医学研究生学报2014年12月第27卷第12期J Med Postgra,Vol.27,No.12,December,2014 ·1333· 广泛存在于哺乳动物组织中，特别在大脑皮层及神 导致抑郁：而E能神经元过度活动，可能导致躁狂。 经突触内含量很高。该学说由Coppen等图于1965 主要依据为：抗胆碱药物如阿托品、东莨菪碱、苯海 年首先提出，认为抑郁症的发生是中枢神经系统中 索等有一定的抗抑郁作用，甚至可以引起躁狂：利血 5HT功能下降，释放5HT减少，突触间隙含量下降 平有拟胆碱能作用，使胆碱能神经元功能增强而发 所致。主要依据为：使用耗竭5HT的药物（利血 生抑郁四：应用胆碱治疗迟发性运动障碍或精神分 平)，可诱导抑郁发生同：抑郁症自杀患者脑内 裂症时，可引起明显抑郁症状：锂具有抗胆碱作用， 5HT、5-羟吲哚乙酸(5HAA)含量下降回：使用提 能拮抗毒扁豆碱引起的胆碱能效应和抑郁四。 高5HT的药物，可治疗抑郁症；抑郁症患者脑脊液 中、尿中5HT的代谢产物5HAA含量下降o:使 2神经内分必研究与抑郁症 用5HT前体5羟色氨酸(5HTP)治疗抑郁症患者， 2.1下丘脑垂体肾上腺素轴(HPA)亢进学说激 脑脊液中5HAA浓度增高：三环类抗抑郁药 素与人的情绪有关。70年代以来，研究发现HPA (TCAs)、选择性5HT再摄取抑制剂(SSRI)能抑制 参与抑郁症的发病机制，大脑边缘系统与下丘脑之 突触间隙5HT的重吸收，使可利用5HT含量增高 间神经信息传递障碍与抑郁症的关系最为密切，海 等。研究发现：5HT能受体已知有7种，分别以 马与HPA轴功能有关圆。通过监测血浆皮质醇含 1~7数字编码，并有亚型，以英文字母A~F来编 量及24h尿17羟皮质类固醇的水平发现，抑郁症 码。5HT能受体及其功能与抑郁症有关，其中与抑 患者血浆皮质醇分泌过多，且分泌的昼夜节律也有 郁症关系密切的5HT受体为：5HTA、5HTs、 变化，提示抑郁症患者可能有HPA轴功能障碍口。 5HT5-HT25HT。5HT,受体回。5HTA自身受 理论依据是：抑郁症患者血清糖皮质激素(glucocor- 体表达增加进而抑制5HT能神经传递是导致抑郁 ticoid,GC)升高，而糖皮质激素主要攻击富含糖皮 症发生的重要原因圆。此外，5HT受体敲除小鼠 质激素受体(GR)的海马，导致其应激损伤。其过程 因缺乏突触前5HT,A受体的抑制作用，氟西汀(u- 是：当应激性刺激被大脑皮层所感受，将信号传递到 oxetine)可立即增加5HT的释放；但由于同时缺乏 下丘脑，再通过HPA轴的功能增强，增加血清了GC 突触后5HT1受体，氟西汀并不表现出明显的抗抑 水平网。 郁作用，提示5HT1A受体与抑郁症的发生相关，而 2.2下丘脑垂体甲状腺轴(HPT)功能减退学说 且突触前与突触后5HT1受体在抗抑郁治疗中均 该学说由Whybrow等于1981年提出，认为甲状 具有重要作用。 腺功能与抑郁症有关。研究发现：抑郁症患者血浆 l.3多巴胺(dopamine,DA)及其受体学说该 甲状腺激素(T3、T)显著降低，可降低发生抑郁症 学说由Randrup等的于1975年首先提出，认为DA 的阈值，易发生抑郁症。而游离T4显著增加，虑 可能参与抑郁症的发生，某些抑郁症患者脑内DA 者对抗抑郁药反应可能与游离T,下降有关。 功能降低。研究表明：DA前体L-DOPA可以改善部 以上学说均有一些研究结果支持，能说明某些 分单相抑郁患者的抑郁状态na:DA激动剂Piribedil 抑郁症的发病机制，但是这些学说，又被另一些研究 和溴隐亭等具有抗抑郁作用，而布普品主要阻断 结果所否定，而不能完全说明所有抑郁症的发病机 DA的再摄取)。DA主要通过相应的膜受体发挥 制。