·1334· 医学研究生学报2014年12月第27卷第12期J Med Postgra,Vol.27,No.12,December,2014 可能不直接影响抑郁症的发生，很可能通过影响转 存在神经前体细胞。它来源于神经组织，在一定的 录翻译介导的分子和或细胞机制调节神经可塑性的 诱导条件下，具有分化神经元、星形胶质细胞、少突 变化，因此，寻找预治抑郁症的神经保护药物，必须 胶质细胞的潜能。神经前体细胞终生能够生成新的 从多角度入手，突破单一的单胺类递质和神经营养 神经元以适应某些能力（如学习、迁徙、应激、幼仔 因子的束缚，开拓新靶点。 识别)或病理（如缺血、癫痫）反应，这个现象称为成 年脑神经再生。成年小鼠脑室内旁区每天约有 3神经可塑性研究与抑郁症 3万个新生细胞沿嚎侧迁移通路向嗅球转移叨，而 “抑郁症海马神经元再生障碍”假说的提出是 成年大鼠海马齿状回区每天约有1万个新生细胞向 近年来抑郁症病因学研究最具突破性的进展之一， 颗粒细胞层迁移侧。成年大脑内的侧脑室下区 该假说认为抑郁症的发生与神经可塑性失调密切相 (subventricular zone,SVZ)和海马齿状回颗粒细胞 关。神经可塑性或脑可塑性就是指中枢神经系 下层(subgranular zone,SGZ)是两个目前公认的存 统(central nervous systems,CNS)在形态结构和功能 在神经前体细具有神经再生的区域。SVZ神经前体 活动上的可修饰性，即指在一定条件下CNS的结构 细胞增殖分化所生成的神经细胞主要迁移到嗅球并 和功能，能形成一些有别于正常模式或特殊性的能 整合到嗅觉回路，SGZ神经前体细胞增殖分化所生 力，具体表现为神经元、神经胶质细胞损伤变化与神 成的神经细胞主要整合到学习、记忆回路侧。 经元内信号转导通路发生障碍。抑郁症中神经可塑 海马是脑内重要的边缘系统结构之一，对应激 性遭到破坏的 反应特别敏感且易损伤，参与应激的神经内分泌和 3.1神经元和神经胶质细胞变化神经细胞再生 情绪调节。激活海马区内源性神经前体细胞，促进 属于机体的基本发育过程，在细胞水平，包括细胞增 成年脑神经元再生，可能为抑郁症的治疗带来突破 殖、迁移和分化三个阶段。在细胞增殖阶段，神经干 性的变革0-4。尸检研究发现，抑郁症患者海马、 细胞(neural stem cell,NSC)不对称分裂并产生具有 胼胝体膝下区、眶回、背侧前额叶和杏仁核等部位的 增殖能力的神经前体细胞，并从增殖区域迁移并开 皮质容量、神经元、胶质细胞数量减少，反复发作抑 始分化，生成成熟的神经元或神经胶质细胞。在分 郁症患者海马容量萎缩回。应激抑郁模型大鼠海 子水平，神经细胞发生的分子机制主要包括3个环 马CA3区神经元增殖减少，椎体细胞树突的数目与 节：细胞外的刺激信号，细胞内的刺激信号和细胞核 长度减少而导致顶树突萎缩回。神经病理学研究 内的基因转录。不同的刺激信号可诱导特异性的神 显示，抑郁症的病因与海马区域神经细胞的萎缩和 经细胞发生，这主要取决于它们所启动的信号转导 坏死有关阳。影像学研究表明，抑郁症患者海马体 途径。细胞内的信号转导途径是胞外刺激与核内基 积较正常人明显减小，且缩小的程度与抑郁持续时 因活化的耦联环节，对神经细胞的发生发展起到重 间呈正相关陶，从而证实了抑郁症的发病与海马结 要作用。 构关系密切。神经元再生在成年哺乳动物海马脑区 神经细胞的发生，传统研究认为只在哺乳动物 的减少和增多，分别是导致抑郁症发生和恢复的重 胚胎期和围产期阶段。