中国组织工程 Chinese joumal 17.N.19 Www.cRter.Org do:10.3969isn.20954344201319.019 http://www.crter.org/ 吴凌峰,吴晓牧.成体神经干细胞与微环J中国组织工程研究,2013,1719)35383545 成体神经干细胞与微环境*☆ 吴凌峰,吴晓牧 江西省人民医院神经内科,江西省南昌市330006 文章亮点 1此问题的已知信息:成体神经干细胞是补充内源性神经元的种子细胞,内源性干细胞可修复丧失的神吴凌峰☆,男,1972年生 经组织,改善神经功能。成体神经发生是在血管源性的微环境中进行的。成体神经干细胞与微环境的相汉族,江西省都昌县人 2文章增加的新信息:微环境中的各种组成成分如血管及内皮细胞、星形胶质细胞、室管膜细胞、细胞病方面的公从事面 关性越来越受到关注 南昌大学在读博士,副 外基质与神经干细胞关系密切,在成体神经干细胞的生存、增殖、分化调控中均发挥重要作用。同时, usky2000@126c0m 成体神经干细胞的分化受基因调控 讽作者:吴晓牧,博士 临床应用的意义:成体神经干细胞与微环境两者之间的研究将为神经组织的修复带来新的方向 主任医师,教授,江西省 人民医院神经内科,江西 关键词 省南吕市330006 干细胞:干细胞学术探讨:神经干细胞:成体神经干细胞:中枢神经系统;微环境:调控:神经修复:wum79@163cm 国家自然科学基 中图分类号R318 文献标识码B 摘要 文章编号20954344 背景:成体神经干细胞广泛分布于中枢神经系统,它存在于特殊的微环境中,有自我更新和分化能力, 可作为内源性干细胞来源来修复受损的神经组织。 槁日期:2013-02-21 修曰日期:2013-0327 目的:归纳总结神经干细胞与微环境的研究与进展 20121203001M·W 方法:由第一作者检索 PubMed(1989至2012年)数据库与中国期刊全文数据库(CNK:2001至2012 年),检索词分别为“神经干细胞;微环境;调控”和“ neural stem cells:; microenviroment: regulation 结果与结论:阅读文题和摘要进行筛选,选择具有原创性,论点论据可靠且分析全面、密切相关的文章, 排除重复性研究与以及质量较差文章,共检索到379篇英文文章,131篇中文文章,按纳入及排除标准 筛选后,共纳入64篇文章。微环境中的各种组成成分如血管及内皮细胞、星形胶质细胞、室管膜细胞 细胞外基质与神经干细胞关系密切,在成体神经干细胞的生存、增殖、分化调控中均发挥重要作用。同 时,成体神经干细胞的分化受基因调控。成体神经干细胞与微环境两者之间的研究将为神经组织的修复 带来新的方向 Adult neural stem cells and the microenvironment Wu Ling-feng Wu Xiao-mu Department of Neurology, People's Hospital of Jiangxi Province, Nanchang 330006, Jiangxi Province. China Abstrac BACKGROUND: Adult neural stem cells are widely distributed in the central nervous system, and self-renewal and differentiation potential, which can be used as endogenous stem cells to repair inju nerve tissues OBJECTIVE: To summarize the research progress of neural stem cells and the microenvironment. d PubMed (1989/2012)and cNKI(2001/2012)using the key words of regulation" in English and Chinese, respectively. 3538 Po. Box 1200, Shenyang 110004 Www. crter. org 01994-2013 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights rese
中国组织工程研究 第 17 卷 第 19 期 2013–05–07 出版 Chinese Journal of Tissue Engineering Research May 7, 2013 Vol.17, No.19 doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.19.019 [http://www.crter.org] 吴凌峰，吴晓牧. 成体神经干细胞与微环境[J].中国组织工程研究，2013，17(19):3538-3545. 3538 P.O. Box 1200, Shenyang 110004 www.CRTER.org www.CRTER.org 吴凌峰☆，男，1972 年生， 汉族，江西省都昌县人， 南昌大学在读博士，副主 任医师，主要从事脑血管 病方面的研究。 wusky2000@126.com 通讯作者：吴晓牧，博士， 主任医师，教授，江西省 人民医院神经内科，江西 省南昌市 330006 wuxm79@163.com 中图分类号:R318 文献标识码:B 文章编号:2095-4344 (2013)19-03538-08 收稿日期：2013-02-21 修回日期：2013-03-27 (20121203001/YJ·W) 成体神经干细胞与微环境*☆ 吴凌峰，吴晓牧 江西省人民医院神经内科，江西省南昌市 330006 文章亮点： 1 此问题的已知信息：成体神经干细胞是补充内源性神经元的种子细胞，内源性干细胞可修复丧失的神 经组织，改善神经功能。成体神经发生是在血管源性的微环境中进行的。成体神经干细胞与微环境的相 关性越来越受到关注。 2 文章增加的新信息：微环境中的各种组成成分如血管及内皮细胞、星形胶质细胞、室管膜细胞、细胞 外基质与神经干细胞关系密切，在成体神经干细胞的生存、增殖、分化调控中均发挥重要作用。同时， 成体神经干细胞的分化受基因调控。 3 临床应用的意义：成体神经干细胞与微环境两者之间的研究将为神经组织的修复带来新的方向。 关键词： 干细胞；干细胞学术探讨；神经干细胞；成体神经干细胞；中枢神经系统；微环境；调控；神经修复； 国家自然科学基金 摘要 背景：成体神经干细胞广泛分布于中枢神经系统，它存在于特殊的微环境中，有自我更新和分化能力， 可作为内源性干细胞来源来修复受损的神经组织。 目的：归纳总结神经干细胞与微环境的研究与进展。 方法：由第一作者检索 PubMed(1989 至 2012 年)数据库与中国期刊全文数据库(CNKI：2001 至 2012 年)，检索词分别为“神经干细胞；微环境；调控”和“neural stem cells；microenviroment；regulation”。 结果与结论：阅读文题和摘要进行筛选，选择具有原创性，论点论据可靠且分析全面、密切相关的文章， 排除重复性研究与以及质量较差文章，共检索到 379 篇英文文章，131 篇中文文章，按纳入及排除标准 筛选后，共纳入 64 篇文章。微环境中的各种组成成分如血管及内皮细胞、星形胶质细胞、室管膜细胞、 细胞外基质与神经干细胞关系密切，在成体神经干细胞的生存、增殖、分化调控中均发挥重要作用。同 时，成体神经干细胞的分化受基因调控。成体神经干细胞与微环境两者之间的研究将为神经组织的修复 带来新的方向。 Adult neural stem cells and the microenvironment Wu Ling-feng, Wu Xiao-mu Department of Neurology, People’s Hospital of Jiangxi Province, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China Abstract BACKGROUND: Adult neural stem cells are widely distributed in the central nervous system, and have self-renewal and differentiation potential, which can be used as endogenous stem cells to repair injured nerve tissues. OBJECTIVE: To summarize the research progress of neural stem cells and the microenvironment. METHODS: The first author searched PubMed (1989/2012) and CNKI (2001/2012) using the key words of “neural stem cells; microenvironment; regulation” in English and Chinese, respectively