5HT和NE在突触间隙缺乏的假说曾在抑郁 作用，调控不同类型基因的转录翻译，从而影响神经 症发病机制的研究中具有里程碑的意义m,现在临 元的生长、分化和生存图。DA受体属于G蛋白受 床使用的绝多大数抗抑郁药都是基于此假说，几乎 体，1990年以来，利用分子克隆技术，证实DA受体 都靶向增强神经递质5HT和NE系统功能，通过抑 有D1-5五种亚型。研究发现，DAm受体激动剂（奎 制突触间隙单胺递质的重吸收或降解来提高突触间 吡罗)具有强效抗抑郁作用阿，而大鼠甲状腺功能递质的浓度达到抗抑郁的效果圆。如：单胺氧化酶 减退伴发抑郁与脑纹状体DA!表达的上调 抑制剂、三环类抗抑郁药物及选择性5HT及NE在 有关 摄取抑制剂等。但是临床上，该假说不能解释为什 1.4乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)能学说该学 么选择性5HT再摄取抑制剂等抗抑郁药物能在给 说由Janowsky等P0于1972年提出，认为Ach能神 药后数分钟之内即增加了患者脑内突触间隙的5- 经元亢进和肾上腺素(Adrenaline,AD或Epineph- HT的递质浓度，却往往需2~6周后才能改善患者 rine,E)能神经元功能低下，两者平衡失调导致抑 临床症状这一现象网，且治疗的完全缓解率仅为 郁症的发生。脑内Ach能神经元过度活动，可能 60%~70%0。我们认为单胺递质水平的变化 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net广泛存在于哺乳动物组织中，特别在大脑皮层及神 经突触内含量很高。该学说由 Coppen 等［8］于 1965 年首先提出，认为抑郁症的发生是中枢神经系统中 5-HT 功能下降，释放 5-HT 减少，突触间隙含量下降 所致。主要依据为: 使用耗竭 5-HT 的药物( 利血 平) ，可诱导抑郁发生［5］ ; 抑郁症自杀患者脑内 5-HT、5-羟吲哚乙酸( 5-HIAA) 含量下降［9］ ; 使用提 高 5-HT 的药物，可治疗抑郁症; 抑郁症患者脑脊液 中、尿中 5-HT 的代谢产物 5-HIAA 含量下降［10］ ; 使 用 5-HT 前体 5-羟色氨酸( 5-HTP) 治疗抑郁症患者， 脑脊液中 5-HIAA 浓 度 增 高［11］ ; 三环类抗抑郁药 ( TCAs) 、选择性 5-HT 再摄取抑制剂( SSＲI) 能抑制 突触间隙 5-HT 的重吸收，使可利用 5-HT 含量增高 等。研究发现: 5-HT 能受体已知有 7 种，分 别 以 1 ～ 7数字编码，并有亚型，以英文字母 A ～ F 来编 码。5-HT 能受体及其功能与抑郁症有关，其中与抑 郁症 关 系 密 切 的 5-HT 受 体 为: 5-HT1A、5-HT1B、 5-HT1D、5-HT2、5-HT6、5-HT7受体［12］。5-HT1A自身受 体表达增加进而抑制 5-HT 能神经传递是导致抑郁 症发生的重要原因［13］。此外，5-HT1A受体敲除小鼠 因缺乏突触前 5-HT1A受体的抑制作用，氟西汀( flu￾oxetine) 可立即增加 5-HT 的释放; 但由于同时缺乏 突触后 5-HT1A受体，氟西汀并不表现出明显的抗抑 郁作用，提示 5-HT1A受体与抑郁症的发生相关，而 且突触前与突触后 5-HT1A受体在抗抑郁治疗中均 具有重要作用［14］。 1． 3 多巴胺( dopamine，DA) 及其受体学说 该 学说由 Ｒandrup 等［15］于 1975 年首先提出，认为 DA 可能参与抑郁症的发生，某些抑郁症患者脑内 DA 功能降低。研究表明: DA 前体 L-DOPA 可以改善部 分单相抑郁患者的抑郁状态［16］ ; DA 激动剂 Piribedil 和溴隐亭等具有抗抑郁作用，而布普品主要阻断 DA 的再摄取［17］。