闫伟等 NSCLC患者血清HDAC1和DNMT1含量对临床病理分期、恶性分子表达的评估价值2253 表2恶性组不同TMM分期、组织类型患者的血清DMMT1、2.3恶性组不同TNM分期、组织类型患者肿瘤组织中恶 HDAC1含量比较(pg/L,x 性分子的表达量 特征例数 DNMTI HDACI 恶性组不同TNM分期患者肿瘤组织中恶性分子表达 期 28.52±5.58 309.24±46.9 量的分析如下:不同TNM分期 NSCLC患者肿瘤组织中恶 Ⅱ期 40.21±7.14① 394.63±64.28① Ⅲ期 57.83±7.46①② 性分子的表达量有显著性差异,TNM分期越高,肿瘤组织 Ⅳ期 75.44士9.31①四 602.35±89.14a 中p21、p53、PTEN的表达量越低,c-myc、MK67的表达量 鱗癌39 61.29±9.94 472.39±75.96 越高,两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。恶性组不 腺癌 5829±7.32 465.51±60.39 同组织类型患者肿瘤组织中恶性分子表达量的分析如下:鳞 687 468.62±69.14 癌、腺癌以及其他组织类型 NSCLC患者肿瘤组织中p21 注:与TNMI期比较,P<0.05;与TNMⅡ期比较,P<p53、PTEN、cmy、MKF67的表达量无显著性差异(P> 0.05;与TNMⅢ期比较,P<0.05 0.05),见表3。 表3恶性组不同TNM分期、组织类型患者肿瘤组织中恶性分子的表达量比较(pg/mL,x±s) 病理特征例数 PTEN C-myc 10.93±1.85 7.49±0.9 4.18±0.55 4.92±0.82 25.69±4.92 Ⅱ期 8.22±0.91① 5.52±0.91① 3.04±0.46① 6.41±0.59① Ⅲ期286.74±0.88②4.02±0.54①②2.32±0.338.29±1.14①②53.12±7.384② N期 4.52±0.75①②③2.93±0.42①②③1.78±0.21①②③12.68±1.59③72.98±9.51①②③ 鳞癌396.95±0.88 5.18±0.74 2.78±0.36 8.94±1.32 57.96±7.18 腺癌 27 7.02±0.93 .22±0.79 2.65±0.48 .14±0.94 54.27±6.92 其他236.59±0.79 5.02±0.85 2.81±0.40 8.42±1.59 53.12±7.40 注:与TNMI期比较,P<0.05;与TNMⅡ期比较,P<0.05;与TNMⅢ期比较,P<0.05 24 NSCLO患者血清 DNMTI、HDAC1含量与恶性分子甲基胞嘧啶。HDAC1能够与DNA紧密结合并使 表达量的相关性 组蛋白发生去乙酰化,诱导染色质形成致密卷曲的 恶性组患者血洁DNMT1含量与肿瘤组织中p21、p53、阻抑结构。抑癌基因发生甲基化以及去乙酰化后会 量与肿瘤组织中p21、p53、PTEN的表达量呈负相关,与c 造成转录过程受到抑制、表达减少,进而间接造成原 myc, MKH67的表达量呈正相关;恶性组患者血清HDAC1癌基因激活、细胞恶性增殖[0-12。