吴凌峰,等成体神经于细胞与微环境 Wu Ling-feng*, Studying for RESULTS AND CONCLUSION: By screening title and abstract contents, papers with original, reliable and mprehensive analysis were selected, and repetitive research and poor quality articles were excluded. There physician, Department of ere 379 English papers and 131 Chinese papers. Finally, only 64 papers were included in result analysis. Adult Neurology, People's Hospital of neural stem cells are closely related to the major cellular components of the microenviroment(vessels anxi Province, Nanchang endothelial cells, astrocytes and ependymal cells)and the extracellular matrix in which they are embedded playing an important role in the regulation of adult neural stem cell survival, proliferation, differentiation. At the wusky2000@126.com same time, the differentiation of adult neural stem cells is regulated by genes. It will produce a new direction of nerve tissue repair between the study of adult neural stem cells and the microenvironment. orresponding author: Wu ey Words: stem cells; stem cell academic discussion; neural stem cells, adult neural stem cells; central nervous Chie physician, system; microenvironment; regulation nerve tissue repair; National Natural Science Foundation of China ople's Hospital of angei Province, Nanchang Wu LF, Wu XM. Adult neural stem cells and the microenvironment. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu 2013 330006, 17(19):35383545 China m79@163com 0引言 China. No. 81160148 Received: 2013-02-21 神经组织的丧失是由不同病因所致,包括创伤、脑血管病损伤和神经系统变性病等, 会出现累及多个神经系统的临床表现,如肢体运动障碍、感觉障碍、失语及认知功能下 降等。大量临床试验表明,干细胞移植对于改善动物的临床预后具有肯定的作用,如将 骨髓间充质干细胞移植于建模后30min,3h,3d的脑梗死大鼠模型,结果均发现受损 神经功能均有明显好转-,同时,人们也发现中枢神经系统可通过自身内源性干细胞来 修复冏。 Baram等冏认为成体神经发生是在血管源性的微环境中进行的,并影响神经干 细胞的增殖和分化。文章就成体神经干细胞与微环境的研究近况作一综述。 1资料和方法 11资料来源由第一作者检索 PubMed(1989至2012年)数据库与中国期刊全文数据库 CNK:2001至2012年),检索词分别为“神经干细胞;微环境;调控”和“ neural stem cells; microenviroment; regulation”。文献检索语种限制为英文和中文 12入选标准 ①具有原创性,论点论据可靠的成体神经干细胞与微环境文章。②文献主 题内容与成体神经干细胞、微环境联系较紧密的文章。 排除标准:①Meta分析。②原始文献不严谨、统计学方法不恰当或重复性研究 1.3质量评估对每一篇符合纳入标准的文献进行以下几个方面的评价:①相关研究的 新颖性、独特性。②与神经干细胞、微环境的相关性。 14数据的提取共检索到379篇英文文章,131篇中文文章,按纳入及排除标准筛选后, 共纳入64篇文章,主要是成体神经干细胞及微环境的生物特性及成体神经干细胞维持和 分化机制的研究,包括綜述和基础、临床实验研究。 2结果 2.1成体神经干细胞的定义神经干细胞是存在于成体脑组织中的一种干细胞,是具有分 裂潜能和自我更新能力的母细胞,可以通过不对等的分裂方式产生神经组织的各类细 /SSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 3539 o1994-2013ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net
吴凌峰，等. 成体神经干细胞与微环境 ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 3539 www.CRTER.org Wu Ling-feng☆, Studying for doctorate, Associate chief physician, Department of Neurology, People’s Hospital of Jiangxi Province, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China wusky2000@126.com Corresponding author: Wu Xiao-mu, M.D., Chief physician, Professor, Department of Neurology, People’s Hospital of Jiangxi Province, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China wuxm79@163.com Supported by: the National Natural Science Foundation of China, No. 81160148* Received: 2013-02-21 Accepted: 2013-03-27 RESULTS AND CONCLUSION: By screening title and abstract contents, papers with original, reliable and comprehensive analysis were selected, and repetitive research and poor quality articles were excluded. There were 379 English papers and 131 Chinese papers. Finally, only 64 papers were included in result analysis. Adult neural stem cells are closely related to the major cellular components of the microenviroment (vessels, endothelial cells, astrocytes and ependymal cells) and the extracellular matrix in which they are embedded, playing an important role in the regulation of adult neural stem cell survival, proliferation, differentiation. At the same time, the differentiation of adult neural stem cells is regulated by genes. It will produce a new direction of nerve tissue repair between the study of adult neural stem cells and the microenvironment. Key Words: stem cells; stem cell academic discussion; neural stem cells; adult neural stem cells; central nervous system; microenvironment; regulation; nerve tissue repair; National Natural Science Foundation of China Wu LF, Wu XM. Adult neural stem cells and the microenvironment. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2013; 17(19):3538-3545. 