综述 改善认知障碍,延缓痴呆的进展。其中,血管性认发的损伤,该作用与增加受损大脑皮层一氧化氮 知障碍( vascular cognitive impairment,vCI)已( nitric oxide,NO)浓度和上调vECF信号通路有关 成为导致痴呆的主要疾病之一,是指由脑血管病。此外, ZHANG等的研究表明,淫羊藿苷能够 危险因素(如高血压病、糖尿病和高血脂症等)、显改善认知能力并延缓记忆障碍的进展,具有抗凋亡 性脑血管病(如脑梗死和脑出血等)及非显性脑作用,其作用机制可能是通过PI3KAk信号通路减 血管病(如白质疏松和弥漫性脑缺血等)引起的弱Bax蛋白和半胱氨酸蛋白酶-3( Caspase-3)加强 从轻度认知损害到痴呆的一大类综合征,即由血Bcl-2的表达实现的 管因素引起的不同程度的认知障碍。肾为先天之2调节神经递质 本,古代医家认为痴呆的基本病机为髓海失养、肾 中枢神经系统中,神经递质或受体的异常会 精亏虚,因此补肾填精益髓为治疗血管性痴杲影响神经系统正常的生理功能。其中,胆碱类、单 ( vascular dementia,ⅤD)的重要方法,淫羊藿苷可胺类和氨基酸类神经递质是中枢神经系统中调节 发挥相关作用。本文结合国内外研究报道,将近年神经生理功能的重要物质,与学习认知能力密切相 来淫羊藿苷对血管性认知障碍的调节及机制研究关。胆碱能递质发生改变后将导致相关的认知功 进展概述如下。 能障碍,如乙酰胆碱( acetyl choline,ACH)水平下 调节信号传导通路 降会损害记忆、计算等认知功能,进一步发展成为 研究发现,中高剂量的淫羊藿苷(50mgkg、痴呆;单胺类神经递质的减少也与血管性痴呆紧 100mgkg)均可改善大脑中动脉阻塞( middle cerebral密相关;氨基酸类神经递质代谢异常也将导致 artery occlusion,MCAO)大鼠模型神经损伤症状,减轻神经功能缺失,加快血管性认知障碍的进展。此 脑水肿,减少脑缺血再灌注损伤的脑组织形态学改变外,神经肽类递质具有含量低、活性高、作用广泛等 及海马CA1区神经元凋亡,其机制可能与上调脑源特点,在体内调节多种生理功能,如神经肽Y和降 性神经营养因子(bain- derived neurotrophic factor,钙素基因相关肽在VD患者体内处于失平衡状态,则 BDNF)和酪氨酸激酶受体B( tyrosine kinase receptor引起脑缺血缺氧,进一步导致脑细胞损伤以及认知 B,TkB)的表达有关。淫羊藿苷增强了神经营功能减退。 养因子的表达,激活脑细胞腺苷酸环化酶活性,加2.1改善胆碱能递质系统乙酰胆碱是与认知功 速神经细胞蛋白的合成,促进神经功能恢复叫。淫能、学习和记忆密切相关的神经递质,能够促进血 羊藿苷与间充质干细胞( mesenchymal stem cells,管性认知障碍后的恢复。 ZHANG等研究探讨了 MSCs)联合治疗对脑缺血有改善作用,能够促进淫羊藿苷在创伤性脑损伤( traumatic brain injury 脑缺血后的血管生成和神经发生。ICA和 MSCs TBI)小鼠模型中的作用,通过 Morris水迷宫 联合治疗通过激活海马和缺血性额叶皮质中的实验观察小鼠的空间学习和记忆能力,并测 磷酯酰肌醇3激酶( phosphatidylinositol-3 kinase,定胆碱能回路中乙酰胆碱和乙酰胆碱转移酶 P3K)和细胞外信号调节蛋白激酶1/2( choline acetyltransferase,ChAT)mRNA和蛋白质 ( extracellular signal- regulated kinasel/2,ERKl/2)的表达,以及组蛋白乙酰化程度。