研究证实[,非 含量与肿瘤组织中p21,p53、PTEN,cmyc,MK67表达量小细胞肺癌组织中DNMT1以及HDAC1呈高表达 的分析如下:血清HDAC1含量与肿瘤组织中p21 的趋势,但未能阐明DNMT1以及HDAC1所修饰 PTEN的表达量呈负相关,与c-myc、MK67的表达量 的靶基 相关。见表4 在上述研究中,为了明确基因甲基化以及乙酰 表4恶性组患者血清DMNT1HDAC1含量与恶性分子表达量的相关性 化水平与 NSCLC发生、发展的关系,我们首先对 DNMTI HDACI NSCLC患者血清中DNMT1以及HDAC1含量的 相关系数统计量P相关系数统计量P 分析发现,恶性组血清中DNMT1和HDAC1的含 0.6721182<005 量显著高于对照组。由此初步提示DNMT1和 R53-0.61515836<005-062512684<005 PTEN一070610.375<0050569834<006 HDAC1表达异常与 NSCLC的发生存在相关关系 myc0.639.29<005 07211103<005 上述两种催化酶表达异常可能通过影响基因甲基化 0.59613.3 057915572<006 及乙酰化的水平来造成原癌基因、抑癌基因表达失 3讨论 衡。进一步分析不同TNM分期以及组织类型 近年来基因甲基化以及乙酰化程度异常与恶SCLC患者血清中DNMT1和HDAC1含量的差 性肿瘤发生发展的关系受到了越来越多的重视,多异可知: NSCLC患者的TNM分期越高、血清中 项研究报道DNMT1以及HDAC1在多种恶性肿瘤DNMT1和HDAC1的含量越高,而不同组织类型 组织以及血清中表达异常-。DNMT1的功能是SCLC患者血清中DNMT1和HDAC1的含量无 对新合成的DNA单链进行甲基化修饰并将甲基化显著性差异。这就说明DNMT和HDAC1的过度 的遗传信息传递给分裂和增殖后的子代细胞,对于表达与 NSCLO的生长、浸润以及转移有关,但与肿 维持基因组DNA的甲基化水平具有重要意义。该瘤的组织类型无明显相关性。以上分析结果与文献 催化酶能够以S腺苷甲硫氨酸作为甲基供体、将甲的研究相一致13,均能够说明DNMT1和HDAC1 基转移到胞嘧啶核苷酸的胞嘧啶环并使之成为5的高表达参与 NSCLC的发生以及发展 21994-2016ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net表２ 恶性组不同ＴＮＭ 分期、组织类型患者的血清 ＤＮＭＴ１、 ＨＤＡＣ１含量比较（μｇ／Ｌ，ｘ珚±ｓ） 病理特征 例数 ＤＮＭＴ１ ＨＤＡＣ１ Ⅰ期 １２ ２８．５２±５．５８ ３０９．２４±４６．９７ Ⅱ期 ３６ ４０．２１±７．１４① ３９４．６３±６４．２８① Ⅲ期 ２８ ５７．８３±７．４６① ② ４７２．３２±７７．５６① ② Ⅳ期 １３ ７５．４４±９．３１① ② ③ ６０２．３５±８９．１４① ② ③ 鳞癌 ３９ ６１．２９±９．９４ ４７２．３９±７５．９６ 腺癌 ２７ ５８．