赵贝,等.微小RNA与胰腺癌化疗耐药的研究进展 2019年第40卷第1期 综述评论 尼;此外,FDA批准吉西他滨和白蛋白结合型注射在2009年首次报道了血浆中mR-21、miR-210、 用紫杉醇联用于转移性PC的一线治疗。虽然新型联miR-1%6a和miR-155水平作为PC诊断指标可表现 合用药的使用能够改善PC患者的生存,但是大部分出64%的敏感度和89%的特异性。 Bloomston等切 患者仍将面临复发或难治的结局,这主要是因为PC首次报道了mR-452、miR-105、miR-127、mR 细胞耐药性的产生阻止了药物对PC的有效治疗。临518a-2、mR-187和mR30a-3p在生存时间超过2年 床上将肿瘤细胞耐药分为原发性(固有的)和继发的患者中表达上调。2010年, Giovannetti等发 性(获得的)耐药两种。前者是指肿瘤细胞从最初现miR-21表达上调与PC患者较短的生存时间相关, 就表现出对抗肿瘤药物的低反应性;后者是指肿瘤而mR-21表达低的患者可能对吉西他滨治疗更敏感 细胞对一些抗肿瘤药物起初表现敏感,但是暴露一此后越来越多的研究表明mNA与PC患者的生存63 段时间后就又表现出相当的低反应性。这两种耐期及化疗敏感性等密切相关,PC的mRNA靶向治 药在PC的化疗过程中都可以出现,但是它们的机疗己成为近年来PC治疗的主要研究方向之一 制却都不明确。有研究指出,PC细胞的耐药跟干2miR-21 细胞的增殖、核转录因子(NF)-KB、Wntβ- catenin mR2/基因位于人类的17号染色体FRA1B脆 MEK/ERK、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(P13K/性区域上,是人类组织和细胞中发现、广泛存在的 AKT)等相关信号通路的激活有关3。近年来,研种 miRNA。众多研究显示,mRNA在人类多种肿 究发现微小RNA( MiRNA)通过调控上述过程而介导瘤中表达上调,参与肿瘤的发生、发展并对预后以 或逆转PC对化疗的耐药。本文旨在对参与调控PC及对放化疗的敏感性产生影响1。抑制mR2的 化疗耐受的mRNA进行总结,为临床治疗PC寻找表达可以抑制肿瘤细胞的增殖、分化、迁移以及提 新的靶向治疗方案。 高细胞对化疗的敏感性。miR-21在胰腺上皮内 1 miRNA研究背景 瘤变期即受转化生长因子(TGF)-β调控而高表达, miRNA广泛存在于真核生物中,是一类内生除参与肿瘤的发生外,还参与PC化疗耐药性的调 的、进化上保守的、长度约为22个核苷酸的非编码控t1。对来自韩国的82个PC患者手术标本进行 RNA,具有翻译水平调控基因表达的功能。 miRNA miR-21水平检测,结果显示,PC组织中miR-21表 通过和靶基因mRNA3非编码区碱基配对引导沉达较低的患者生存期更长[风险比(HR)=0316: 默复合体降解mRNA或阻碍其翻译成蛋白质,进95%可信区间(C:0.166~0600:P=0.0004) 而调节细胞的发育、分化、增殖及凋亡等。 mirNA复发率更低(HR=0.521;95%C1:0.280~0.967 在肿瘤的发生、发展中表现出两面性,既可能发挥P=0.04)、对吉西他滨和5-氟尿嘧啶化疗更敏感; 原癌基因的作用,亦可能发挥抑癌基因的作用。如对来自意大利的45个PC样本进行分析,进一步验 miRNA-215在PC、非小细胞肺癌、乳腺癌及结肠癌证了PC组织中miR-21低表达可延长患者生存期、 等中发挥着抑癌基因的作用,而在胃癌和宫颈癌中并对吉西他滨化疗更敏感。对来自复旦大学附属 则发挥着原癌基因的作用。 华山医院的177个PC样本分析表明,miR-21可通 在过去十几年的研究中,大量的证据表明过作用于FasL/Fas通路降低PC细胞对吉西他滨的敏 mRNA在PC的发生、发展、预后和耐药中起着作用。感性。体外试验中,将pre-miR-21转染人胰腺癌 2007年,Lee等的首次报道了PC中mRNA的表达细胞后,miR-21通过上调基质金属蛋白酶(MMP)-2/ 谱图,指出miR-376a、miR-301、miR-155、mR-21、MMP9和血管内皮生长因子的表达国,或通过调控 mR21和mR-2在PC中表达上调。Wang等B淋巴细胞癌(Bc)-2/Bax20降低吉西他滨抗肿瘤细632019 Vol.40 No.1 2019 年第 40 卷第 1 期 63 综述评论 尼；此外，FDA 批准吉西他滨和白蛋白结合型注射 用紫杉醇联用于转移性 PC 的一线治疗。虽然新型联 合用药的使用能够改善 PC 患者的生存，但是大部分 患者仍将面临复发或难治的结局，这主要是因为 PC 细胞耐药性的产生阻止了药物对 PC 的有效治疗。