综述 22调节单胺类神经递质单胺类递质的紊乱表达,而经过ICA和CT处理后的小鼠海马区RAGE 与脑缺血性损伤密切相关。莫镇涛等研究表达降低、TLR4表达增加,从而推测CA和CT可 淫羊藿苷对氧糖剥夺后大鼠PCI2细胞单胺类递能通过促进TLR4的表达而激活核转录因子KB 质含量的影响,结果发现淫羊藿苷能显著提高( nuclear transcription factor kappa-B.NF-κB)信号 氧糖剥夺PC12细胞上清液中的去甲肾上腺素抑制HMGB1-RAGE信号改善炎症反应,并在一定程 ( norepinephrine,NE)、多巴胺( dopamine,DA)、5-度上增加了神经元的数目,改善认知功能。另外, 羟色胺(5- hydroxytryptamine,5-HT)含量以及细XONG等也证实,通过CA(10mg/kg和30mg/kg) 胞的活力,其作用机制可能是减少钙离子超载,减预处理可以通过上调过氧化物酶体增殖剂激活受体 轻细胞损伤,进而恢复NE、DA、5-HT的合成和释放水平和NF-KB活化而抑制炎症反应,从而减轻急性 作用。 脑缺血再灌注损伤,且高剂量的ICA具有更好的效 3抗氧化应激,抑制神经炎性反应 氧化应激和炎症是引起脑血管病和血管性认4抗神经毒性物质的损伤 知障碍的重要致病因素。脑卒中的疾病发展过 神经毒性物质能够引起神经系统功能和结构 程中,缺血缺氧可诱发氧化应激反应,破坏细胞膜的损害,产生感觉或运动功能的异常,甚至出现 的结构和功能,导致细胞内环境紊乱,神经炎性精神或行为障碍339,而淫羊藿苷对抗神经毒性 反应也能够进一步损伤神经元。研究发现,物质损伤有一定的作用。研究发现,淫羊藿苷能 在APP/PS1转基因小鼠中,通过灌胃给予淫羊藿苷够通过降低皮层β-淀粉样蛋白代谢途径中相关 (120mgkg)黄芪(80 mg/kg)和葛根素(80mgkg)连蛋白的表达,减少AB的过度沉积,改善ⅤD导 续3个月的复方制剂治疗,可增加谷胱甘肽过氧化致的神经纤维缠结和老年斑,从而改善认知功能 物酶( glutathione peroxidase,GSH-Px)和超氧化物障碍。 歧化酶( superoxide dismutase,SOD)活性,并使丙二5抑制神经细胞凋亡 醛( malondialdehyde,MDA)含量减少,从而改善氧 研究发现,淫羊藿苷能够以剂量依赖性的方式 化应激损伤。张晓菲等通过对快速老化小鼠8减少AB25-35诱导的PC2细胞凋亡,并且提高其生 (SAMP8)预防给药,连续灌胃给药8周后,发现lCA存能力,其作用机制可能与激活P3KAkt信号通路 预防给药可以减少SAMP8小鼠脑组织线粒体内活性有关。淫羊藿苷增强抗凋亡相关蛋白Bcl-2表达,降 氧( reactive oxygen species,Os)水平和MDA含量,低促凋亡蛋白Bax活性和 Caspase-3表达,升高Bcl-2 增加还原性谷胱甘肽( glutathione,GsSH)含量,同时Bax比值来抑制凋亡发生。经5μmol淫羊藿苷预 发现其空间学习记忆能力、被动反应能力等明显改处理后,即可发挥预防神经元凋亡的作用。ZONG 善,进一步证实CA可以改善线粒体氧化应激损伤,等研究也证实淫羊藿苷可减少兴奋性神经毒素鹅 发挥神经保护作用 膏蕈氨酸导致的神经元凋亡,改善大鼠的学习记忆 有研究表明,高迁移率族蛋白-l(high-能力。综上,淫羊藿苷可能通过抑制神经细胞凋亡 mobility group boxl, HMGBI)是免疫细胞和坏死组发挥神经元保护作用。 织释放的关键性炎症介质,HMGB1不仅在周围6促进神经元再生 神经炎症中起重要作用,还能引起中枢神经系统 相关研究表明,淫羊藿苷有助于周围神经再 的炎性反应。