吴凌峰,等成体神经于细胞与微环境 Www.crTer.org 胞,可分化成神经元、星形胶质细胞、少突胶质细 多聚唾液酸-神经黏附因子是神经母细胞的标 胞,也可转分化成血细胞和骨骼肌细胞。神经干细记物,对神经干细胞迁移、轴突生长和成柬有重要 胞具有位置特异性的分化潜能,其增殖、分化和迁意义,常被用来标识神经干细胞的迁移情况。继 移,与细胞外基质有非常密切的关系。 巢蛋白之后,即起始于神经迁移完成时,出现的是 波形蛋白,分化完成后表达下降,属于第Ⅲ类中间 22微环境的定义微环境是保持干细胞的自我更丝蛋白,可作为神经祖细胞的标记0。 新及避免分化的特定三维空间结构。干细胞微环境 的共同特点:①干细胞微环境由干细胞定居的特异 神经干细胞分布:成体哺乳动物中枢神经系统中 组织的细胞组成,不同的组织干细胞微环境有许多主要存在2个神经干细胞聚集区:侧脑室壁的室管膜 保守的成分圓。②干细胞微环境主要功能之一是锚下区和海马齿状回的颗粒下层2122。另外大脑皮 定干细胞圓。③干细胞微环境细胞可以产生调控干质、海马、纹状体、嗅球、脑室沿线包括侧脑室 细胞命运的信号,并通过对干细胞染色体的修饰和第三脑室和第四脑室、间脑、中脑、小脑、脊髓、 重构起作用0。④干细胞微环境为非对称的结构,视网膜均存在神经干细胞232n 这种结构与干细胞的非对称分裂有关同。维持干细 胞静止和活动的平衡是微环境的一个特点1 2.3.2微环境的其他结构 血管及其内皮细胞:神经干细胞微环境中主要的 2.3微环境的构成 成分之一是血管8。在神经发生过程中,包括神 2.3.1微环境中的神经干细胞神经干细胞微环经祖细胞、神经母细胞、神经胶质细胞和内皮祖细 境中夺在有3种不同状态干细胞类型(静息期、自我胞组成的增殖集落被发现与海马小毛细血管相联 更新、增殖或分化),其组成了干细胞池:A型(神经系。相似的这种联系在侧脑室区也可以见到。这种 母细胞)、B型(神经干/祖细胞)、C型(短暂增殖细胞)。联系在病理条件下如卒中时为明显,神经祖细胞在 此类血管微环境可以提高它们自身增殖和分化能 干细胞能通过自我更新保持其数目稳定,相对力。 静息期的神经干细胞(B型细胞),能自我更新或分化 增殖细胞(C型细胞)。C型细胞可以分化为迁徙神经 当各种来源的内皮细胞和神经祖细胞在体外共 母细胞(A型细胞),进入嘴侧迁徙流。 同培养时,内皮细胞促进了神经祖细胞自我更新、 并抑制其分化,但当分化发生后,则促进神经元的 神经干细胞的标志物:处于不同时期的神经干细分化。血管也提供了一种特殊的基底层 胞,其表达的标志物不同1。 ( fractones,一种细胞外基质结构),是微环境的 种至关重要的组成成分2。通过电镜检测发现 巢蛋白属于第Ⅵ类中间丝蛋白,其表达始于神 fractones与神经干细胞和神经祖细胞相联系,提示 经胚形成时,当神经干细胞迁移基本完成,巢蛋白其在神经发生中起作用, fractones可增加神经干细 的表达量逐渐减少,并随神经干细胞分化的完成停胞微环境中生长因子的活性。 止表达13 体外将内皮细胞和神经祖细胞共同培养,发现 Musashi-1为一种RNA结合蛋白1,Sox2为核神经祖细胞促进了内皮细胞管的形成和稳定,而内 转录因子間,CD133是细胞表面蛋白冏,双肾上腺皮细胞则促进了神经祖细胞的增殖。研究显示将缺 皮质激素为转录因子1,均可作为神经干细胞的标血诱导的皮质神经祖细胞被移植入卒中大脑后,内 志物,星形胶质细胞以几种不同的种群存在于成伓皮细胞能増加移植神经祖细胞的生存、增殖和神经 干细胞微环境中,神经胶质酸性蛋白虽然是星形胶元分化率,并导致皮质功能轻度增加冈。神经祖细 质细胞标志物,但干细胞池中的这些细胞的形态学胞调控内皮细胞的作用也可以在短暂性脑缺血的小 和功能均不同于成熟的星形胶质细胞,也被认为是鼠模型中见到,神经祖细胞移植后可见微血管密度 神经干细胞的标志物1間。 明显增加35 3540 Po. Box 1200, Shenyang 110004 wwW.crter.org o1994-2013ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net吴凌峰，等. 