临 床上将肿瘤细胞耐药分为原发性 ( 固有的 ) 和继发 性 ( 获得的 ) 耐药两种。前者是指肿瘤细胞从最初 就表现出对抗肿瘤药物的低反应性；后者是指肿瘤 细胞对一些抗肿瘤药物起初表现敏感，但是暴露一 段时间后就又表现出相当的低反应性 [1] 。这两种耐 药在 PC 的化疗过程中都可以出现，但是它们的机 制却都不明确。有研究指出，PC 细胞的耐药跟干 细胞的增殖、核转录因子 (NF)-κB、Wnt/β-catenin、 MEK/ERK、磷脂酰肌醇 3 激酶 / 蛋白激酶 B(PI3K/ AKT) 等相关信号通路的激活有关 [2-3] 。近年来，研 究发现微小 RNA(miRNA) 通过调控上述过程而介导 或逆转 PC 对化疗的耐药。本文旨在对参与调控 PC 化疗耐受的 miRNA 进行总结，为临床治疗 PC 寻找 新的靶向治疗方案。 1 miRNA 研究背景 miRNA 广泛存在于真核生物中，是一类内生 的、进化上保守的、长度约为 22 个核苷酸的非编码 RNA，具有翻译水平调控基因表达的功能。miRNA 通过和靶基因 mRNA 3' 非编码区碱基配对引导沉 默复合体降解 mRNA 或阻碍其翻译成蛋白质，进 而调节细胞的发育、分化、增殖及凋亡等。miRNA 在肿瘤的发生、发展中表现出两面性，既可能发挥 原癌基因的作用，亦可能发挥抑癌基因的作用。如 miRNA-215 在 PC、非小细胞肺癌、乳腺癌及结肠癌 等中发挥着抑癌基因的作用，而在胃癌和宫颈癌中 则发挥着原癌基因的作用 [4] 。 在 过 去 十 几 年 的 研 究 中， 大 量 的 证 据 表 明 miRNA 在 PC 的发生、发展、预后和耐药中起着作用。 2007 年，Lee 等 [5] 首次报道了 PC 中 miRNA 的表达 谱图，指出 miR-376a、miR-301、miR-155、miR-21、 miR-221 和 miR-222 在 PC 中表达上调。Wang 等 [6] 在 2009 年 首 次 报 道 了 血 浆 中 miR-21、miR-210、 miR-196a 和 miR-155 水平作为 PC 诊断指标可表现 出 64% 的敏感度和 89% 的特异性。Bloomston 等 [7] 首 次 报 道 了 miR-452、miR-105、miR-127、miR- 518a-2、miR-187 和 miR-30a-3p 在生存时间超过 2 年 的患者中表达上调。2010 年，Giovannetti 等 [8] 发 现 miR-21 表达上调与 PC 患者较短的生存时间相关， 而miR-21表达低的患者可能对吉西他滨治疗更敏感。 此后越来越多的研究表明 miRNA 与 PC 患者的生存 期及化疗敏感性等密切相关，PC 的 miRNA 靶向治 疗已成为近年来 PC 治疗的主要研究方向之一 [9-11] 。 2 miR-21 miR-21 基因位于人类的 17 号染色体 FRA17B 脆 性区域上，是人类组织和细胞中发现、广泛存在的 一种 miRNA。众多研究显示，miRNA 在人类多种肿 瘤中表达上调，参与肿瘤的发生、发展并对预后以 及对放化疗的敏感性产生影响 [12-13] 。抑制 miR-21 的 表达可以抑制肿瘤细胞的增殖、分化、迁移以及提 高细胞对化疗的敏感性 [14-15] 。miR-21 在胰腺上皮内 瘤变期即受 转化生长因子 (TGF)-β 调控而高表达， 除参与肿瘤的发生外，还参与 PC 化疗耐药性的调 控 [16-17] 。对来自韩国的 82 个 PC 患者手术标本进行 miR-21 水平检测，结果显示，PC 组织中 miR-21 表 达较低的患者生存期更长 [ 风险比 (HR) ＝ 0.316； 95% 可信区间 (CI): 0.166 ～ 0.600；P ＝ 0.000 4)]、 复发率更低 (HR ＝ 0.521；95%CI: 0.280 ～ 0.967； P ＝ 0.04)、对吉西他滨和 5- 氟尿嘧啶化疗更敏感； 对来自意大利的 45 个 PC 样本进行分析，进一步验 证了 PC 组织中 miR-21 低表达可延长患者生存期、 并对吉西他滨化疗更敏感 [18] 。对来自复旦大学附属 华山医院的 177 个 PC 样本分析表明，miR-21 可通 过作用于 FasL/Fas 通路降低 PC 细胞对吉西他滨的敏 感性 [19] 。体外试验中，将 pre-miR-21 转染人胰腺癌 细胞后，miR-21 通过上调基质金属蛋白酶 (MMP)-2/ MMP-9 和血管内皮生长因子的表达 [8] ，或通过调控 B 淋巴细胞癌 (Bcl)-2/Bax[20] 降低吉西他滨抗肿瘤细 赵 贝 , 等 . 微小 RNA 与胰腺癌化疗耐药的研究进展