LIU等通过观察淫羊藿苷和淫羊生和功能恢复。徐成成等通过对胡须体觉 藿素( Icaritin,,lCT)对脂多糖( lipopolysaccharide,皮质局灶性脑梗死大鼠模型给予淫羊藿苷灌胃 LPS)诱导的小鼠炎症模型的作用,发现ICA和CT(10m/kg),并检测其第10号染色体缺失的磷 能够显著降低血清中的HMGBⅠ、肿瘤坏死因子-α酸酶及张力蛋白同源基因(PTEN)和生长相关蛋 ( tumor necrosis factor--a,TNF-)和白介素10白-43( growth associated protein-43,GAP-43) ( interleukin-10,ⅡL-10)的高表达。LIU等人进一步蛋白的表达情况。其中夹角测试( Corner test)行 研究了经典受体HMCB、晚期糖基化终产物受体为学结果显示,淫羊藿苷能明显减少脑缺血后大鼠 ( receptor for advanced glycation end products,RAGE)右转次数,表明淫羊藿苷明显促进脑缺血后胡须功 和l样受体4(l- like receptor4,TLR4)的表能的恢复; Western blot显示淫羊藿苷明显抑制梗死 达,LS能够显著增加RAGE的表达和减少TLR4的灶周边区PTEN蛋白的表达,同时促进GAP-43蛋白 江苏十医为2020年总第B2卷第3期87综    述 87 2020 年总第 52 卷第 3 期 2.2 调节单胺类神经递质 单胺类递质的紊乱 与脑缺血性损伤密切相关[24]。莫镇涛等[25]研究 淫羊藿苷对氧糖剥夺后大鼠PC12细胞单胺类递 质含量的影响，结果发现淫羊藿苷能显著提高 氧 糖 剥 夺PC12细 胞 上 清 液中的 去甲肾 上 腺 素 （norepinephrine，NE）、多 巴 胺（dopamine，DA）、5- 羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）含量以及细 胞的活力，其作用机制可能是减少钙离子超载，减 轻细胞损伤，进而恢复NE、DA、5-HT的合成和释放 作用。 3 抗氧化应激，抑制神经炎性反应 氧化应激和炎症是引起脑血管病和血管性认 知障碍的重要致病因素[26]。脑卒中的疾病发展过 程中，缺血缺氧可诱发氧化应激反应，破坏细胞膜 的结构和功能，导致细胞内环境紊乱[27]，神经炎性 反应也能够进一步损伤神经元[28-29]。研究发现， 在APP/PS1转基因小鼠中，通过灌胃给予淫羊藿苷 （120  mg/kg）、黄芪（80  mg/kg）和葛根素（80  mg/kg），连 续 3个月的复方制剂治疗，可增加谷胱甘肽过氧化 物酶（glutathione  peroxidase，GSH-Px）和超氧化物 歧化酶（superoxide  dismutase，SOD）活性，并使丙二 醛（malondialdehyde，MDA）含量减少，从而改善氧 化应激损伤[30]。张晓菲等[31]通过对快速老化小鼠8 （SAMP8）预防给药，连续灌胃给药 8周后，发现ICA 预防给药可以减少SAMP8小鼠脑组织线粒体内活性 氧（reactive  oxygen  species，ROS）水平和MDA含量， 增加还原性谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量，同时 发现其空间学习记忆能力、被动反应能力等明显改 善，进一步证实ICA可以改善线粒体氧化应激损伤， 发挥神经保护作用。 