谷胱甘肽与环氧化物结合反应非常重要。许多外来化合物,例如许多致癌物和肝脏毒物在体内可形成 环氧化物,此种环氧化物大都对细胞具有较强的损害作用。例如溴化苯经代谢转化为环氧化物,溴苯环氧 化物为一强肝脏毒物,可引起肝脏坏死:但与谷胱甘肽结合后,将被解毒并排出体外。谷胱甘肽在体内生 成与储备有一定限度,如大量环氧化物在短时间内形成,可出现谷胱甘肽耗竭,仍可引起严重损害。 4甘氨酸结合有些含有羧基的外来化合物,例如有机酸可与氨基酸结合。此种结合反应的本质是一 种肽式结合,与甘氨酸结合最为常见,事实上其它氨基酸也可进行这种结合。例如甲苯在体内代谢,生成 苯甲酸,苯甲酸可与甘氨酸结合,形成马尿酸而排出体外。氰氢酸可经半胱氨酸结合,由唾液和尿液排泄。 5乙酰结合外来化合物中的芳香胺类,例如苯胺可通过其氨基与乙酰辅酶A反应,经乙酰转移酶催 化使芳香胺类形成其乙酰衍生物。此外,脂族胺类药物也有类似反应。乙酰酶A的来源是糖、脂肪以及蛋 白质的代谢产物 6甲基结合生物胺类在体内与甲基结合的反应,也称甲基化。甲基来自蛋氨酸,蛋氨酸的甲基经ATP 活化,成为S一腺苷蛋氨酸,再经甲基转移酶催化,使生物胺类与甲基结合而被解毒排泄。在外来化合物 解毒中,甲基结合并不占重要地位 影响生物转化因素 (一)物种差异和个体差异 同一外来化合物生物转化的速度在不同动物可以有较大差异,例如苯胺在小鼠体内生物半减期为35 分钟,狗为167分钟。同一外来化合物在不同物种动物体内的代谢情况可以完全不同。如前所述,N-2-乙 酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N一羟化并再与硫酸结合成为硫酸酯,呈现强烈致癌作用;而在豚 鼠体内一般不发生N一羟化,因此不能结合成为硫酸酯,也无致癌作用或致癌作用极弱 外来化合物在体内生物转化过程的个体差异还表现在某些参与代谢的酶类在各个体中的活力。例如芳 烃羟化酶 aryl/ carbon hydroxylase,AHH)可使芳香烃类化合物羟化,并产生致癌活性,其活力在个体之 间存在明显差异。在吸烟量相同的情况下,AHH活力较高的人,患肺癌的危险度比活力低的人高36倍: 体内AHH具有中等活力的人,患肺癌的危险度比活力低者高16倍 (二)外来化合物代谢酶的抑制和诱导 1抑制一种外来化合物的生物转化可受到另一种化合物的抑制,此种抑制与催化生物转化的酶类有 关。参与生物转化的酶系统一般并不具有较高的底物专一性,几种不同化合物都可做为同一酶系的底物 即几种外来化合物的生物转化过程都受同一酶系的催化。因此,当一种外来化合物在机体内出现或数量增 多时,可影响某种酶对另一种外来化合物的催化作用,即两种化合物出现竞争性抑制。 2诱导有些外来化合物可使某些代谢过程催化酶系活力增强或酶的含量增加,此种现象称为酶的诱 导,凡具有诱导效应的化合物称为诱导物,诱导的结果可促进其它外来化合物的生物转化过程,使其增强 或加速。在微粒体混合功能氧化酶诱导过程中,还观察到滑面内质网増生:酶活力增强以及对其它化合物 代谢转化的促进等均与此有关 (三)代谢饱和状态 种外来化合物在机体代谢的饱和状态对其代谢情况有相当的影响,并因此影响其毒性作用。例如溴 化苯在体内首先转化成为具有肝脏毒作用的溴化苯环氧化物:如果输入剂量较小,约有75%的溴化苯环氧 化物可转变成为谷胱甘肽结合物,并以溴苯基硫醚氨酸的形式排出:但如输入较大剂量,侧仅有45%可按 上述形式排泄。当剂量过大时,因谷胱甘肽的量不足,甚至出现谷胱甘肽耗竭,结合反应有所降低,因而 未经结合的溴苯环氧化物与DNA或RNA以及蛋白质的反应增强,呈现毒性作用 (四)其它影响因素 主要表现在年龄与性别和营养状况。蛋白质、抗坏血酸、核黄素、维生素A和维生素E的营养状况都 可影响微粒体混合功能氧化酶的活力。在动物试验中如蛋白质供给不足,则微粒体酶活力降低。当抗坏血 酸缺乏时,苯胺的羟化反应减弱。缺乏核黄素,可使偶氮类化合物还原酶活力降低,増强致癌物奶油黄的10 谷胱甘肽与环氧化物结合反应非常重要。