0 引言 神经组织的丧失是由不同病因所致，包括创伤、脑血管病损伤和神经系统变性病等， 会出现累及多个神经系统的临床表现，如肢体运动障碍、感觉障碍、失语及认知功能下 降等。大量临床试验表明，干细胞移植对于改善动物的临床预后具有肯定的作用，如将 骨髓间充质干细胞移植于建模后30 min，3 h，3 d的脑梗死大鼠模型，结果均发现受损 神经功能均有明显好转[1-4]，同时，人们也发现中枢神经系统可通过自身内源性干细胞来 修复[5]。Barami等[6]认为成体神经发生是在血管源性的微环境中进行的，并影响神经干 细胞的增殖和分化。文章就成体神经干细胞与微环境的研究近况作一综述。 1 资料和方法 1.1 资料来源 由第一作者检索PubMed(1989至2012年)数据库与中国期刊全文数据库 (CNKI：2001至2012年),检索词分别为“神经干细胞；微环境；调控”和“neural stem cells； microenviroment；regulation”。文献检索语种限制为英文和中文。 1.2 入选标准 纳入标准：①具有原创性，论点论据可靠的成体神经干细胞与微环境文章。②文献主 题内容与成体神经干细胞、微环境联系较紧密的文章。 排除标准：①Meta分析。②原始文献不严谨、统计学方法不恰当或重复性研究。 1.3 质量评估 对每一篇符合纳入标准的文献进行以下几个方面的评价：①相关研究的 新颖性、独特性。②与神经干细胞、微环境的相关性。 1.4 数据的提取 共检索到379篇英文文章，131篇中文文章，按纳入及排除标准筛选后， 共纳入64篇文章，主要是成体神经干细胞及微环境的生物特性及成体神经干细胞维持和 分化机制的研究，包括综述和基础、临床实验研究。 2 结果 2.1 成体神经干细胞的定义 神经干细胞是存在于成体脑组织中的一种干细胞，是具有分 裂潜能和自我更新能力的母细胞，可以通过不对等的分裂方式产生神经组织的各类细
吴凌峰,等成体神经于细胞与微环境 Www.crTer.org 胞,可分化成神经元、星形胶质细胞、少突胶质细 多聚唾液酸-神经黏附因子是神经母细胞的标 胞,也可转分化成血细胞和骨骼肌细胞。神经干细记物,对神经干细胞迁移、轴突生长和成柬有重要 胞具有位置特异性的分化潜能,其增殖、分化和迁意义,常被用来标识神经干细胞的迁移情况。继 移,与细胞外基质有非常密切的关系。 巢蛋白之后,即起始于神经迁移完成时,出现的是 波形蛋白,分化完成后表达下降,属于第Ⅲ类中间 22微环境的定义微环境是保持干细胞的自我更丝蛋白,可作为神经祖细胞的标记0。 新及避免分化的特定三维空间结构。干细胞微环境 的共同特点:①干细胞微环境由干细胞定居的特异 神经干细胞分布:成体哺乳动物中枢神经系统中 组织的细胞组成,不同的组织干细胞微环境有许多主要存在2个神经干细胞聚集区:侧脑室壁的室管膜 保守的成分圓。②干细胞微环境主要功能之一是锚下区和海马齿状回的颗粒下层2122。另外大脑皮 定干细胞圓。③干细胞微环境细胞可以产生调控干质、海马、纹状体、嗅球、脑室沿线包括侧脑室 细胞命运的信号,并通过对干细胞染色体的修饰和第三脑室和第四脑室、间脑、中脑、小脑、脊髓、 重构起作用0。④干细胞微环境为非对称的结构,视网膜均存在神经干细胞232n 这种结构与干细胞的非对称分裂有关同。维持干细 胞静止和活动的平衡是微环境的一个特点1 2.3.2微环境的其他结构 血管及其内皮细胞:神经干细胞微环境中主要的 2.3微环境的构成 成分之一是血管8。在神经发生过程中,包括神 2.3.1微环境中的神经干细胞神经干细胞微环经祖细胞、神经母细胞、神经胶质细胞和内皮祖细 境中夺在有3种不同状态干细胞类型(静息期、自我胞组成的增殖集落被发现与海马小毛细血管相联 更新、增殖或分化),其组成了干细胞池:A型(神经系。相似的这种联系在侧脑室区也可以见到。这种 母细胞)、B型(神经干/祖细胞)、C型(短暂增殖细胞)。联系在病理条件下如卒中时为明显,神经祖细胞在 此类血管微环境可以提高它们自身增殖和分化能 干细胞能通过自我更新保持其数目稳定,相对力。 静息期的神经干细胞(B型细胞),能自我更新或分化 增殖细胞(C型细胞)。C型细胞可以分化为迁徙神经 当各种来源的内皮细胞和神经祖细胞在体外共 母细胞(A型细胞),进入嘴侧迁徙流。 同培养时,内皮细胞促进了神经祖细胞自我更新、 并抑制其分化,但当分化发生后,则促进神经元的 神经干细胞的标志物:处于不同时期的神经干细分化。血管也提供了一种特殊的基底层 胞,其表达的标志物不同1。 ( fractones,一种细胞外基质结构),是微环境的 种至关重要的组成成分2。通过电镜检测发现 巢蛋白属于第Ⅵ类中间丝蛋白,其表达始于神 fractones与神经干细胞和神经祖细胞相联系,提示 经胚形成时,当神经干细胞迁移基本完成,巢蛋白其在神经发生中起作用, fractones可增加神经干细 的表达量逐渐减少,并随神经干细胞分化的完成停胞微环境中生长因子的活性。 止表达13 体外将内皮细胞和神经祖细胞共同培养,发现 Musashi-1为一种RNA结合蛋白1,Sox2为核神经祖细胞促进了内皮细胞管的形成和稳定,而内 转录因子間,CD133是细胞表面蛋白冏,双肾上腺皮细胞则促进了神经祖细胞的增殖。研究显示将缺 皮质激素为转录因子1,均可作为神经干细胞的标血诱导的皮质神经祖细胞被移植入卒中大脑后,内 志物,星形胶质细胞以几种不同的种群存在于成伓皮细胞能増加移植神经祖细胞的生存、增殖和神经 干细胞微环境中,神经胶质酸性蛋白虽然是星形胶元分化率,并导致皮质功能轻度增加冈。神经祖细 质细胞标志物,但干细胞池中的这些细胞的形态学胞调控内皮细胞的作用也可以在短暂性脑缺血的小 和功能均不同于成熟的星形胶质细胞,也被认为是鼠模型中见到,神经祖细胞移植后可见微血管密度 神经干细胞的标志物1間。 明显增加35 3540 Po. Box 1200, Shenyang 110004 wwW.crter.org o1994-2013ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net
吴凌峰，等. 成体神经干细胞与微环境 3540 P.O. Box 1200, Shenyang 110004 www.CRTER.org www.CRTER.org 胞，可分化成神经元、星形胶质细胞、少突胶质细 胞，也可转分化成血细胞和骨骼肌细胞。神经干细 胞具有位置特异性的分化潜能，其增殖、分化和迁 移，与细胞外基质有非常密切的关系[7]。 2.2 微环境的定义 微环境是保持干细胞的自我更 新及避免分化的特定三维空间结构。干细胞微环境 的共同特点：①干细胞微环境由干细胞定居的特异 组织的细胞组成，不同的组织干细胞微环境有许多 保守的成分[8]。②干细胞微环境主要功能之一是锚 定干细胞[9]。③干细胞微环境细胞可以产生调控干 细胞命运的信号，并通过对干细胞染色体的修饰和 重构起作用[10]。④干细胞微环境为非对称的结构， 这种结构与干细胞的非对称分裂有关[8]。维持干细 胞静止和活动的平衡是微环境的一个特点[11]。 2.3 微环境的构成 2.3.1 微环境中的神经干细胞 神经干细胞微环 境中存在有3种不同状态干细胞类型(静息期、自我 更新、增殖或分化)，其组成了干细胞池：A型(神经 母细胞)、B型(神经干/祖细胞)、C型(短暂增殖细胞)。 干细胞能通过自我更新保持其数目稳定，相对 静息期的神经干细胞(B型细胞)，能自我更新或分化 增殖细胞(C型细胞)。C型细胞可以分化为迁徙神经 母细胞(A型细胞)，进入嘴侧迁徙流。 神经干细胞的标志物：处于不同时期的神经干细 胞，其表达的标志物不同[12]。 巢蛋白属于第Ⅵ类中间丝蛋白，其表达始于神 经胚形成时，当神经干细胞迁移基本完成，巢蛋白 的表达量逐渐减少，并随神经干细胞分化的完成停 止表达[13]。 Musashi-1为一种RNA结合蛋白[14]，Sox2为核 转录因子[15]，CD133是细胞表面蛋白[16]，双肾上腺 皮质激素为转录因子[17]，均可作为神经干细胞的标 志物，星形胶质细胞以几种不同的种群存在于成体 干细胞微环境中，神经胶质酸性蛋白虽然是星形胶 质细胞标志物，但干细胞池中的这些细胞的形态学 和功能均不同于成熟的星形胶质细胞，也被认为是 神经干细胞的标志物[18]。 多聚唾液酸-神经黏附因子是神经母细胞的标 记物，对神经干细胞迁移、轴突生长和成束有重要 意义，常被用来标识神经干细胞的迁移情况[19]。继 巢蛋白之后，即起始于神经迁移完成时, 出现的是 波形蛋白，分化完成后表达下降，属于第Ⅲ类中间 丝蛋白，可作为神经祖细胞的标记[20]。 神经干细胞分布：成体哺乳动物中枢神经系统中 主要存在2个神经干细胞聚集区：侧脑室壁的室管膜 下区和海马齿状回的颗粒下层[21-22]。另外大脑皮 质、海马、纹状体、嗅球、脑室沿线包括侧脑室、 第三脑室和第四脑室、间脑、中脑、小脑、脊髓、 视网膜均存在神经干细胞[23-27]。 2.3.2 微环境的其他结构 血管及其内皮细胞：神经干细胞微环境中主要的 成分之一是血管[28-29]。在神经发生过程中，包括神 经祖细胞、神经母细胞、神经胶质细胞和内皮祖细 胞组成的增殖集落被发现与海马小毛细血管相联 系。相似的这种联系在侧脑室区也可以见到。这种 联系在病理条件下如卒中时为明显，神经祖细胞在 此类血管微环境可以提高它们自身增殖和分化能 力[30]。 当各种来源的内皮细胞和神经祖细胞在体外共 同培养时，内皮细胞促进了神经祖细胞自我更新、 并抑制其分化，但当分化发生后，则促进神经元的 分 化 [31] 。血管也提供了一种特殊的基底层 (fractones，一种细胞外基质结构)，是微环境的一 种至关重要的组成成分[32]。通过电镜检测发现 fractones与神经干细胞和神经祖细胞相联系，提示 其在神经发生中起作用，fractones可增加神经干细 胞微环境中生长因子的活性[33]。 体外将内皮细胞和神经祖细胞共同培养，发现 神经祖细胞促进了内皮细胞管的形成和稳定，而内 皮细胞则促进了神经祖细胞的增殖。研究显示将缺 血诱导的皮质神经祖细胞被移植入卒中大脑后，内 皮细胞能增加移植神经祖细胞的生存、增殖和神经 元分化率，并导致皮质功能轻度增加[34]。神经祖细 胞调控内皮细胞的作用也可以在短暂性脑缺血的小 鼠模型中见到，神经祖细胞移植后可见微血管密度 明显增加[35]