有 研 究 表 明，高 迁 移 率 族 蛋 白-1（high￾mobility  group  box1，HMGB1）是免疫细胞和坏死组 织释放的关键性炎症介质[32]，HMGB1不仅在周围 神经炎症中起重要作用，还能引起中枢神经系统 的炎性反应[33]。LIU等[34]通过观察淫羊藿苷和淫羊 藿 素（icaritin，ICT）对 脂 多 糖（lipopolysaccharide， LPS）诱导的小鼠炎症模型的作用，发现ICA和ICT 能够显著降低血清中的HMGB1、肿瘤坏死因子-α （tumor  necrosis  factor-α，TNF-α） 和 白 介 素10 （interleukin-10，IL-10）的高表达。LIU等人进一步 研究了经典受体HMGB1、晚期糖基化终产物受体 （receptor  for  advanced  glycation  end  products，RAGE） 和Toll样 受 体 4（toll-like  receptor  4，TLR4） 的 表 达，LPS能够显著增加RAGE的表达和减少TLR4的 表达，而经过ICA和ICT处理后的小鼠海马区RAGE 表达降低、TLR4表达增加，从而推测ICA和ICT可 能通过促进TLR4的表达而激活核转录因子κB （nuclear  transcription  factor  kappa-B，NF-κB）信号， 抑制HMGB1-RAGE信号改善炎症反应，并在一定程 度上增加了神经元的数目，改善认知功能[35]。另外， XIONG等[36]也证实，通过ICA（10  mg/kg和30  mg/kg） 预处理可以通过上调过氧化物酶体增殖剂激活受体 水平和NF-κB活化而抑制炎症反应，从而减轻急性 脑缺血再灌注损伤，且高剂量的ICA具有更好的效 果。 4 抗神经毒性物质的损伤 神经毒性物质能够引起神经系统功能和结构 的损害，产生感觉或运动功能的异常，甚至出现 精神或行为障碍[37-39]，而淫羊藿苷对抗神经毒性 物质损伤有一定的作用。研究发现，淫羊藿苷能 够通过降低皮层β-淀粉样蛋白代谢途径中相关 蛋白的表达[40]，减少Aβ的过度沉积，改善VD导 致的神经纤维缠结和老年斑，从而改善认知功能 障碍[41]。 5 抑制神经细胞凋亡 研究发现，淫羊藿苷能够以剂量依赖性的方式 减少Aβ25-35诱导的PC12细胞凋亡，并且提高其生 存能力，其作用机制可能与激活PI3K/Akt信号通路 有关。淫羊藿苷增强抗凋亡相关蛋白Bcl-2表达，降 低促凋亡蛋白Bax活性和Caspase-3表达，升高Bcl-2/ Bax比值来抑制凋亡发生。经 5  μmol/L淫羊藿苷预 处理后，即可发挥预防神经元凋亡的作用[15]。ZONG 等[42]研究也证实淫羊藿苷可减少兴奋性神经毒素鹅 膏蕈氨酸导致的神经元凋亡，改善大鼠的学习记忆 能力。综上，淫羊藿苷可能通过抑制神经细胞凋亡 发挥神经元保护作用。 6 促进神经元再生 相关研究表明，淫羊藿苷有助于周围神经再 生和功能恢复[43]。徐成成等[44]通过对胡须体觉 皮质局灶性脑梗死大鼠模型给予淫羊藿苷灌胃 （10  mL/kg），并检测其 第 10号染色体缺失的磷 酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN）和生长相关蛋 白-43（growth  associated  protein-43，GAP-43） 蛋白的表达情况。其中夹角测试（Corner  Test）行 为学结果显示，淫羊藿苷能明显减少脑缺血后大鼠 右转次数，表明淫羊藿苷明显促进脑缺血后胡须功 能的恢复；Western  Blot显示淫羊藿苷明显抑制梗死 灶周边区PTEN蛋白的表达，同时促进GAP-43蛋白