2）作用剂量 致畸物引起的胚胎发育异常基本符合剂量 效应关系。在同一 发育阶段里，增大致畸物剂量可提高畸形发生率，增加畸形种类，加剧畸形严重 程度以及扩大胚胎感受致畸作用时间。 每种致畸物都有其引发致畸的阈作用剂量，它是指对胚胎的最敏感器官在其 高度易感期内给予此种剂量致畸物时才发生致畸作用。而在高度易感期前后 1～ 2 天，都必须加大剂量才能引发畸形，即加大剂量可扩大易感期。 凡是高于引发致畸的阈作用剂量时，在一定范围内，畸胎发生率与剂量成正 比，这可能与受损伤的细胞数目有关，当致畸物剂量增大时，受损伤的细胞数也 增多，则越有可能超过胚胎的修复能力，从而更易导致有关的组织、器官、系统 的发育障碍。如继续增加致畸物剂量，则可能引起胚胎死亡，从而掩盖了致畸胎 作用的显现，致畸率反而下降。因此，致畸物引起胚胎发育异常的剂量反应关系 不能单独按畸形率计算，而应将畸形率加上胚胎死亡率计算。 3）作用时间 胚胎发育要经历组织分化前期、器官发生、组织发生和功能形 成等几个阶段，一般在器官发生期中对致畸物最为敏感，这时期称为致畸的“敏 感期”。在胚胎敏感期中的不同时间给予致畸物，会产生不同的器官畸形。一旦 器官、系统已经形成，则不会再造成肉眼可见的畸形，但在组织分化尚未结束前 同时又处于功能成熟阶段，仍可能引起次要的不明显的结构缺陷，且易造成功能 不全。 4）染毒途径 给药途径也对有效剂量水平和实验结果影响很大。Kimmel 报 道，于大鼠受孕后第 7～14 天经口给予 EDTA，未引起母鼠死亡，但可产生强烈 的母体毒作用及 70％的胎鼠畸形；而皮下注射时，对母体毒性更大，但未见明 显的胎鼠畸形。 5）种属差异和个体差异 不同种属动物和同种动物的不同品系，对某些致畸 物的敏感性不同，表明致畸与遗传因素有直接关系。如皮质类固醇易诱发小鼠腭 裂，而对大多哺乳动物无此作用；人和灵长类对反应停极为敏感，易诱发胎儿短 肢畸形，而兔和小鼠需接受很大剂量才能诱发轻度畸形，其他大多数哺乳动物则 不敏感。个体间的敏感性差异也很大，如许多孕妇使用链霉素，仅造成少数新生 儿第八对脑神经损害。上述差异可能由于化学物在胚胎体内代谢不同，但在本质 上反映了遗传基因表现型的差别。 4．环境污染的致畸危害 1941 年 Gregg 首次报道了受风疹病毒感染的孕妇其胎儿出生缺陷率明显增 加，而且出现的畸形类型与受感染的时间(孕期)有联系。在风疹流行期由于孕妇 感染风疹病毒而致新生儿出生缺陷率增加对该地区总畸形率尚无明显影响，故未 受到足够的重视。真正引起人们关注化学物的致畸作用是六十年代初发生的“反 应停”事件。反应停是一种有效镇静药，在欧州和日本广为销售。首先于西德报 告了新生儿肢体畸形数明显增加，如汉堡大学医学院从 1949-1958 年均未发现过 短肢畸形，1959 年仅 1 例，1960 年达 30 例，1961 年为 154 例。其它使用过反 应停药物的国家和地区也出现了类似情况。受该药物影响的儿童约为 1 万人，除 肢体畸形外，也见到心血管、肠及泌尿系统畸形。流行病学调查表明这些畸形儿 的母亲在孕期均服用过反应停。反应停事件揭开了人类研究外来化学物致畸作用 的序幕。 在人类生存环境中存在着成千上万的化学物，要确证某种化学物是致畸物特 别是人类致畸物是相当困难的。人类致畸资料(包括临床个案报告、 致畸或出生 缺陷监测以及致畸流行病学调查)，由于混杂困素、不稳定因素(孕妇流动和环境2）作用剂量 致畸物引起的胚胎发育异常基本符合剂量 效应关系。