5-溴2脱氧尿嘧啶核苷(5-要因素。应激性海马神经元的损伤和神经元再生障 bromo-2 deoxyuridine,BrdU)及反转录病毒技术的 碍共同导致的海马等脑区神经元数量减少是抑郁症 引入使人们认识到，神经千细胞的发生，几乎存在于 发生的关键环节[的 所有的哺乳动物的生长发育阶段，包括人类。正常 3.2抗抑郁药物与神经元再生几乎所有现行的 生理条件下，成年脑神经发生非常有限，但可以被受 抗抑郁药物或者方法，均是通过促进成年脑神经元 各种生理、病理、药理刺激诱导受伤之后呈现阅。 再生而起抗抑郁作用的。长期给予抗抑郁药物 神经干细胞的分化受基因调控，基因表达的方式受 氟西汀治疗可以促进动物海马神经元再生网。 到内部固有分子程序的调控和外部周围环境的影 Boldrini等研究发现，长期应用抗抑郁药物甚至 响，许多影响因子、受体及信号转导途径已经被鉴 电惊厥治疗都可促进成年大鼠脑内神经元再生，而 别。成年脑神经不同发育分化阶段的主要调控基因 短期无此作用，这一现象与抗抑郁药物的临床起效 信号转导途径决定神经干细胞向所需功能神经细胞 时程一致。如果神经元再生被遏制，抗抑郁剂的效 定向分化B4-湖 应就会消失。这也可以解释许多抗抑郁药作用延迟 研究已经证实，在鸟类、啮齿类、猩猴、人类的成 的原因，因为如果抗抑郁药物确实是通过刺激新生 年前脑、大脑白质、黑质、侧脑室下区、海马等部位 神经元的产生来发挥作用，而神经干细胞要发育 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net可能不直接影响抑郁症的发生，很可能通过影响转 录翻译介导的分子和或细胞机制调节神经可塑性的 变化，因此，寻找预治抑郁症的神经保护药物，必须 从多角度入手，突破单一的单胺类递质和神经营养 因子的束缚，开拓新靶点。 3 神经可塑性研究与抑郁症 “抑郁症海马神经元再生障碍”假说的提出是 近年来抑郁症病因学研究最具突破性的进展之一， 该假说认为抑郁症的发生与神经可塑性失调密切相 关［31］。神经可塑性或脑可塑性就是指中枢神经系 统( central nervous systems，CNS) 在形态结构和功能 活动上的可修饰性，即指在一定条件下 CNS 的结构 和功能，能形成一些有别于正常模式或特殊性的能 力，具体表现为神经元、神经胶质细胞损伤变化与神 经元内信号转导通路发生障碍。抑郁症中神经可塑 性遭到破坏［32］。 3． 1 神经元和神经胶质细胞变化 神经细胞再生 属于机体的基本发育过程，在细胞水平，包括细胞增 殖、迁移和分化三个阶段。在细胞增殖阶段，神经干 细胞( neural stem cell，NSC) 不对称分裂并产生具有 增殖能力的神经前体细胞，并从增殖区域迁移并开 始分化，生成成熟的神经元或神经胶质细胞。在分 子水平，神经细胞发生的分子机制主要包括 3 个环 节: 细胞外的刺激信号，细胞内的刺激信号和细胞核 内的基因转录。不同的刺激信号可诱导特异性的神 经细胞发生，这主要取决于它们所启动的信号转导 途径。细胞内的信号转导途径是胞外刺激与核内基 因活化的耦联环节，对神经细胞的发生发展起到重 要作用。 神经细胞的发生，传统研究认为只在哺乳动物 胚胎期和围产期阶段。5-溴-2-脱氧尿嘧啶核苷( 5- bromo-2-deoxyuridine，BrdU) 及反转录病毒技术的 引入使人们认识到，神经干细胞的发生，几乎存在于 所有的哺乳动物的生长发育阶段，包括人类。