２９±７．３２ ４６５．５１±６０．３９ 其他 ２３ ５７．９３±６．８７ ４６８．６２±６９．１４ 注：与 ＴＮＭ Ⅰ期 比 较，①Ｐ＜０．０５；与 ＴＮＭ Ⅱ 期 比 较，②Ｐ＜ ０．０５；与 ＴＮＭ Ⅲ期比较，③Ｐ＜０．０５。 ２．３ 恶性组不 同 ＴＮＭ 分 期、组织类型患者肿瘤组织中恶 性分子的表达量 恶性组不同 ＴＮＭ 分期患者肿瘤组织中恶性分子表达 量的分析如下：不同 ＴＮＭ 分 期 ＮＳＣＬＣ 患者肿瘤组织中恶 性分子的表达量有显著性差异，ＴＮＭ 分 期 越 高，肿 瘤 组 织 中ｐ２１、ｐ５３、ＰＴＥＮ 的表 达 量 越 低，ｃ－ｍｙｃ、ＭＫｉ－６７的 表 达 量 越高，两两比较差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。恶 性 组 不 同组织类型患者肿瘤组织中恶性分子表达量的分析如下：鳞 癌、腺癌以及其他组织类型 ＮＳＣＬＣ 患者肿瘤组织中 ｐ２１、 ｐ５３、ＰＴＥＮ、ｃ－ｍｙｃ、ＭＫｉ－６７ 的表达量无显 著性差异 （Ｐ ＞ ０．０５）。见表３。 表３ 恶性组不同ＴＮＭ 分期、组织类型患者肿瘤组织中恶性分子的表达量比较（ｐｇ／ｍＬ，ｘ珚±ｓ） 病理特征 例数 ｐ２１ ｐ５３ ＰＴＥＮ ｃ－ｍｙｃ ＭＫｉ－６７ Ⅰ期 １２ １０．９３±１．８５ ７．４９±０．９２ ４．１８±０．５５ ４．９２±０．８２ ２５．６９±４．９２ Ⅱ期 ３６ ８．２２±０．９１① ５．５２±０．９１① ３．０４±０．４６① ６．４１±０．５９① ４２．６７±６．４７① Ⅲ期 ２８ ６．７４±０．８８① ② ４．０２±０．５４① ② ２．３２±０．３３① ② ８．２９±１．１４① ② ５３．１２±７．３８① ② Ⅳ期 １３ ４．５２±０．７５① ② ③ ２．９３±０．４２① ② ③ １．７８±０．２１① ② ③ １２．６８±１．５９① ② ③ ７２．９８±９．５１① ② ③ 鳞癌 ３９ ６．９５±０．８８ ５．１８±０．７４ ２．７８±０．３６ ８．９４±１．３２ ５７．９６±７．１８ 腺癌 ２７ ７．０２±０．９３ ５．２２±０．７９ ２．６５±０．４８ ８．１４±０．９４ ５４．２７±６．９２ 其他 ２３ ６．５９±０．７９ ５．０２±０．８５ ２．８１±０．４０ ８．４２±１．５９ ５３．１２±７．４０ 注：与 ＴＮＭ Ⅰ期比较，①Ｐ＜０．０５；与 ＴＮＭ Ⅱ期比较，②Ｐ＜０．０５；与 ＴＮＭ Ⅲ期比较，③Ｐ＜０．０５。 ２．４ ＮＳＣＬＣ 患 者 血 清 ＤＮＭＴ１、ＨＤＡＣ１含 量 与 恶 性 分 子 表达量的相关性 恶性组患者血清 ＤＮＭＴ１含量与肿瘤组织中 ｐ２１、ｐ５３、 ＰＴＥＮ、ｃ－ｍｙｃ、ＭＫｉ－６７表达量 的 分 析 如 下：血 清 ＤＮＭＴ１含 量与肿 瘤 组 织 中 ｐ２１、ｐ５３、ＰＴＥＮ 的表达量呈负相 关，与ｃ－ ｍｙｃ、ＭＫｉ－６７的表达量 呈 正 相 关；恶性组患者血清 ＨＤＡＣ１ 含量与 肿 瘤 组 织 中 ｐ２１、ｐ５３、ＰＴＥＮ、ｃ－ｍｙｃ、ＭＫｉ－６７表 达 量 的分 析 如 下：血 清 ＨＤＡＣ１ 含 量 与 肿 瘤 组 织 中 ｐ２１、ｐ５３、 ＰＴＥＮ 的表达量呈负 相 关，与ｃ－ｍｙｃ、ＭＫｉ－６７的 表 达 量 呈 正 相关。