吴凌峰,等成体神经于细胞与微环境 Gomez- Gairo等圓3研究发现,小鼠大脑干细结构,在核心包含神经干细胞的一个顶部末端,在 胞微环境内的血管内皮细胞能产生β-细胞素,导致外缘为2种室管膜细胞包绕,说明神经干细胞参与了 神经干细胞增殖并形成新的神经细胞而促进大脑再室管膜的构成。室管膜细胞开始被认为是室管膜区 生;相反,当给小鼠施加阻断β-细胞素活性的抗体的固定干细胞,但是现在研究认为戒体大鼠大脑中 时,则可抑制新神经元产生 这些细胞是细胞有丝分裂后期的,并无自我更新的 能力,不能被培养后分化为神经元。 以上研究说明血管内皮细胞与神经干细胞两者 在微环境中相互依存,互不可少。 Carlen等剛3证明室管膜细胞在正常情况下成体 再生过程并没有起到作用,但在卒中情况下具有分 星形胶质细胞:微环境中星形胶质细胞表达的几化为神经母细胞和星形胶质细胞的潜能 种因子:血管内皮生长因子、干细胞因子、基质衍 生因子1α、单核细胞趋化蛋白1会影响在生理和病 虽然室管膜细胞在正常情况下不是神经干细 理条件下神经干细胞性能,能促进神经母细胞的迁胞,但能在干细胞微环境中发挥了作用。室管膜细 胞生成的色素上皮源性因子,能促进体内和体外神 经干细胞的自我更新和增殖。室管膜细胞生成的头 Lim等悶发现,在体外新生或成体分离的室管蛋白,一种骨形态发生蛋白拮抗物,可通过干预神 膜下区细胞与单层星形胶质细胞培养中,可明显增经胶质细胞阻止神经发生。另外,室管膜细胞 加室管膜下区神经干细胞的增殖并分化至神经母细在离开微环境的新生神经母细胞迁徙中发挥了作 胞。成体海马的神经祖细胞在层粘连蛋白外涂料的用岡6 微型聚合物基质中培养,神经祖细胞与星形胶质细 胞共培养证实了能增加神经祖细胞的分化,使β-Ⅲ 细胞外基质:细胞外基质是组成间质和上皮血管 微管蛋白表达的增加了2倍 中基质的不溶性结构成分,神经干细胞微环境中的 细胞外基质主要由透明质酸所组成,构成了透明质 神经干细胞对星形胶质细胞功能也有影响。外酸网络,其与糖蛋白和蛋白聚糖相连,锚泊细胞表 源性神经祖细胞被移植至帕金森病模型黑质和纹状面至基质上。 体中,内源性神经祖细胞的增殖、神经元的分化并 迁徙至受损部位增加,并表达各种不同的神经营养 神经干细胞与细胞外基质紧密结合是通过细胞 因子,包括对微环境中星形胶质细胞功能有关键作间黏附分子来实现的,干细胞能表达层粘连蛋白 用的音速小子( Sonic hedgehog)等4041 α6β1整联蛋白等受体,与细胞外基质包含的细胞粘 合素C、纤维连接蛋白、层粘连蛋白、血小板反应 说明在调控神经干细胞微环境中星形胶质细胞蛋白和胶原蛋白Ⅳ相连接,成体动物室管膜下区 起了一种关键作用。微环境中星形胶质细胞的移植干细胞通过抑制α6β1整联蛋白来阻止它们与内皮 能足够改变中枢神经系统非神经再生区域的微环细胞的粘合,从而改变自身位置和增生情况。α6β1 境。星形胶质细胞可作为间断体内神经干细胞扩增膜整连蛋白对成熟的室管膜下区神经干细胞与它的 和分化的一种有用的工具。 血管生存环境具有重要的作用。 室管膜细胞:室管膜细胞是位于中枢神经系统脑 通过对转基因小鼠大脑内神经干细胞的编码 室壁上的特殊神经胶质细胞,产生脑脊液。一层纤ld(DNA结合的抑制因子)蛋白质基因敲除,发现在该 毛覆盖在这些细胞的顶端,与脑脊液循环的有蛋白缺如小鼠出生后24h内即死亡,对其大脑的进 一步研究发现其大脑内神经干细胞增殖能力显著下 降,而且干细胞的数量也明显减少。研究发现ld蛋 Mirzadeh等阳利用共焦显微镜观察结构,发现白质分子直接调控一种称作Rap1GAP蛋白(小分子 大鼠室管膜下区室管膜细胞层上有许多独特纸风车G蛋臼Rapρ1的三磷酸鸟苷酶激活蛋白)的生成,而这 /SSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH o1994-2013ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net
吴凌峰，等. 成体神经干细胞与微环境 ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 3541 www.CRTER.org Gómez-Gaviro等[36]研究发现，小鼠大脑干细 胞微环境内的血管内皮细胞能产生β-细胞素，导致 神经干细胞增殖并形成新的神经细胞而促进大脑再 生；相反，当给小鼠施加阻断β-细胞素活性的抗体 时，则可抑制新神经元产生。 以上研究说明血管内皮细胞与神经干细胞两者 在微环境中相互依存，互不可少。 星形胶质细胞：微环境中星形胶质细胞表达的几 种因子：血管内皮生长因子、干细胞因子、基质衍 生因子1α、单核细胞趋化蛋白1会影响在生理和病 理条件下神经干细胞性能，能促进神经母细胞的迁 移[37]。 Lim等[38]发现，在体外新生或成体分离的室管 膜下区细胞与单层星形胶质细胞培养中，可明显增 加室管膜下区神经干细胞的增殖并分化至神经母细 胞。成体海马的神经祖细胞在层粘连蛋白外涂料的 微型聚合物基质中培养，神经祖细胞与星形胶质细 胞共培养证实了能增加神经祖细胞的分化，使β-Ⅲ 微管蛋白表达的增加了2倍[39]。 神经干细胞对星形胶质细胞功能也有影响。外 源性神经祖细胞被移植至帕金森病模型黑质和纹状 体中，内源性神经祖细胞的增殖、神经元的分化并 迁徙至受损部位增加，并表达各种不同的神经营养 因子，包括对微环境中星形胶质细胞功能有关键作 用的音速小子(Sonic hedgehog)等[40-41]。 说明在调控神经干细胞微环境中星形胶质细胞 起了一种关键作用。微环境中星形胶质细胞的移植 能足够改变中枢神经系统非神经再生区域的微环 境。星形胶质细胞可作为间断体内神经干细胞扩增 和分化的一种有用的工具。 室管膜细胞：室管膜细胞是位于中枢神经系统脑 室壁上的特殊神经胶质细胞，产生脑脊液。一层纤 毛覆盖在这些细胞的顶端，与脑脊液循环的有 关[42]。 Mirzadeh等[42]利用共焦显微镜观察结构，发现 大鼠室管膜下区室管膜细胞层上有许多独特纸风车 结构，在核心包含神经干细胞的一个顶部末端，在 外缘为2种室管膜细胞包绕，说明神经干细胞参与了 室管膜的构成。室管膜细胞开始被认为是室管膜区 的固定干细胞，但是现在研究认为成体大鼠大脑中 这些细胞是细胞有丝分裂后期的，并无自我更新的 能力，不能被培养后分化为神经元。 Carlen等[43]证明室管膜细胞在正常情况下成体 再生过程并没有起到作用，但在卒中情况下具有分 化为神经母细胞和星形胶质细胞的潜能。 虽然室管膜细胞在正常情况下不是神经干细 胞，但能在干细胞微环境中发挥了作用。室管膜细 胞生成的色素上皮源性因子，能促进体内和体外神 经干细胞的自我更新和增殖。室管膜细胞生成的头 蛋白，一种骨形态发生蛋白拮抗物，可通过干预神 经胶质细胞阻止神经发生[44-45]。另外，室管膜细胞 在离开微环境的新生神经母细胞迁徙中发挥了作 用[46]。 细胞外基质：细胞外基质是组成间质和上皮血管 中基质的不溶性结构成分，神经干细胞微环境中的 细胞外基质主要由透明质酸所组成，构成了透明质 酸网络，其与糖蛋白和蛋白聚糖相连，锚泊细胞表 面至基质上[47]。 神经干细胞与细胞外基质紧密结合是通过细胞 间黏附分子来实现的，干细胞能表达层粘连蛋白 α6β1整联蛋白等受体，与细胞外基质包含的细胞粘 合素C、纤维连接蛋白、层粘连蛋白、血小板反应 蛋白和胶原蛋白Ⅳ相连接[48]，成体动物室管膜下区 干细胞通过抑制α6β1整联蛋白来阻止它们与内皮 细胞的粘合，从而改变自身位置和增生情况。α6β1 膜整连蛋白对成熟的室管膜下区神经干细胞与它的 血管生存环境具有重要的作用。 通过对转基因小鼠大脑内神经干细胞的编码 Id(DNA结合的抑制因子)蛋白质基因敲除，发现在该 蛋白缺如小鼠出生后24 h内即死亡，对其大脑的进 一步研究发现其大脑内神经干细胞增殖能力显著下 降，而且干细胞的数量也明显减少。研究发现Id蛋 白质分子直接调控一种称作Rap1GAP蛋白(小分子 G蛋白Rap1的三磷酸鸟苷酶激活蛋白)的生成，而这
