1754· Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct, 21(10) 露于压力下会引起NO合成酶表达的增强和海马区mPFC连接,并与中脑、脑干的相关结构(如5T中 NO含量的升高,引起抑郁样的表现 缝核和肾上腺素蓝斑核)相互联系。皮质纹状体 在临床上,海马区的体积与抑郁症相关。多次发苍白球丘脑边缘神经环路之间的信号联系及其对 作的抑郁症患者中,海马区体积减少。有观点认脑部其它部位的调节作用较复杂,仍需大量研究工 为临床治疗可以逆转海马区的体积变化网,但也有作理清其间关系。根据目前的研究结果,有假说认 指出抑郁症复发患者在抑郁症缓解后停药后,海马区为在抑郁状态下,由于PFC活性降低,对边缘系统 体积仍很小圓。还有观点认为海马区体积与5--的抑制减弱,边缘系统过激反应,破坏了神经环路 TLPR基因有关,其结构的异常可能是抑郁易感的标的平衡,这种紊乱导致了临床上的抑郁综合症,并 志之一,比如早期遭受创伤的青年,海马区体积更小,影响了相关的自主神经、神经内分泌反应和内脏功 得抑郁症的风险更高。对此尚需进一步的研究。能。由于文献结果的不一致,以及抑郁症和其它 1.2.3中脑边緣系统中脑边缘的多巴胺(dopa-疾病的高共发性,脑部结构与抑郁症病理生理机制 mine,DA)信号通路由腹侧被盖区( ventral tegmental的因果关系还需要进一步的阐明。 area,ⅤTA)开始,终止于腹侧纹状体,经过了NA、2抑郁症发生的风险因素和作用机制 杏仁核与海马,形成一条重要的反馈通路,与奖赏 综合神经成像、神经病理及损伤分析的结果, 动机和强化学习有关的,参与调节了对饮食、性及除了结构外,抑郁患者的脑部在其它层面也发生了 药物滥用的反应。VTA和NAc接收来自PFC、海马变化,如基因表达、受体活性、神经递质水平、细胞 区和杏仁核投射的谷氨酸能神经纤维,NAc也受到活动、生理活动等等。抑郁症公认的风险因素有基 来自ⅥTA投射的DA能神经纤维。刺激大鼠脑部因因素、压力因素、神经化学因素、HPA轴异常冗余 mPFC区域能引起DA神经元的快速放电,增加DA或者功能紊乱、细胞因子因素、神经营养因素、性激 在NAc的释放,GABA能神经元的信号输入会使得素及代谢因素。上述因素主要通过影响基因的转 DA神经元进入缓慢、无规律的放电状态。几乎所录、翻译和表观遗传,神经递质的水平,细胞内的信 有的滥用药物都会增加NAc的DA神经信号传递,号传递等,导致短期和长期的神经功能和活动的改 阿片等药物也能通过非DA依赖的机制,比如直接变 激活NAc神经元的阿片受体产生奖赏效应。 2.1基因因素早期的研究关注点是与治疗关系密 在抑郁症动物模型中,操纵Ⅴ TA-NAC的DA能切的基因,比如编码单胺类神经递质和转运蛋白的基 信号传递可调节抑郁样症状。诱导期激活DA系统因,但是这类基因要不起到的作用很弱,要不结果无法 会增加大鼠对社交缺陷抑郁症的易感性,而在给予重复。MD的临床异质性、中度的遗传性和复杂的 大鼠社交压力之后,激活DA神经元的放电能逆转基因结构与疾病的关联需要大量的案例进行分析圆 抑郁的状态。在诱导期DA神经元强直群活性的激最近的一项60000例的全基因组关联分析发现了与免 活是通过海马区腹侧纹状体-腹侧苍白球通路实现疫、神经信号通路、突触密度、组蛋白相关的基因和 的,它会引起补偿性的和长期的VTA下调。即使撤MDD之间具有相关性例。