经不同剂量ICA 通路,上调B淋巴细胞瘤-2(B- cell lymphoma-2,(75mg/kg、150mg/kg)处理后,TBI后认知障碍小 Bcl-2)的表达水平,增加血管内皮生长因子鼠的逃避潜伏期和搜索距离明显低于未接受ICA ( vascular endothelial growth factor,VECF)和BDNF处理的TBl后认知障碍小鼠。LCA调节组蛋白乙酰 的表达,从而减少额叶皮质和海马的梗塞面积,改化稳态,促进乙酰胆碱转移酶等基因的转录,提高 善记忆力。淫羊藿苷还能通过转化生长因子-β1中枢胆碱能回路中乙酰胆碱和乙酰胆碱转移酶的 ( transforming growth factor-B1,TGF-B1)信号通水平,从而改善TBl后小鼠的认知功能障碍。也有 路抑制IGF-βI的过度表达和Smad2/3蛋白磷酸相关研究发现淫羊藿苷对脑外伤几乎没有直接的 化水平,减少β-淀粉样蛋白( amyloid B- protein,神经保护作用,对脑组织损伤和神经元死亡没有直 Aβ)的沉积以及加速其降解,从而发挥其抗淀粉接影响,但是淫羊藿苷能够在一定程度上改善脑 样变性作用,改善慢性脑低灌注相关的认知功能外伤后的感觉运动和认知记忆功能,其机制可能与 障碍"。也有研究表明,淫羊藿苷能够保护脑血BDNF或突触可塑性效应因子SYP和PSD-95的上调 管,促进血管新生,减轻慢性大脑皮层低灌注后引有关,但其具体的机制仍有待进一步研究2-3 8620年总第2卷第3期江苏宁医药综    述 86 2020 年总第 52 卷第 3 期 改善认知障碍，延缓痴呆的进展。其中，血管性认 知 障 碍（vascular  cognitive  impairment，VCI） 已 成为导致痴呆的主要疾病之一，是指由脑血管病 危险因素（如高血压病、糖尿病和高血脂症等）、显 性脑血管病（如脑梗死和脑出血等）及非显性脑 血管病（如白质疏松和弥漫性脑缺血等）引起的 从轻度认知损害到痴呆的一大类综合征[8]，即由血 管因素引起的不同程度的认知障碍。肾为先天之 本，古代医家认为痴呆的基本病机为髓海失养、肾 精亏虚[9]，因此补肾填精益髓为治疗血管性痴呆 （vascular  dementia，VD）的重要方法，淫羊藿苷可 发挥相关作用。本文结合国内外研究报道，将近年 来淫羊藿苷对血管性认知障碍的调节及机制研究 进展概述如下。 1 调节信号传导通路 研究发现，中高剂量的淫羊藿苷（50  mg/kg、 100  mg/kg）均可改善大脑中动脉阻塞（middle  cerebral artery  occlusion，MCAO）大鼠模型神经损伤症状，减轻 脑水肿，减少脑缺血再灌注损伤的脑组织形态学改变 及海马CA1区神经元凋亡，其机制可能与上调脑源 性神经营养因子（brain-derived  neurotrophic  factor， BDNF）和酪氨酸激酶受体B（tyrosine  kinase  receptor B，TrkB）的表达有关[10]。淫羊藿苷增强了神经营 养因子的表达，激活脑细胞腺苷酸环化酶活性，加 速神经细胞蛋白的合成，促进神经功能恢复[11]。淫 羊藿苷与间充质干细胞（mesenchymal  stem  cells， MSCs）联合治疗对脑缺血有改善作用，能够促进 脑 缺 血 后 的 血 管 生 成 和 神 经 发 生。