成体神经干细胞与微环境 3540 P.O. Box 1200, Shenyang 110004 www.CRTER.org www.CRTER.org 胞，可分化成神经元、星形胶质细胞、少突胶质细 胞，也可转分化成血细胞和骨骼肌细胞。神经干细 胞具有位置特异性的分化潜能，其增殖、分化和迁 移，与细胞外基质有非常密切的关系[7]。 2.2 微环境的定义 微环境是保持干细胞的自我更 新及避免分化的特定三维空间结构。干细胞微环境 的共同特点：①干细胞微环境由干细胞定居的特异 组织的细胞组成，不同的组织干细胞微环境有许多 保守的成分[8]。②干细胞微环境主要功能之一是锚 定干细胞[9]。③干细胞微环境细胞可以产生调控干 细胞命运的信号，并通过对干细胞染色体的修饰和 重构起作用[10]。④干细胞微环境为非对称的结构， 这种结构与干细胞的非对称分裂有关[8]。维持干细 胞静止和活动的平衡是微环境的一个特点[11]。 2.3 微环境的构成 2.3.1 微环境中的神经干细胞 神经干细胞微环 境中存在有3种不同状态干细胞类型(静息期、自我 更新、增殖或分化)，其组成了干细胞池：A型(神经 母细胞)、B型(神经干/祖细胞)、C型(短暂增殖细胞)。 干细胞能通过自我更新保持其数目稳定，相对 静息期的神经干细胞(B型细胞)，能自我更新或分化 增殖细胞(C型细胞)。C型细胞可以分化为迁徙神经 母细胞(A型细胞)，进入嘴侧迁徙流。 神经干细胞的标志物：处于不同时期的神经干细 胞，其表达的标志物不同[12]。 巢蛋白属于第Ⅵ类中间丝蛋白，其表达始于神 经胚形成时，当神经干细胞迁移基本完成，巢蛋白 的表达量逐渐减少，并随神经干细胞分化的完成停 止表达[13]。 Musashi-1为一种RNA结合蛋白[14]，Sox2为核 转录因子[15]，CD133是细胞表面蛋白[16]，双肾上腺 皮质激素为转录因子[17]，均可作为神经干细胞的标 志物，星形胶质细胞以几种不同的种群存在于成体 干细胞微环境中，神经胶质酸性蛋白虽然是星形胶 质细胞标志物，但干细胞池中的这些细胞的形态学 和功能均不同于成熟的星形胶质细胞，也被认为是 神经干细胞的标志物[18]。 多聚唾液酸-神经黏附因子是神经母细胞的标 记物，对神经干细胞迁移、轴突生长和成束有重要 意义，常被用来标识神经干细胞的迁移情况[19]。继 巢蛋白之后，即起始于神经迁移完成时, 出现的是 波形蛋白，分化完成后表达下降，属于第Ⅲ类中间 丝蛋白，可作为神经祖细胞的标记[20]。 神经干细胞分布：成体哺乳动物中枢神经系统中 主要存在2个神经干细胞聚集区：侧脑室壁的室管膜 下区和海马齿状回的颗粒下层[21-22]。另外大脑皮 质、海马、纹状体、嗅球、脑室沿线包括侧脑室、 第三脑室和第四脑室、间脑、中脑、小脑、脊髓、 视网膜均存在神经干细胞[23-27]。 2.3.2 微环境的其他结构 血管及其内皮细胞：神经干细胞微环境中主要的 成分之一是血管[28-29]。在神经发生过程中，包括神 经祖细胞、神经母细胞、神经胶质细胞和内皮祖细 胞组成的增殖集落被发现与海马小毛细血管相联 系。相似的这种联系在侧脑室区也可以见到。这种 联系在病理条件下如卒中时为明显，神经祖细胞在 此类血管微环境可以提高它们自身增殖和分化能 力[30]。 当各种来源的内皮细胞和神经祖细胞在体外共 同培养时，内皮细胞促进了神经祖细胞自我更新、 并抑制其分化，但当分化发生后，则促进神经元的 分 化 [31] 。血管也提供了一种特殊的基底层 (fractones，一种细胞外基质结构)，是微环境的一 种至关重要的组成成分[32]。通过电镜检测发现 fractones与神经干细胞和神经祖细胞相联系，提示 其在神经发生中起作用，fractones可增加神经干细 胞微环境中生长因子的活性[33]。 体外将内皮细胞和神经祖细胞共同培养，发现 神经祖细胞促进了内皮细胞管的形成和稳定，而内 皮细胞则促进了神经祖细胞的增殖。研究显示将缺 血诱导的皮质神经祖细胞被移植入卒中大脑后，内 皮细胞能增加移植神经祖细胞的生存、增殖和神经 元分化率，并导致皮质功能轻度增加[34]。神经祖细 胞调控内皮细胞的作用也可以在短暂性脑缺血的小 鼠模型中见到，神经祖细胞移植后可见微血管密度 明显增加[35]