CRHR1和FKBP等HPA 去压力源,VTA仍维持着活性下调的状态,导致快轴基因的改变与生活压力孩童时期的虐待和创伤有 感的丧失和抑郁症的发生国 联系但尚需进一步的研究加以证实。BDNF基因 1.3白质目前为止对脑部结构研究的注意力主的多态性会影响脑部情绪相关的结构,大约25%的人 要集中在抑郁症神经通路的灰质上,忽略了结构之间群中存在BDNF的等位基因BDNF,该基因会阻 联系。白质异常被认为与缺血性血管病的病理发断BDNF的加工和成熟的BDNF释放,足够导致存在 生有关,但在老年抑郁患者中也发现了相关结构的异该等位基因的小鼠海马区和mPFC的神经元的萎 常。核磁共振技术发现白质信号明显在前额区域更缩。在人体中,存在BDNF的个体情节记忆 高,与减少的额叶代谢和皮质凋亡相关。一项关和执行能力减弱,海马区体积也减少。MRK3基 于首发MDD患者的研究显示,在疾病早期,患者脑内因,可以编码与BDNF结合的酪氨酸受体激酶C,是与 出现了皮质质下神经环路的微结构异常,并与抑神经可塑性有关的潜在的治疗靶点 郁症状的严重性相关。神经成像发现晚期的抑郁 研究基因与环境相护作用的分子机制是一个重 症伴随着白质损伤的数目增加。 要的研究领域。表观遗传学的调节是环境通过基因 与情绪有关的神经解剖位点还有内侧丘脑、腹的表达影响抑郁症的有力证明,它通过影响染色体的 侧纹状体、苍白球和下丘脑,这些区域广泛地与结构和基因的转录活动,可导致基因表达的持续改 21994-2017ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net露于压力下会引起 NO 合成酶表达的增强和海马区 NO 含量的升高，引起抑郁样的表现。 在临床上，海马区的体积与抑郁症相关。多次发 作的抑郁症患者中，海马区体积减少［28］。有观点认 为临床治疗可以逆转海马区的体积变化［29］，但也有 指出抑郁症复发患者在抑郁症缓解后停药后，海马区 体积仍很小［30］。还有观点认为海马区体积与 5-HT￾TLPＲ 基因有关，其结构的异常可能是抑郁易感的标 志之一，比如早期遭受创伤的青年，海马区体积更小， 得抑郁症的风险更高［31］。对此尚需进一步的研究。 1． 2． 3 中脑边缘系统 中脑边缘的多巴胺( dopa￾mine，DA) 信号通路由腹侧被盖区( ventral tegmental area，VTA) 开始，终止于腹侧纹状体，经过了 NAc、 杏仁核与海马，形成一条重要的反馈通路，与奖赏 动机和强化学习有关［15］，参与调节了对饮食、性及 药物滥用的反应。VTA 和 NAc 接收来自 PFC、海马 区和杏仁核投射的谷氨酸能神经纤维，NAc 也受到 来自 VTA 投射的 DA 能神经纤维。刺激大鼠脑部 mPFC 区域能引起 DA 神经元的快速放电，增加 DA 在 NAc 的释放，GABA 能神经元的信号输入会使得 DA 神经元进入缓慢、无规律的放电状态。几乎所 有的滥用药物都会增加 NAc 的 DA 神经信号传递， 阿片等药物也能通过非 DA 依赖的机制，比如直接 激活 NAc 神经元的阿片受体产生奖赏效应［32］。 在抑郁症动物模型中，操纵 VTA-NAc 的 DA 能 信号传递可调节抑郁样症状。诱导期激活 DA 系统 会增加大鼠对社交缺陷抑郁症的易感性，而在给予 大鼠社交压力之后，激活 DA 神经元的放电能逆转 抑郁的状态。在诱导期 DA 神经元强直群活性的激 活是通过海马区-腹侧纹状体-腹侧苍白球通路实现 的，它会引起补偿性的和长期的 VTA 下调。