吴凌峰,等成体神经于细胞与微环境 Www.crTer.org 种Rap1GAP蛋白会再反过来控制Rap1(转录因子效应。 阻遏激活蛋白,一种主要的细胞黏附调控因子,能 够调节整合素信号以及调节细胞粘附),导致神经干2.4.2神经干细胞的基因调控虽然神经干细胞 细胞不能粘附在包含有层粘连蛋白或纤连蛋白的细在体内所受到的各类细胞因子的影响,最终还需通 胞外基质上。证明ld-Rap1GAP-Rap1信号通路是神过信号途径将在基因水平的调控环节发挥作用。 经干细胞锚定于它们的微环境所必须的4 神经干细胞的基因调控包括正负双重调节。负 以上研究说明细胞外基质在神经干细胞锚定、性调节主要包括 Notch信号等途径,通过对称性分裂 生长、增殖、分化、迁移方面起了作用,而支架结增加神经干细胞的数量,使神经干细胞不分化。正 构是细胞外基质的特性 性调节则通过不对称性分裂使神经干细胞分化,其 中碱性螺旋-环-螺旋基因起了重要作用。Wnt基因 对调控神经干细胞微环境的进一步研究将需要对神经干细胞的增殖和分化均起关键调节作用。 考虑使用组合的方法来模似多种微环境。将有可能 Singh等发现少量的Wnt信号可使按细胞维持在 包括设计好的细胞外基质支架与神经干细胞共培多能状态,而大量的Wnt信号则起相反作用,促进 养,再与其它微环境成分或溶解的微环境因子相作细胞分化 用是今后研究热点。 Notch信号系统的作用是通过旁路抑制机制 24微环境中神经干细胞的分化、增殖及调控成体实现的,细胞上的 Notch受体与其邻近细胞上的配体 神经干细胞在正常生理情况下,可能面临多种命运DSL( delta- serrate-Lag-2)结合, Notch信号系统被 的选择:处于静止状态、自我更新、增殖、分化或激活,通过抑制神经干细胞分化为神经元和胶质细 者凋亡。干细胞的各种命运决定于精细调控,各种胞,从而间接维持干细胞的多能性和更新能力阿4。 命运之间的选择存在动态平衡。神经干细胞像其它当 Notch信号系统被抑制时,促进神经元分化,发育 部位干细胞一样,在微环境中基本处于静息或慢周为功能细胞。另外Ague等阿研究发现神经干细 期状态,极少发生增殖,大部分细胞保持于细胞周胞微环境中,表皮生长因子受体信号通过 Notch信号 期G/G1期,分化基因处于沉默状态,并始终保持干作用的调控来调节神经干细胞的数目和自我更新。 细胞池的稳定剛。否则干细胞的过度增殖最终可能 导致癌变。 碱性螺旋-环-螺旋基因编码产生碱性螺旋-环· 螺旋转录因子,其转录因子包括Mash1、 24.1神经干细胞与细胞因子关系当有神经细 Neurogenins、 NeuroD和Math家族,参与对神经干 胞需要自我更新和有病变发生时,则有各种转录因细胞的正负性调控。碱性螺旋-环-螺旋转录因子主 子出现,导致分化基因发生激活,产生细胞增殖 要调节神经元及胶质细胞命运的选择,转录因子可 其中过程受到各种信号因子的调节。在神经干细胞以产生 Notch受体,受 Notch信号系统的调节。 的自然分化中,碱性成纤维细胞生长因子主要使神 经干细胞分化为神经元。而表皮生长因子主要使神 Wnt基因功能主要是通过调节细胞与细胞之间 经干细胞分化为神经胶质细胞。 的相互作用,参与细胞命运的特化、细胞粘附和迁 移、细胞极性的形成以及细胞的增殖。Ⅵt信号可 此外,体外实验证明,脑源性神经营养因子 能是干细胞自身分泌并通过自分泌途径来控制干细 胰岛素样生长因子、神经生长因子、血小板源性生胞的增殖。Wnt信号通路可在多个水平上对抗 Notch 长因子和视黄酸等因子152,通常可以增加神经干信号,从而影响神经干细胞的增殖和分化。 细胞向神经元表型方向的分化。其他细胞因子,如 白细胞介素6超家族细胞因子和骨形态蛋白家族细2.4.3神经干细胞内在程序化与微环境诱导的相 胞因子通过协调作用诱导神经千细胞定向分化。这关性千细胞的增殖分化行为一方面被细胞本身预 些信号分子彼此相互影响,存在相互拮抗和协同的先程序化,另一方面受其所处的微环境的影响。 3542 Po.Box1200,Shenyang110004www.crter.org o1994-2013ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net
吴凌峰，等. 成体神经干细胞与微环境 3542 P.O. Box 1200, Shenyang 110004 www.CRTER.org www.CRTER.org 种Rap1GAP蛋白会再反过来控制Rap1(转录因子 阻遏激活蛋白，一种主要的细胞黏附调控因子，能 够调节整合素信号以及调节细胞粘附)，导致神经干 细胞不能粘附在包含有层粘连蛋白或纤连蛋白的细 胞外基质上。证明Id-Rap1GAP-Rap1信号通路是神 经干细胞锚定于它们的微环境所必须的[49]。 以上研究说明细胞外基质在神经干细胞锚定、 生长、增殖、分化、迁移方面起了作用，而支架结 构是细胞外基质的特性。 对调控神经干细胞微环境的进一步研究将需要 考虑使用组合的方法来模似多种微环境。将有可能 包括设计好的细胞外基质支架与神经干细胞共培 养，再与其它微环境成分或溶解的微环境因子相作 用是今后研究热点。 2.4 微环境中神经干细胞的分化、增殖及调控 成体 神经干细胞在正常生理情况下，可能面临多种命运 的选择：处于静止状态、自我更新、增殖、分化或 者凋亡。干细胞的各种命运决定于精细调控，各种 命运之间的选择存在动态平衡。神经干细胞像其它 部位干细胞一样，在微环境中基本处于静息或慢周 期状态，极少发生增殖，大部分细胞保持于细胞周 期G0/G1期，分化基因处于沉默状态，并始终保持干 细胞池的稳定[50]。否则干细胞的过度增殖最终可能 导致癌变。 2.4.1 神经干细胞与细胞因子关系 当有神经细 胞需要自我更新和有病变发生时，则有各种转录因 子出现，导致分化基因发生激活，产生细胞增殖； 其中过程受到各种信号因子的调节。在神经干细胞 的自然分化中，碱性成纤维细胞生长因子主要使神 经干细胞分化为神经元。而表皮生长因子主要使神 经干细胞分化为神经胶质细胞。 此外，体外实验证明，脑源性神经营养因子、 胰岛素样生长因子、神经生长因子、血小板源性生 长因子和视黄酸等因子[51-52]，通常可以增加神经干 细胞向神经元表型方向的分化。其他细胞因子，如 白细胞介素6超家族细胞因子和骨形态蛋白家族细 胞因子通过协调作用诱导神经干细胞定向分化。这 些信号分子彼此相互影响，存在相互拮抗和协同的 效应。 2.4.2 神经干细胞的基因调控 虽然神经干细胞 在体内所受到的各类细胞因子的影响，最终还需通 过信号途径将在基因水平的调控环节发挥作用。 神经干细胞的基因调控包括正负双重调节。负 性调节主要包括Notch信号等途径，通过对称性分裂 增加神经干细胞的数量，使神经干细胞不分化。正 性调节则通过不对称性分裂使神经干细胞分化,其 中碱性螺旋-环-螺旋基因起了重要作用。Wnt基因 对神经干细胞的增殖和分化均起关键调节作用。 Singh等[53]发现少量的Wnt信号可使按细胞维持在 多能状态，而大量的Wnt信号则起相反作用，促进 细胞分化。 Notch 信号系统的作用是通过旁路抑制机制 实现的，细胞上的Notch受体与其邻近细胞上的配体 DSL(delta-serrate-Lag-2)结合，Notch信号系统被 激活，通过抑制神经干细胞分化为神经元和胶质细 胞，从而间接维持干细胞的多能性和更新能力[54]。 当Notch信号系统被抑制时，促进神经元分化，发育 为功能细胞[55]。另外Aguirre等[56]研究发现神经干细 胞微环境中，表皮生长因子受体信号通过Notch信号 作用的调控来调节神经干细胞的数目和自我更新。 碱性螺旋-环-螺旋基因编码产生碱性螺旋-环- 螺旋转录因子，其转录因子包括 Mash1 、 Neurogenins、NeuroD和Math家族，参与对神经干 细胞的正负性调控。碱性螺旋-环-螺旋转录因子主 要调节神经元及胶质细胞命运的选择，转录因子可 以产生Notch受体，受Notch信号系统的调节[57]。 Wnt基因功能主要是通过调节细胞与细胞之间 的相互作用，参与细胞命运的特化、细胞粘附和迁 移、细胞极性的形成以及细胞的增殖。Wnt信号可 能是干细胞自身分泌并通过自分泌途径来控制干细 胞的增殖。Wnt信号通路可在多个水平上对抗Notch 信号，从而影响神经干细胞的增殖和分化[58]。 2.4.3 神经干细胞内在程序化与微环境诱导的相 关性 干细胞的增殖分化行为一方面被细胞本身预 先程序化，另一方面受其所处的微环境的影响[59]
吴凌峰,等成体神经于细胞与微环境 Veizovic等间报告,将大鼠神经干细胞注入成年鼠及它们所嵌入的细胞外基质,与神经干细胞共移植入 脑内神经发生正在进行的部位如嗅球、海马,则主体内能否能提高其生存率,是否可提高其增殖率并代 要化分为神经元;而注入至成年鼠纹状体、黑质等偿损伤细胞的功能,以及移植前是否需要选择特定的 非神经发生性环境时,主要分化为星型胶质细胞质。神经干细胞,都需要进一步深入研究。对于神经干细 说明微环境能诱导神经干细胞分化为神经元或其他胞微环境的研究将促进再生药物的发展,包括外源性 的神经细胞。 或内源性神经干细胞支架的产生,也为今后神经组织 的修复带来新的方向。 进一步研究表明移植部位的特异微环境对神经 干细胞分化影响是相对的6162。 Nishino等3将大鼠 基金资助:国家自然科学基金项目(81160148),课题 胚胎中脑和皮质来源的神经干细胞分别植入单侧黑名称:不同途径移植骨髓间充质干细胞治疗不同临床期脑 质毁损后的大鼠纹状体,发现中脑来源的神经干细梗死的实验研究 胞能分化为多巴胺能神经元,但皮质来源的神经干 作者贡献:第一作者和通讯作者构思并设计本综述 细胞在纹状体既不能分化为多巴胺能神经元也不能所有作者共同起草,经通讯作者审校,第一作者对本文负 改善动物的旋转行为。揭示室管膜下区中神经干细责。 胞命运特化存在区域性的差异,与不同的培养条件 利益冲突课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经 或不同异型移植无关 济组织直接或间接的经济或利益的赞助。 伦理要求:未涉及与伦理冲突内容 Kelsch等通过研究哺乳动物成体神经干细作者声明:文章为原创作品,数据准确,内容不涉及 胞发现,神经干细胞其内在程序预设定并不会随着泄密,无一稿两投,无抄袭,无内容剽窃,无作者署名争 周围环境而改变。虽然神经干细胞具有多能性,可议,无与他人课题以及专利技术的争执,内容真实,文责 以产生不同类型的神经元,但研究结果显示,神经自负。 干细胞只能不可逆地产生一种类型的神经元,而且 只具有预先设定的连接模式,也就是说即使将干细4参考文献 胞移植到脑部其他位置,其内在程序预设定的连接 模式也不会改变。