在同一 发育阶段里，增大致畸物剂量可提高畸形发生率，增加畸形种类，加剧畸形严重 程度以及扩大胚胎感受致畸作用时间。 每种致畸物都有其引发致畸的阈作用剂量，它是指对胚胎的最敏感器官在其 高度易感期内给予此种剂量致畸物时才发生致畸作用。而在高度易感期前后 1～ 2 天，都必须加大剂量才能引发畸形，即加大剂量可扩大易感期。 凡是高于引发致畸的阈作用剂量时，在一定范围内，畸胎发生率与剂量成正 比，这可能与受损伤的细胞数目有关，当致畸物剂量增大时，受损伤的细胞数也 增多，则越有可能超过胚胎的修复能力，从而更易导致有关的组织、器官、系统 的发育障碍。如继续增加致畸物剂量，则可能引起胚胎死亡，从而掩盖了致畸胎 作用的显现，致畸率反而下降。因此，致畸物引起胚胎发育异常的剂量反应关系 不能单独按畸形率计算，而应将畸形率加上胚胎死亡率计算。 3）作用时间 胚胎发育要经历组织分化前期、器官发生、组织发生和功能形 成等几个阶段，一般在器官发生期中对致畸物最为敏感，这时期称为致畸的“敏 感期”。在胚胎敏感期中的不同时间给予致畸物，会产生不同的器官畸形。一旦 器官、系统已经形成，则不会再造成肉眼可见的畸形，但在组织分化尚未结束前 同时又处于功能成熟阶段，仍可能引起次要的不明显的结构缺陷，且易造成功能 不全。 4）染毒途径 给药途径也对有效剂量水平和实验结果影响很大。Kimmel 报 道，于大鼠受孕后第 7～14 天经口给予 EDTA，未引起母鼠死亡，但可产生强烈 的母体毒作用及 70％的胎鼠畸形；而皮下注射时，对母体毒性更大，但未见明 显的胎鼠畸形。 5）种属差异和个体差异 不同种属动物和同种动物的不同品系，对某些致畸 物的敏感性不同，表明致畸与遗传因素有直接关系。如皮质类固醇易诱发小鼠腭 裂，而对大多哺乳动物无此作用；人和灵长类对反应停极为敏感，易诱发胎儿短 肢畸形，而兔和小鼠需接受很大剂量才能诱发轻度畸形，其他大多数哺乳动物则 不敏感。个体间的敏感性差异也很大，如许多孕妇使用链霉素，仅造成少数新生 儿第八对脑神经损害。上述差异可能由于化学物在胚胎体内代谢不同，但在本质 上反映了遗传基因表现型的差别。 4．环境污染的致畸危害 1941 年 Gregg 首次报道了受风疹病毒感染的孕妇其胎儿出生缺陷率明显增 加，而且出现的畸形类型与受感染的时间(孕期)有联系。在风疹流行期由于孕妇 感染风疹病毒而致新生儿出生缺陷率增加对该地区总畸形率尚无明显影响，故未 受到足够的重视。真正引起人们关注化学物的致畸作用是六十年代初发生的“反 应停”事件。反应停是一种有效镇静药，在欧州和日本广为销售。首先于西德报 告了新生儿肢体畸形数明显增加，如汉堡大学医学院从 1949-1958 年均未发现过 短肢畸形，1959 年仅 1 例，1960 年达 30 例，1961 年为 154 例。其它使用过反 应停药物的国家和地区也出现了类似情况。受该药物影响的儿童约为 1 万人，除 肢体畸形外，也见到心血管、肠及泌尿系统畸形。流行病学调查表明这些畸形儿 的母亲在孕期均服用过反应停。反应停事件揭开了人类研究外来化学物致畸作用 的序幕。 在人类生存环境中存在着成千上万的化学物，要确证某种化学物是致畸物特 别是人类致畸物是相当困难的。人类致畸资料(包括临床个案报告、 致畸或出生 缺陷监测以及致畸流行病学调查)，由于混杂困素、不稳定因素(孕妇流动和环境