ICA和MSCs 联合治疗通过激活海马和缺血性额叶皮质中的 磷 酯 酰 肌 醇 3激 酶（phosphatidylinositol-3  kinase， PI3K） 和 细 胞 外 信 号 调 节 蛋 白 激 酶 1/2 （extracellular  signal-regulated  kinase1/2，ERK1/2） 通 路，上 调B淋 巴 细 胞 瘤-2（B-cell  lymphoma-2， Bcl-2）的 表 达 水 平，增 加 血 管 内 皮 生 长 因 子 （vascular  endothelial  growth  factor，VEGF） 和BDNF 的表达，从而减少额叶皮质和海马的梗塞面积，改 善记忆力[12]。淫羊藿苷还能通过转化生长因子-β1 （transforming  growth  factor-β1，TGF-β1） 信 号 通 路 抑 制TGF-β1的 过 度 表 达 和Smad2/3蛋白磷 酸 化水平，减少β-淀粉样蛋白（amyloid  β-protein， Aβ）的沉积以及加速其降解，从而发挥其抗淀粉 样变性作用，改善慢性脑低灌注相关的认知功能 障碍[13]。也有研究表明，淫羊藿苷能够保护脑血 管，促进血管新生，减轻慢性大脑皮层低灌注后引 发的损伤，该作用与增加受损大脑皮层一氧化氮 （nitric  oxide，NO）浓度和上调VEGF信号通路有关 [14]。此外，ZHANG等[15]的研究表明，淫羊藿苷能够 改善认知能力并延缓记忆障碍的进展，具有抗凋亡 作用，其作用机制可能是通过PI3K/Akt信号通路减 弱Bax蛋白和半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）、加强 Bcl-2的表达实现的。 2 调节神经递质 中枢神经系统中，神经递质或受体的异常会 影响神经系统正常的生理功能。其中，胆碱类、单 胺类和氨基酸类神经递质是中枢神经系统中调节 神经生理功能的重要物质，与学习认知能力密切相 关。胆碱能递质发生改变后将导致相关的认知功 能障碍，如乙酰胆碱（acetyl  choline，ACH）水平下 降会损害记忆、计算等认知功能，进一步发展成为 痴呆[16] ；单胺类神经递质的减少也与血管性痴呆紧 密相关[17] ；氨基酸类神经递质代谢异常也将导致 神经功能缺失，加快血管性认知障碍的进展[18]。此 外，神经肽类递质具有含量低、活性高、作用广泛等 特点，在体内调节多种生理功能[19]，如神经肽Y和降 钙素基因相关肽在VD患者体内处于失平衡状态，则 引起脑缺血缺氧，进一步导致脑细胞损伤以及认知 功能减退[20]。 2.1 改善胆碱能递质系统 乙酰胆碱是与认知功 能、学习和记忆密切相关的神经递质，能够促进血 管性认知障碍后的恢复。ZHANG等[21]研究探讨了 淫羊藿苷在创伤性脑损伤（traumatic  brain  injury， TBI）小 鼠 模 型 中 的 作 用，通 过Morris水 迷 宫 实 验 观 察 小 鼠 的 空 间 学 习 和 记 忆 能 力，并 测 定胆碱能回路中乙酰胆碱和乙酰胆碱转移酶 （choline  acetyltransferase，ChAT）mRNA和 蛋 白 质 的表达，以及组蛋白乙酰化程度。经不同剂量ICA （75  mg/kg、150  mg/kg）处理后，TBI后认知障碍小 鼠的逃避潜伏期和搜索距离明显低于未接受ICA 处理的TBI后认知障碍小鼠。ICA调节组蛋白乙酰 化稳态，促进乙酰胆碱转移酶等基因的转录，提高 中枢胆碱能回路中乙酰胆碱和乙酰胆碱转移酶的 水平，从而改善TBI后小鼠的认知功能障碍。也有 相关研究发现淫羊藿苷对脑外伤几乎没有直接的 神经保护作用，对脑组织损伤和神经元死亡没有直 接影响，但是淫羊藿苷能够在一定程度上改善脑 外伤后的感觉运动和认知记忆功能，其机制可能与 BDNF或突触可塑性效应因子SYP和PSD-95的上调 有关，但其具体的机制仍有待进一步研究[22-23]