的高表达可降低PC干细胞 尼替尼联合使用反mR21、mR221/22和mR-10的化疗抵抗,并阻止干细胞的侵袭和增殖 的核苷酸对PC发挥显著的协同抗癌作用③。由此6miR-205 可见mR22/222在PC中的生物学意义,它们将在 miR205在肿瘤发生及进展中发挥重要作用,既 未来创新治疗策略中发挥关键作用。 可作为抑癌基因而抑制肿瘤发生,又可发挥原癌基 4 miR-34 因作用导致肿瘤发生。PC复发的很大一个原因是可 miR-34家族是一组高度保守的 miRNA家族。以受 mirNA调控的干细胞。研究发现,吉西他滨 人源miR-34包括mR-34a、mR-34b和miR-34c,由耐药的 MIA PaCa-2细胞和临床转移性PC组织中, 两个不同的基因编码,其中miR-34a基因位于1p36,MR7、MR-205在PC干细胞中下调,而通过上调 单独转录表达;而miR-34b和miR-34c则是作为一MR-205可逆转 MIA PaCa-2细胞对吉西他滨的耐 个基因簇共同转录表达,编码基因位于11q239。受田。在细胞试验和动物试验中皆显示mR-205在 大量研究显示,mR-34家族受p53直接调控,在非吉西他滨耐受的 MIA PaCa-2细胞中表达下调,单用 小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌及结肠癌等多种人类肿miR-205或联用miR-205与吉西他滨均能减少PC干 瘤中表达下调或缺失ω3,进而对肿瘤的发生、发细胞的增殖。这些研究结果提示,miR-205在PC 展、预后和药物敏感性等过程产生影响国3。在细胞中可作为抑癌基因发挥作用。 p53突变的PC细胞 Mia Paca2和BxPC3中,通过642019 Vol.40 No.1 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.40 NO.1 64 综述评论 胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的作用；抗 miR-21 可通 过上调 PTEN、下调磷酸化 AKT 的表达而增加 PC 细胞对吉西他滨和 5- 氟尿嘧啶的敏感度 [17, 21] 。这些 数据为 miR-21 可成为新的治疗靶点提供依据。 3 miR221/222 miR221/222 位 于 X 染 色 体 的 Xp11.3 位 点， 共用一个启动子，具有高度同源的序列。因此 miR221/222 在多种疾病的研究中具有相似的生物功 能。miR221/222 在乳腺癌、前列腺及卵巢癌等肿 瘤组织或细胞株中均较正常组织高表达，发挥原癌 基因的作用，介导肿瘤的发生及耐药产生等 [22-24] 。 在 PC 中，miR-221/222 过表达通过上调 MMP-2 和 MMP-9 的表达可显著促进 PC 细胞增殖和侵袭，抑 制细胞凋亡 [25] 。PC 细胞中转染 miR-221 抑制剂则 可通过上调 miR-221 的抑制因子 PTEN、p27、p57 和 PUMA 抑制 PC 细胞的增殖能力 [26] 。吉西他滨和 5- 氟尿嘧啶是 PC 化疗方案中的重要成员，研究表明联 合抗 miR-21 及 miR-221 可增加 PC 细胞对吉西他滨 和 5- 氟尿嘧啶的敏感度 [17] 。miR-221-3p 可直接与 RB1 mRNA 的 3' 非编码区结合而抑制 RB1 的表达进 而导致 PC 细胞对 5- 氟尿嘧啶的耐药 [27] 。低剂量舒 尼替尼联合使用反 miR-21、miR-221/222 和 miR-10 的核苷酸对 PC 发挥显著的协同抗癌作用 [28] 。由此 可见 miR-221/222 在 PC 中的生物学意义，它们将在 未来创新治疗策略中发挥关键作用。 4 miR-34 miR-34 家族是一组高度保守的 miRNA 家族。 人源 miR-34 包括 miR-34a、miR-34b 和 miR-34c，由 两个不同的基因编码，其中 miR-34a 基因位于 1p36， 单独转录表达；而 miR-34b 和 miR-34c 则是作为一 个基因簇共同转录表达，编码基因位于 11q23[29] 。 大量研究显示，miR-34 家族受 p53 直接调控，在非 小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌及结肠癌等多种人类肿 瘤中表达下调或缺失 [30-32] ，进而对肿瘤的发生、发 展、预后和药物敏感性等过程产生影响 [33-34] 。在 p53 突 变 的 PC 细 胞 MiaPaCa2 和 BxPC3 中， 通 过 恢复 miR-34 的表达显著抑制 PC 细胞的生长和侵 袭，诱导细胞凋亡及阻滞细胞周期在 G1 和 G2/M 期，使细胞对吉西他滨和放疗更敏感 [35] 。在 PC 细 胞 PANC-1 中通过上调 miR-34 的表达，增加了吉西 他滨对 PANC-1 细胞的促凋亡能力，而其机制是下 调Slug和上调p53的上调调控因子PUMA的表达[36] 。 这些数据均提示 miR-34 在 p53 缺失的 PC 患者中的 作用。 5 miR-200 miR-200 是新发现的 miRNA 家族，包括 5 个成 员 (miR-200a、-200b、-200c、-141、-429)， 在 两 个不同的基因区域形成两个簇，其中簇Ⅰ包括 miR- 200b/200a/429，在 1 号染色体上；簇Ⅱ包括 miR- 200c/141，在 12 号染色体上 [37] 。在结肠癌、乳腺癌 及骨髓性白血病的发生、转移和治疗中起到了至关 重要的作用 [38-40] 。研究显示，miRNA-21 低表达和 miRNA-200b、miRNA-200c 的高表达与吉西他滨的 敏感相关 [41] 。肿瘤干细胞理论认为，肿瘤组织中含 有极少数具有自我更新及多向分化潜能的细胞，在 肿瘤的发生、发展、 耐药中均可能发挥重要作用。 有研究表明，miR-200c 的高表达可降低 PC 干细胞 的化疗抵抗，并阻止干细胞的侵袭和增殖 [42] 。 6 miR-205 miR-205 在肿瘤发生及进展中发挥重要作用，既 可作为抑癌基因而抑制肿瘤发生，又可发挥原癌基 因作用导致肿瘤发生。PC 复发的很大一个原因是可 以受 miRNA 调控的干细胞。研究发现，吉西他滨 耐药的 MIA PaCa-2 细胞和临床转移性 PC 组织中， MiR-7、MiR-205 在 PC 干细胞中下调，而通过上调 MiR-205 可逆转 MIA PaCa-2 细胞对吉西他滨的耐 受 [43] 。在细胞试验和动物试验中皆显示 miR-205 在 吉西他滨耐受的 MIA PaCa-2 细胞中表达下调，单用 miR-205 或联用 miR-205 与吉西他滨均能减少 PC 干 细胞的增殖 [44] 。这些研究结果提示，miR-205 在 PC 细胞中可作为抑癌基因发挥作用