这意味着特定的神经元干细胞在[ Borlongan CV, Glover LE,aiN.eta. The great migration 替代治疗中只能被有限地利用,用于替代大脑中缺 of bone marrow-derived stem cells toward the ischemic brain therapeutic implications for stroke and other neurological 失的皮质神经元的干细胞很可能不能用于替代脊髓 disorders. Prog Neurobiol. 2011: 95(2): 213-228 中缺失的神经元,更何况,在大脑皮质内存在很多 [2] Gutierrez-Fermandez M, Rodriguez-Frutos B, Alvarez-Grech J, et al. Functional recovery after hematic administration of 不同类型的神经元。 allogenic mesenchymal stem cells in acute ischemic stroke in rats. Neuroscience. 2011: 175: 394-405 3问题与展望 [3] Zheng W, Honmou O, Miyata K, et al. Therapeutic benefits of human mesenchymal stem cells derived from bone marrow after global cerebral ischemia. Brain Res 2010 神经干细胞的分化受基因调控。基因表达的时空 1310:8-16 [4] Bao X, Wei J, Feng M, et al. Transplantation of human bone 方式受到其自身固有的分子程序的调控和周围微环 marrow-derived mesenchymal stem cells promotes 境的影响。微环境对于神经干细胞的生存和激活有着 behavioral recovery and endogenous neurogenesis after 置关重要的作用,是一个有机的组织结构、生理功 cerebral ischemia in rats. Brain Res 2011: 1367: 103-113. [5] Leker RR. Fate and manipulations of endogenous neural 整体。微环境可诱导神经干细胞分化神经元、星形胶 stem cells following brain ischemia. Expert Opin Biol Ther. 质细胞、少突胶质细胞,但由于神经干细胞自身有内 20099(9):1117-1125 在程序预设定,故并不能诱导神经元分化多种神经6] Barami K. Relationship of neural stem cells with their vascular 元。现在研究的热点是,疾病条件下微环境会发生变 Clin neurosci.2008:15(1111931197 化,神经干细胞没有固定的指令被认为不能发挥作 orrison SJ, Spradling AC. Stem cells and niches mechanisms that promote stem cell maintenance throughout 成分(血管内皮细胞、星形胶质细胞和室管膜细胞)以 Li L, Xie T. Stemc0Q01 用,除非给予移植的微环境。利用微环境中主要细胞 ifle.ce.2008:132(4)59 structure and function Annu rev ce! Dev biol.200521:605-631 /SSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH o1994-2013ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net
吴凌峰，等. 成体神经干细胞与微环境 ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 3543 www.CRTER.org Veizovic等[60]报告，将大鼠神经干细胞注入成年鼠 脑内神经发生正在进行的部位如嗅球、海马，则主 要化分为神经元；而注入至成年鼠纹状体、黑质等 非神经发生性环境时，主要分化为星型胶质细胞质。 说明微环境能诱导神经干细胞分化为神经元或其他 的神经细胞。 进一步研究表明移植部位的特异微环境对神经 干细胞分化影响是相对的[61-62]。Nishino等[63]将大鼠 胚胎中脑和皮质来源的神经干细胞分别植入单侧黑 质毁损后的大鼠纹状体，发现中脑来源的神经干细 胞能分化为多巴胺能神经元，但皮质来源的神经干 细胞在纹状体既不能分化为多巴胺能神经元也不能 改善动物的旋转行为。揭示室管膜下区中神经干细 胞命运特化存在区域性的差异，与不同的培养条件 或不同异型移植无关。 Kelsch等[64]通过研究哺乳动物成体神经干细 胞发现，神经干细胞其内在程序预设定并不会随着 周围环境而改变。虽然神经干细胞具有多能性，可 以产生不同类型的神经元，但研究结果显示，神经 干细胞只能不可逆地产生一种类型的神经元，而且 只具有预先设定的连接模式，也就是说即使将干细 胞移植到脑部其他位置，其内在程序预设定的连接 模式也不会改变。这意味着特定的神经元干细胞在 替代治疗中只能被有限地利用，用于替代大脑中缺 失的皮质神经元的干细胞很可能不能用于替代脊髓 中缺失的神经元，更何况，在大脑皮质内存在很多 不同类型的神经元。 3 问题与展望 神经干细胞的分化受基因调控。基因表达的时空 方式受到其自身固有的分子程序的调控和周围微环 境的影响。微环境对于神经干细胞的生存和激活有着 置关重要的作用,是一个有机的组织结构、生理功能 整体。微环境可诱导神经干细胞分化神经元、星形胶 质细胞、少突胶质细胞，但由于神经干细胞自身有内 在程序预设定，故并不能诱导神经元分化多种神经 元。现在研究的热点是，疾病条件下微环境会发生变 化，神经干细胞没有固定的指令被认为不能发挥作 用，除非给予移植的微环境。利用微环境中主要细胞 成分(血管内皮细胞、星形胶质细胞和室管膜细胞)以 及它们所嵌入的细胞外基质，与神经干细胞共移植入 体内能否能提高其生存率，是否可提高其增殖率并代 偿损伤细胞的功能，以及移植前是否需要选择特定的 神经干细胞，都需要进一步深入研究。对于神经干细 胞微环境的研究将促进再生药物的发展，包括外源性 或内源性神经干细胞支架的产生，也为今后神经组织 的修复带来新的方向。 基金资助：国家自然科学基金项目(81160148)，课题 名称：不同途径移植骨髓间充质干细胞治疗不同临床期脑 梗死的实验研究。 作者贡献：第一作者和通讯作者构思并设计本综述， 所有作者共同起草，经通讯作者审校，第一作者对本文负 责。 利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经 济组织直接或间接的经济或利益的赞助。 伦理要求：未涉及与伦理冲突内容。 作者声明：文章为原创作品，数据准确，内容不涉及 泄密，无一稿两投，无抄袭，无内容剽窃，无作者署名争 议，无与他人课题以及专利技术的争执，内容真实，文责 自负。 4 参考文献 [1] Borlongan CV, Glover LE, Tajiri N, et al. The great migration of bone marrow-derived stem cells toward the ischemic brain: therapeutic implications for stroke and other neurological disorders. Prog Neurobiol. 2011;95(2):213-228. [2] Gutiérrez-Fernández M, Rodríguez-Frutos B, Alvarez-Grech J, et al. Functional recovery after hematic administration of allogenic mesenchymal stem cells in acute ischemic stroke in rats. Neuroscience. 2011;175:394-405. [3] Zheng W, Honmou O, Miyata K, et al. Therapeutic benefits of human mesenchymal stem cells derived from bone marrow after global cerebral ischemia. Brain Res. 2010; 1310: 8-16. [4] Bao X, Wei J, Feng M, et al. Transplantation of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells promotes behavioral recovery and endogenous neurogenesis after cerebral ischemia in rats. Brain Res. 2011;1367:103-113. [5] Leker RR. Fate and manipulations of endogenous neural stem cells following brain ischemia. Expert Opin Biol Ther. 2009;9(9):1117-1125. [6] Barami K. Relationship of neural stem cells with their vascular niche: implications in the malignant progression of gliomas. J Clin Neurosci. 2008;15(11):1193-1197. [7] Morrison SJ, Spradling AC. Stem cells and niches: mechanisms that promote stem cell maintenance throughout life. Cell. 2008;132(4):598-611. [8] Li L, Xie T. Stem cell niche: structure and function. Annu Rev Cell Dev Biol. 2005;21:605-631
