500 药学学报 Acta pharmaceutica sinica2017,52(3):500-504 新药发现与研究实例简析 新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效罘等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读 色瑞替尼是首创药物克唑替尼的后续药,作用杋制明确,靶标相同,二者上市相距三年。实际上,色瑞替尼 貌似跟踪,却胜似跟踪,因为它对克唑替尼发生耐药的患者效果显著而有重大突破,具有鲜明的创新性。尽管迄 今尚不完全清楚其抗耐药性的结构基础,发明色瑞替尼包含有幸运的色彩,但诺华的研究者将先导物的结构“精 雕细刻”地优化,为了在酶和细胞水平上提高活性和选择性,消除警戒结构和强化成药性,对遍及骨架周遭的基 团和片段进行了多方位变換和探索,成为运用药物化学理念和构效关系分析的一个成功范例。 (编者按) DO:10.1643800513-4870.20150242 首创性的“跟踪”药物色瑞替尼 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所,北京100050) 1研究背景 有一种肿瘤称作间变性大细胞淋巴瘤(ALCL), 是类罕见的非何杰金T细胞淋巴瘤,多发生在皮肤 O OlIN 骨骼、软组织和多种脏器中,这种全身性肿瘤的发生 原因,大多是发生了t(25)(p23q25)染色体易位,产 生了由间变性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase,ALK)与核磷蛋白( nucleophosmin,NPM)胞2活性评价 内结构域的融合基因,高表达的 ALK-NPM蛋白是发 色瑞替尼毕竟是晚于首创药物克唑替尼的第 生间变性淋巴瘤、炎性肌纤维细胞瘤和非小细胞肺癌代药物,但由于起始的先导物的活性很高,起点高, 等关键性酶,因而是研发这类罕见病个性化治疗的因而评价优化的化合物活性在用 ALK-NPM激酶测 关键性靶标。 定的同时,还用高表达 ALK-NPM激酶的Ba/F3细胞 以ALK激酶为靶标首创性的药物是由辉瑞研发评价抑制生长活性(目标是酶和细胞水平的高活性) 的克唑替尼(1a, crizotinib),上市于2011年,治疗非也由于ALK激酶属于胰岛素受体家族的成员,为了 小细胞肺癌。诺华创制的本品色瑞替尼(1b, ceritinib),评价化合物对ALK的特异性抑制,还评价对高表达 上市于2014年,三年的间隔使色瑞替尼沦为后续研 Tel-InsR融合蛋白的Ba/F3细胞的作用(目标是低或 发的药物,然而由于与克唑替尼有相当长时间的研无活性),为了消除细胞毒的非特异性作用,还测定 发重合期,他们的研发路径和结构优化过程以及候了对野生型( WT) Ba/F3细胞的活性(目标是低或无 选化合物的确定,却是独立进行和较少借鉴的,反映活性),还用具有表达 ALK-NPM蛋白、人ALKL肿 在结构上,1a和1b具有不同的结构骨架和药效团的瘤的ALK呈阳性的 Karpas299细胞评价化合物的抗 特征。而且,尽管是作用于同一靶标,但本品的特点增殖活性(目标是高活性)。 是对克唑替尼发生耐药的患者有效,被称为抢救性3先导化合物的发现 抗肿瘤药物。 3.1具有高活性化合物的发现诺华公司为了研发· 500 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2017, 52 (3): 500 −504 ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 色瑞替尼是首创药物克唑替尼的后续药, 作用机制明确, 靶标相同, 二者上市相距三年。实际上, 色瑞替尼 貌似跟踪, 却胜似跟踪, 因为它对克唑替尼发生耐药的患者效果显著而有重大突破, 具有鲜明的创新性。尽管迄 今尚不完全清楚其抗耐药性的结构基础, 发明色瑞替尼包含有幸运的色彩, 但诺华的研究者将先导物的结构“精 雕细刻”地优化, 为了在酶和细胞水平上提高活性和选择性, 消除警戒结构和强化成药性, 对遍及骨架周遭的基 团和片段进行了多方位变换和探索, 成为运用药物化学理念和构效关系分析的一个成功范例。 (编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2015-0242 首创性的“跟踪”药物色瑞替尼 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) 1 研究背景 有一种肿瘤称作间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL), 是类罕见的非何杰金 T 细胞淋巴瘤, 多发生在皮肤、 骨骼、软组织和多种脏器中, 这种全身性肿瘤的发生 原因, 大多是发生了 t(2;5) (p23;q25) 染色体易位, 产 生了由间 变 性淋巴 瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK) 与核磷蛋白 (nucleophosmin, NPM) 胞 内结构域的融合基因, 高表达的 ALK-NPM 蛋白是发 生间变性淋巴瘤、炎性肌纤维细胞瘤和非小细胞肺癌 等关键性酶, 因而是研发这类罕见病个性化治疗的 关键性靶标。 以 ALK 激酶为靶标首创性的药物是由辉瑞研发 的克唑替尼 (1a, crizotinib), 上市于 2011 年, 治疗非 小细胞肺癌。诺华创制的本品色瑞替尼 (1b, ceritinib), 上市于 2014 年, 三年的间隔使色瑞替尼沦为后续研 发的药物, 然而由于与克唑替尼有相当长时间的研 发重合期, 他们的研发路径和结构优化过程以及候 选化合物的确定, 却是独立进行和较少借鉴的, 反映 在结构上, 1a 和 1b 具有不同的结构骨架和药效团的 特征。而且, 尽管是作用于同一靶标, 但本品的特点 是对克唑替尼发生耐药的患者有效, 被称为抢救性 抗肿瘤药物。 2 活性评价 色瑞替尼毕竟是晚于首创药物克唑替尼的第二 代药物, 但由于起始的先导物的活性很高, 起点高, 因而评价优化的化合物活性在用 ALK-NPM 激酶测 定的同时, 还用高表达 ALK-NPM 激酶的 Ba/F3 细胞 评价抑制生长活性 (目标是酶和细胞水平的高活性); 也由于 ALK 激酶属于胰岛素受体家族的成员, 为了 评价化合物对 ALK 的特异性抑制, 还评价对高表达 Tel-InsR 融合蛋白的 Ba/F3 细胞的作用 (目标是低或 无活性); 为了消除细胞毒的非特异性作用, 还测定 了对野生型 (WT) Ba/F3 细胞的活性 (目标是低或无 活性); 还用具有表达 ALK-NPM 蛋白、人 ALKL 肿 瘤的 ALK 呈阳性的 Karpas 299 细胞评价化合物的抗 增殖活性 (目标是高活性)。 3 先导化合物的发现 3.1 具有高活性化合物的发现 诺华公司为了研发