见表４。 表４ 恶性组患者血清ＤＮＭＴ１、ＨＤＡＣ１含量与恶性分子表达量的相关性 ＤＮＭＴ１ 相关系数 统计量 Ｐ ＨＤＡＣ１ 相关系数 统计量 Ｐ ｐ２１ －０．６７２ １１．８５２ ＜０．０５ －０．７３６ １７．９２３ ＜０．０５ Ｐ５３ －０．６１５ １５．８３６ ＜０．０５ －０．６２５ １２．６８４ ＜０．０５ ＰＴＥＮ －０．７０３ １０．３７５ ＜０．０５ －０．５６９ ８．３９４ ＜０．０５ ｃ－ｍｙｃ ０．６６３ ９．２８９ ＜０．０５ ０．７２１ １１．０３９ ＜０．０５ ＭＫｉ－６７ ０．５９６ １３．３２５ ＜０．０５ ０．５７９ １５．５７２ ＜０．０５ ３ 讨论 近年来，基因甲基化以及乙酰化程度异常与恶 性肿瘤发生发展的关系受到了越来越多的重视，多 项研究报道ＤＮＭＴ１以及 ＨＤＡＣ１在多种恶性肿瘤 组织以及血清中表达异常［５－９］。ＤＮＭＴ１的功能是 对新合成的 ＤＮＡ 单链进行甲基化修饰并将甲基化 的遗传信息传递给分裂和增殖后的子代细胞，对于 维持基因组 ＤＮＡ 的甲基化水平具有重要意义。该 催化酶能够以 Ｓ－腺苷甲硫氨酸作为甲基供体、将甲 基转移到胞嘧啶核苷酸的胞嘧啶环并使之成 为 ５－ 甲基胞嘧啶。ＨＤＡＣ１能 够 与 ＤＮＡ 紧 密 结 合 并 使 组蛋白发生去乙酰化，诱导染色质形成致密卷曲的 阻抑结构。抑癌基因发生甲基化以及去乙酰化后会 造成转录过程受到抑制、表达减少，进而间接造成原 癌基因激活、细胞恶性增殖［１０－１２］。研究证实［１３］，非 小细胞肺癌组织中ＤＮＭＴ１以及 ＨＤＡＣ１呈高表达 的趋势，但未能阐明 ＤＮＭＴ１以及 ＨＤＡＣ１所修饰 的靶基因。 在上述研究中，为了明确基因甲基化以及乙酰 化水 平 与 ＮＳＣＬＣ 发 生、发 展 的 关 系，我 们 首 先 对 ＮＳＣＬＣ患者血清中 ＤＮＭＴ１以 及 ＨＤＡＣ１含 量 的 分析发现，恶性组血清中 ＤＮＭＴ１和 ＨＤＡＣ１的含 量显 著 高 于 对 照 组。 由 此 初 步 提 示 ＤＮＭＴ１ 和 ＨＤＡＣ１表达异常与 ＮＳＣＬＣ的发生存在相关关系， 上述两种催化酶表达异常可能通过影响基因甲基化 及乙酰化的水平来造成原癌基因、抑癌基因表达失 衡。进一步分析不同 ＴＮＭ 分期以及组织 类 型 ＮＳＣＬＣ患者血清中 ＤＮＭＴ１和 ＨＤＡＣ１含 量 的 差 异 可 知：ＮＳＣＬＣ 患 者 的 ＴＮＭ 分 期 越 高、血 清 中 ＤＮＭＴ１和 ＨＤＡＣ１的 含 量 越 高，而 不 同 组 织 类 型 ＮＳＣＬＣ患者血清中 ＤＮＭＴ１和 ＨＤＡＣ１的 含 量 无 显著性差异。这就说明ＤＮＭＴ１和 ＨＤＡＣ１的过度 表达与 ＮＳＣＬＣ的生长、浸润以及转移有关，但与肿 瘤的组织类型无明显相关性。以上分析结果与文献 的研究相一致［１３］，均能够说 明 ＤＮＭＴ１和 ＨＤＡＣ１ 的高表达参与 ＮＳＣＬＣ的发生以及发展。 闫伟等．ＮＳＣＬＣ患者血清 ＨＤＡＣ１和 ＤＮＭＴ１含量对临床病理分期、恶性分子表达的评估价值 ３５２２