吴凌峰,等成体神经于细胞与微环境 Www.crTer.org Song X, Zhu CH, Doan C, et al. Germline stem cells anchored [28] Tavazoie M, Van der Veken L, Silva-Vargas V, et al. A by adherens junctions in the Drosophila ovary niches specialized vascular niche for adult neural stem cells. Ce Science.2002296(5574):1855-1857 Stem Cell.2008:3(3):279288 [10] Doetsch F. A niche for adult neural stem cells. Curr Opin [29 Shen Q, Wang Y, Kokovay E, et al. Adult SVZ stem cells lie in Genet Dev2003;13(5):543-550 a vascular niche: a quantitative analysis of niche cell-cell [11 Arai F, Hirao A, Suda T Regulation of hematopoiesis and its interactions. Cell Stem Cell. 2008, 3(3): 289-300 interaction with stem cell niches. Int J Hematol. 2005; 2(5): [30] Teng H, Zhang ZG Wang L, et al. Coupling of angiogenesis 371-376. and neurogenesis in cultured endothelial cells and neural [12] Sakaguchi M, Imaizumi Y, Okano H Expression and function progenitor cells after stroke. J Cereb Blood Flow Metab 2008 of galectin-1 in adult neural stem cells. Cell Mol Life Sci. 2007; 28(4)764-771 [31]Shen Q, Goderie SK, Jin L, et al. Endothelial cells stimulate [13] Lendahl U, Zimmerman LB, McKay RD CNS stem cells elf-renewal and expand neurogenesis of neural stem cells xpress a new class of intermediate filament protein. Cell Science.2004:304(5675):1338-1340 199060(4)585595 [32 Nikolova G, Strilic B, Lammert E The vascular niche and its [14]Kaneko Y, Sakakibara S, Imai T, et al. Musashi 1:an basement membrane. Trends Cell Biol. 2007; 17(1): 19-25 evolutionally conserved marker for CNS progenitor cells [33Kerever A, Schnack J, Vellinga D, et al. Novel extracellular including neural stem cells. Dev Neurosci. 2000; 2(1-2) natrix structures in the neural stem cell niche capture the 139-153 neurogenic factor fibroblast growth factor 2 from the [15 Wood HB, Episkopou V Comparative expression of the extracellular milieu. Stem Cells. 2007: 25(9) 2146-2157 mouse Sox1, Sox2 and Sox3 genes from pre-gastrulation [34] Nakagomi N, Nakagomi T, Kubo S, et al. Endothelial cells early somite stages. Mech Dev. 1999 86(1-2): 197-201 support survival, proliferation, and neuronal differentiation of [16 Kosodo Y, Roper K, Haubensak W, et al. Asymmetric transplanted adult ischemia-induced neural stem/progenitor distribution of the apical plasma membrane during neurogenic cells after cerebral infarction. Stem Cells. 2009 27(9): 185-2195 divisions of mammalian neuroepithelial cells. EMBO J. 2004: [35 Roitbak T, Li L, Cunningham LA Neural stem/progenitor cells 23(11)23142324 promote endothelial cell morphogenesis and protect [17 Ming GL, Song H Adult neurogenesis in the mammalian endothelial cells against ischemia via HIF-1alpha-regulatee central nervous system. Annu Rev Neurosci. 2005, 28: VEGF signaling. J Cereb Blood Flow Metab 2008, 28(9) 23-250. 530-1542 [18 Garcia AD, Doan NB, Imura T, et al. GFAP-expressing [36 Gomez-Gaviro MV, Scott CE, Sesay AK, et al. Betacellulin progenitors are the principal source of constitutive promotes cell proliferation in the neural stem cell niche and neurogenesis in adult mouse forebrain. Nat Neurosci. 2004 stimulates neurogenesis. Proc Natl Acad Sci U SA. 2012 7(11):1233-1241 109(4):1317-1322 [19 Kiss JZ, Muller D Contribution of the neural cell adhesion [37 Xu Q, Wang S, Jiang X, et al. Hypoxia-induced astrocytes molecule to neuronal and synaptic plasticity. Rev Neurosci promote the migration of neural progenitor cells via vascular 001;12(4)297-310. endothelial factor, stem cell factor, stromal-derived factor-1alpha [20 Kuegler PB, Zimmer B, Waldmann T, et al. Markers of murine and monocyte chemoattractant protein-1 upregulation in vitr embryonic and neural stem cells, neurons and astrocytes Clin Exp Pharmacol Physiol. 