DA 主要通过相应的膜受体发挥 作用，调控不同类型基因的转录翻译，从而影响神经 元的生长、分化和生存［18］。DA 受体属于 G 蛋白受 体，1990 年以来，利用分子克隆技术，证实 DA 受体 有 D1 ～ 5五种亚型。研究发现，DAD2受体激动剂( 喹 吡啰) 具有强效抗抑郁作用［19］，而大鼠甲状腺功能 减退 伴 发 抑 郁 与 脑 纹 状 体 DAD1 表 达 的 上 调 有关［20］。 1． 4 乙酰胆碱( acetylcholine，Ach) 能学说 该学 说由 Janowsky 等［21］于 1972 年提出，认为 Ach 能神 经元亢进和肾上腺素( Adrenaline，AD 或 Epineph￾rine，E) 能神经元功能低下，两者平衡失调导致抑 郁症的发生。脑内 Ach 能神经元过度活动，可能 导致抑郁; 而 E 能神经元过度活动，可能导致躁狂。 主要依据为: 抗胆碱药物如阿托品、东莨菪碱、苯海 索等有一定的抗抑郁作用，甚至可以引起躁狂; 利血 平有拟胆碱能作用，使胆碱能神经元功能增强而发 生抑郁［4］ ; 应用胆碱治疗迟发性运动障碍或精神分 裂症时，可引起明显抑郁症状; 锂具有抗胆碱作用， 能拮抗毒扁豆碱引起的胆碱能效应和抑郁［22］。 2 神经内分泌研究与抑郁症 2． 1 下丘脑-垂体-肾上腺素轴( HPA) 亢进学说 激 素与人的情绪有关。70 年代以来，研究发现 HPA 参与抑郁症的发病机制，大脑边缘系统与下丘脑之 间神经信息传递障碍与抑郁症的关系最为密切，海 马与 HPA 轴功能有关［23］。通过监测血浆皮质醇含 量及 24 h 尿 17-羟皮质类固醇的水平发现，抑郁症 患者血浆皮质醇分泌过多，且分泌的昼夜节律也有 变化，提示抑郁症患者可能有 HPA 轴功能障碍［1］。 理论依据是: 抑郁症患者血清糖皮质激素( glucocor￾ticoid，GC) 升高，而糖皮质激素主要攻击富含糖皮 质激素受体( GＲ) 的海马，导致其应激损伤。其过程 是: 当应激性刺激被大脑皮层所感受，将信号传递到 下丘脑，再通过 HPA 轴的功能增强，增加血清了 GC 水平［24］。 2． 2 下丘脑-垂体-甲状腺轴( HPT) 功能减退学说 该学说由 Whybrow 等［25］于 1981 年提出，认为甲状 腺功能与抑郁症有关。研究发现: 抑郁症患者血浆 甲状腺激素( T3、T4 ) 显著降低，可降低发生抑郁症 的阈值，易发生抑郁症［26］。而游离 T4显著增加，患 者对抗抑郁药反应可能与游离 T4下降有关［1］。 以上学说均有一些研究结果支持，能说明某些 抑郁症的发病机制，但是这些学说，又被另一些研究 结果所否定，而不能完全说明所有抑郁症的发病机 制。5-HT 和 NE 在突触间隙缺乏的假说曾在抑郁 症发病机制的研究中具有里程碑的意义［27］，现在临 床使用的绝多大数抗抑郁药都是基于此假说，几乎 都靶向增强神经递质 5-HT 和 NE 系统功能，通过抑 制突触间隙单胺递质的重吸收或降解来提高突触间 递质的浓度达到抗抑郁的效果［28］。如: 单胺氧化酶 抑制剂、三环类抗抑郁药物及选择性 5-HT 及 NE 在 摄取抑制剂等。但是临床上，该假说不能解释为什 么选择性 5-HT 再摄取抑制剂等抗抑郁药物能在给 药后数分钟之内即增加了患者脑内突触间隙的 5- HT 的递质浓度，却往往需 2 ～ 6 周后才能改善患者 临床症状这一现象［29］，且治疗的完全缓解率仅为 60% ～ 70%［30］。我们认为单胺递质水平的变 化 医学研究生学报 2014 年 12 月 第 27 卷 第 12 期 J Med Postgra，Vol． 27，No． 12，December，2014 · 3331 ·