许多外来化合物，例如许多致癌物和肝脏毒物在体内可形成 环氧化物，此种环氧化物大都对细胞具有较强的损害作用。例如溴化苯经代谢转化为环氧化物，溴苯环氧 化物为一强肝脏毒物，可引起肝脏坏死；但与谷胱甘肽结合后，将被解毒并排出体外。谷胱甘肽在体内生 成与储备有一定限度，如大量环氧化物在短时间内形成，可出现谷胱甘肽耗竭，仍可引起严重损害。 4.甘氨酸结合 有些含有羧基的外来化合物，例如有机酸可与氨基酸结合。此种结合反应的本质是一 种肽式结合，与甘氨酸结合最为常见，事实上其它氨基酸也可进行这种结合。例如甲苯在体内代谢，生成 苯甲酸，苯甲酸可与甘氨酸结合，形成马尿酸而排出体外。氰氢酸可经半胱氨酸结合，由唾液和尿液排泄。 5.乙酰结合 外来化合物中的芳香胺类，例如苯胺可通过其氨基与乙酰辅酶 A 反应，经乙酰转移酶催 化使芳香胺类形成其乙酰衍生物。此外，脂族胺类药物也有类似反应。乙酰酶 A 的来源是糖、脂肪以及蛋 白质的代谢产物。 6.甲基结合 生物胺类在体内与甲基结合的反应，也称甲基化。甲基来自蛋氨酸，蛋氨酸的甲基经 ATP 活化，成为 S－腺苷蛋氨酸，再经甲基转移酶催化，使生物胺类与甲基结合而被解毒排泄。在外来化合物 解毒中，甲基结合并不占重要地位。 二、影响生物转化因素 (一) 物种差异和个体差异 同一外来化合物生物转化的速度在不同动物可以有较大差异，例如苯胺在小鼠体内生物半减期为 35 分钟，狗为 167 分钟。同一外来化合物在不同物种动物体内的代谢情况可以完全不同。如前所述，N-2-乙 酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行 N－羟化并再与硫酸结合成为硫酸酯，呈现强烈致癌作用；而在豚 鼠体内一般不发生 N－羟化，因此不能结合成为硫酸酯，也无致癌作用或致癌作用极弱。 外来化合物在体内生物转化过程的个体差异还表现在某些参与代谢的酶类在各个体中的活力。例如芳 烃羟化酶(arylhydrocarbon hydroxylase, AHH)可使芳香烃类化合物羟化，并产生致癌活性，其活力在个体之 间存在明显差异。在吸烟量相同的情况下，AHH 活力较高的人，患肺癌的危险度比活力低的人高 36 倍； 体内 AHH 具有中等活力的人，患肺癌的危险度比活力低者高 16 倍。 (二) 外来化合物代谢酶的抑制和诱导 1.抑制 一种外来化合物的生物转化可受到另一种化合物的抑制，此种抑制与催化生物转化的酶类有 关。参与生物转化的酶系统一般并不具有较高的底物专一性，几种不同化合物都可做为同一酶系的底物， 即几种外来化合物的生物转化过程都受同一酶系的催化。因此，当一种外来化合物在机体内出现或数量增 多时，可影响某种酶对另一种外来化合物的催化作用，即两种化合物出现竞争性抑制。 2.诱导 有些外来化合物可使某些代谢过程催化酶系活力增强或酶的含量增加，此种现象称为酶的诱 导，凡具有诱导效应的化合物称为诱导物，诱导的结果可促进其它外来化合物的生物转化过程，使其增强 或加速。在微粒体混合功能氧化酶诱导过程中，还观察到滑面内质网增生；酶活力增强以及对其它化合物 代谢转化的促进等均与此有关。 (三) 代谢饱和状态 一种外来化合物在机体代谢的饱和状态对其代谢情况有相当的影响，并因此影响其毒性作用。例如溴 化苯在体内首先转化成为具有肝脏毒作用的溴化苯环氧化物；如果输入剂量较小，约有 75%的溴化苯环氧 化物可转变成为谷胱甘肽结合物，并以溴苯基硫醚氨酸的形式排出；但如输入较大剂量，侧仅有 45%可按 上述形式排泄。当剂量过大时，因谷胱甘肽的量不足，甚至出现谷胱甘肽耗竭，结合反应有所降低，因而 未经结合的溴苯环氧化物与 DNA 或 RNA 以及蛋白质的反应增强，呈现毒性作用。 (四) 其它影响因素 主要表现在年龄与性别和营养状况。蛋白质、抗坏血酸、核黄素、维生素 A 和维生素 E 的营养状况都 可影响微粒体混合功能氧化酶的活力。在动物试验中如蛋白质供给不足，则微粒体酶活力降低。当抗坏血 酸缺乏时，苯胺的羟化反应减弱。缺乏核黄素，可使偶氮类化合物还原酶活力降低，增强致癌物奶油黄的