2007; 34(7): 624-631 reference points for developmental neurotoxicity testing [38 Lim DA, Alvarez-Buylla A Interaction between astrocytes and ALTEX 1742 adult subventricular zone precursors stimulates neurogenesis [21] Doetsch F, Garcia-Verdugo JM, Alvarez-Buylla A Cellular Proc Natl Acad SciU SA. 1999 96(13): 7526-753 composition and three-dimensional organization of the [39 Oh J, Recknor JB, Recknor JC, et al. Soluble factors from ubventricular germinal zone in the adult mammalian brain. J neocortical astrocytes enhance neuronal differentiation of Neurosci.1997;17(13)5046-5061. neural progenitor cells from adult rat hippocampus on [22] Doetsch F, Caille 1, Lim DA, et al. Subventricular zone micropatterned polymer substrates. J Biomed Mater Res A astrocytes are neural stem cells in the adult mammalian brain 2009,91(2):575-585 cel.199997(6):703-716. [40] Madhavan L, Daley BF, Paumier KL, et al. Transplantation of [23] Gage FH. Mammalian neural stem cells. Science. 2000; ubventricular zone neural precursors induces an (5457):1433-1438 endogenous precursor cell response in a rat model of [24] Alvarez-Buylla A, Lim DA For the long run: maintaining 09:515(1):102-115 germinal niches in the adult brain Neuron. 2004: 41 (5) [41] Jiao J, Chen DF. Induction of neurogenesis in 683-686. nonconventional neurogenic regions of the adult central [25] Ming GL, Song H Adult neurogenesis in the mammalian nervous system by niche astrocyte-produced signals. Stem central nervous system. Annu Rev Neurosci. 2005: 28 Cells.200826(5):1221-1230 223-250 42] Mirzadeh Z, Merkle FT, Soriano-Navarmo M, et al. Neural stem [26] Tropepe V, Coles BL, Chiasson BJ, et al. Retinal stem cells in cells confer unique pinwheel architecture to the ventricular the adult mammalian eye. Science. 2000; 287(5460) surface in neurogenic regions of the adult brain. Cell Stem cel.20083(3):265-278 [27 Johansson CB, Momma S, Clarke DL, et al. Identification of a [43] Carlen M, Meletis K, Goritz C, et al. Forebrain ependymal eural stem cell in the adult mammalian central nervous system.ce.199996(1):2534 astrocytes after stroke. Nat Neurosci. 2009: 12(3): 259-267 3544 Po.Box1200,Shenyang110004www.crter.org o1994-2013ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net
吴凌峰，等. 成体神经干细胞与微环境 3544 P.O. Box 1200, Shenyang 110004 www.CRTER.org www.CRTER.org [9] Song X, Zhu CH, Doan C, et al. Germline stem cells anchored by adherens junctions in the Drosophila ovary niches. Science. 2002;296(5574):1855-1857. [10] Doetsch F. A niche for adult neural stem cells. Curr Opin Genet Dev. 2003;13(5):543-550. [11] Arai F, Hirao A, Suda T. Regulation of hematopoiesis and its interaction with stem cell niches. Int J Hematol. 2005; 2(5): 371-376. [12] Sakaguchi M, Imaizumi Y, Okano H. Expression and function of galectin-1 in adult neural stem cells. Cell Mol Life Sci. 2007; 64(10):1254-1258. [13] Lendahl U, Zimmerman LB, McKay RD. CNS stem cells express a new class of intermediate filament protein. Cell. 1990;60(4):585-595. [14] Kaneko Y, Sakakibara S, Imai T, et al. Musashi1: an evolutionally conserved marker for CNS progenitor cells including neural stem cells. Dev Neurosci. 2000; 2(1-2): 139-153. [15] Wood HB, Episkopou V. Comparative expression of the mouse Sox1, Sox2 and Sox3 genes from pre-gastrulation to early somite stages. Mech Dev. 1999;86(1-2):197-201. [16] Kosodo Y, Röper K, Haubensak W, et al. Asymmetric distribution of the apical plasma membrane during neurogenic divisions of mammalian neuroepithelial cells. EMBO J. 2004; 23(11):2314-2324. [17] Ming GL, Song H. Adult neurogenesis in the mammalian central nervous system. Annu Rev Neurosci. 2005;28: 223-250. [18] Garcia AD, Doan NB, Imura T, et al. GFAP-expressing progenitors are the principal source of constitutive neurogenesis in adult mouse forebrain. Nat Neurosci. 2004; 7(11):1233-1241. [19] Kiss JZ, Muller D. Contribution of the neural cell adhesion molecule to neuronal and synaptic plasticity. Rev Neurosci. 2001;12(4):297-310. [20] Kuegler PB, Zimmer B, Waldmann T, et al. Markers of murine embryonic and neural stem cells, neurons and astrocytes: reference points for developmental neurotoxicity testing. ALTEX. 2010;27(1):17-42. 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