即使撤 去压力源，VTA 仍维持着活性下调的状态，导致快 感的丧失和抑郁症的发生［33］。 1． 3 白质 目前为止对脑部结构研究的注意力主 要集中在抑郁症神经通路的灰质上，忽略了结构之间 的联系。白质异常被认为与缺血性血管病的病理发 生有关，但在老年抑郁患者中也发现了相关结构的异 常。核磁共振技术发现白质信号明显在前额区域更 高，与减少的额叶代谢和皮质凋亡相关［34］。一项关 于首发 MDD 患者的研究显示，在疾病早期，患者脑内 出现了皮质-皮质下神经环路的微结构异常，并与抑 郁症状的严重性相关［35］。神经成像发现晚期的抑郁 症伴随着白质损伤的数目增加［36］。 与情绪有关的神经解剖位点还有内侧丘脑、腹 侧纹状 体、苍白球和下丘脑，这些区域广泛地与 mPFC 连接，并与中脑、脑干的相关结构( 如 5-HT 中 缝核和肾上腺素蓝斑核) 相互联系。皮质-纹状体- 苍白球-丘脑-边缘神经环路之间的信号联系及其对 脑部其它部位的调节作用较复杂，仍需大量研究工 作理清其间关系。根据目前的研究结果，有假说认 为在抑郁状态下，由于 PFC 活性降低，对边缘系统 的抑制减弱，边缘系统过激反应，破坏了神经环路 的平衡，这种紊乱导致了临床上的抑郁综合症，并 影响了相关的自主神经、神经内分泌反应和内脏功 能［2］。由于文献结果的不一致，以及抑郁症和其它 疾病的高共发性，脑部结构与抑郁症病理生理机制 的因果关系还需要进一步的阐明。 2 抑郁症发生的风险因素和作用机制 综合神经成像、神经病理及损伤分析的结果， 除了结构外，抑郁患者的脑部在其它层面也发生了 变化，如基因表达、受体活性、神经递质水平、细胞 活动、生理活动等等。抑郁症公认的风险因素有基 因因素、压力因素、神经化学因素、HPA 轴异常冗余 或者功能紊乱、细胞因子因素、神经营养因素、性激 素及代谢因素。上述因素主要通过影响基因的转 录、翻译和表观遗传，神经递质的水平，细胞内的信 号传递等，导致短期和长期的神经功能和活动的改 变。 2． 1 基因因素 早期的研究关注点是与治疗关系密 切的基因，比如编码单胺类神经递质和转运蛋白的基 因，但是这类基因要不起到的作用很弱，要不结果无法 重复［37］。MDD 的临床异质性、中度的遗传性和复杂的 基因结构与疾病的关联需要大量的案例进行分析［38］。 最近的一项60 000 例的全基因组关联分析发现了与免 疫、神经信号通路、突触密度、组蛋白相关的基因和 MDD 之间具有相关性［39］。CＲHＲ1 和 FKBP5 等 HPA 轴基因的改变与生活压力、孩童时期的虐待和创伤有 联系，但尚需进一步的研究加以证实［24］。BDNF 基因 的多态性会影响脑部情绪相关的结构，大约 25% 的人 群中存在 BDNF 的等位基因 BDNFVal66Met ，该基因会阻 断 BDNF 的加工和成熟的 BDNF 释放，足够导致存在 该等位基因的小鼠海马区和 mPFC 的神经元的萎 缩［40-41］。在人体中，存在 BDNFVal66Met 的个体情节记忆 和执行能力减弱，海马区体积也减少［42］。NTＲK3 基 因，可以编码与 BDNF 结合的酪氨酸受体激酶 C，是与 神经可塑性有关的潜在的治疗靶点。 研究基因与环境相护作用的分子机制是一个重 要的研究领域。表观遗传学的调节是环境通过基因 的表达影响抑郁症的有力证明，它通过影响染色体的 结构和基因的转录活动，可导致基因表达的持续改 ·1754· 安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct，21( 10)