正常 生理条件下，成年脑神经发生非常有限，但可以被受 各种生理、病理、药理刺激诱导受伤之后呈现［33］。 神经干细胞的分化受基因调控，基因表达的方式受 到内部固有分子程序的调控和外部周围环境的影 响，许多影响因子、受体及信号转导途径已经被鉴 别。成年脑神经不同发育分化阶段的主要调控基因 信号转导途径决定神经干细胞向所需功能神经细胞 定向分化［34 － 35］。 研究已经证实，在鸟类、啮齿类、猩猴、人类的成 年前脑、大脑白质、黑质、侧脑室下区、海马等部位 存在神经前体细胞。它来源于神经组织，在一定的 诱导条件下，具有分化神经元、星形胶质细胞、少突 胶质细胞的潜能。神经前体细胞终生能够生成新的 神经元以适应某些能力( 如学习、迁徙、应激、幼仔 识别) 或病理( 如缺血、癫痫) 反应，这个现象称为成 年脑神经再生［36］。成年小鼠脑室内旁区每天约有 3 万个新生细胞沿喙侧迁移通路向嗅球转移［37］，而 成年大鼠海马齿状回区每天约有 1 万个新生细胞向 颗粒细胞层迁移［38］。成年大脑内的侧脑室下区 ( subventricular zone，SVZ) 和海马齿状回颗粒细胞 下层( subgranular zone，SGZ) 是两个目前公认的存 在神经前体细具有神经再生的区域。SVZ 神经前体 细胞增殖分化所生成的神经细胞主要迁移到嗅球并 整合到嗅觉回路，SGZ 神经前体细胞增殖分化所生 成的神经细胞主要整合到学习、记忆回路［39］。 海马是脑内重要的边缘系统结构之一，对应激 反应特别敏感且易损伤，参与应激的神经内分泌和 情绪调节。激活海马区内源性神经前体细胞，促进 成年脑神经元再生，可能为抑郁症的治疗带来突破 性的变革［40 － 41］。尸检研究发现，抑郁症患者海马、 胼胝体膝下区、眶回、背侧前额叶和杏仁核等部位的 皮质容量、神经元、胶质细胞数量减少，反复发作抑 郁症患者海马容量萎缩［42］。应激抑郁模型大鼠海 马 CA3 区神经元增殖减少，椎体细胞树突的数目与 长度减少而导致顶树突萎缩［19］。神经病理学研究 显示，抑郁症的病因与海马区域神经细胞的萎缩和 坏死有关［43］。影像学研究表明，抑郁症患者海马体 积较正常人明显减小，且缩小的程度与抑郁持续时 间呈正相关［44］，从而证实了抑郁症的发病与海马结 构关系密切。神经元再生在成年哺乳动物海马脑区 的减少和增多，分别是导致抑郁症发生和恢复的重 要因素。应激性海马神经元的损伤和神经元再生障 碍共同导致的海马等脑区神经元数量减少是抑郁症 发生的关键环节［45］。 3． 2 抗抑郁药物与神经元再生 几乎所有现行的 抗抑郁药物或者方法，均是通过促进成年脑神经元 再生而起抗抑郁作用的［46］。长期给予抗抑郁药物 氟西汀治疗可以促进动物海马神经元再生［47］。 Boldrini 等［48］研究发现，长期应用抗抑郁药物甚至 电惊厥治疗都可促进成年大鼠脑内神经元再生，而 短期无此作用，这一现象与抗抑郁药物的临床起效 时程一致。如果神经元再生被遏制，抗抑郁剂的效 应就会消失。这也可以解释许多抗抑郁药作用延迟 的原因，因为如果抗抑郁药物确实是通过刺激新生 神经元的产生来发挥作用，而神经干细胞要发育 · 4331 · 医学研究生学报 2014 年 12 月 第 27 卷 第 12 期 J Med Postgra，Vol． 27，No． 12，December，2014