《安徽医药》：抑郁症神经解剖及其病理机制的研究进展（上海中医药大学附属曙光医院：李玥、贺敏、张磊阳、裘福荣、吴雨、杨蒋伟、蒋健）

Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct, 21(10) 1751 ◇综述◇ 抑郁症神经解剖及其病理机制的研究进展 李玥,贺敏,张磊阳,裘福荣,吴雨,杨蒋伟,蒋健 (上海中医药大学附属曙光医院临床药理科,上海200-1) 摘要:抑郁症是对人类危害极大的一类精神类疾病,但对其发病机制仍存在争议。随着神经成像技术的进步,抑郁症的神经 解剖学有了较大发展,使得阐明重度抑郁症和双相情感障碍的机制取得进步,其中研究较多的结构是前额皮层、杏仁核和海 马区。目前关于抑郁症发病的假说主要有:神经化学假说、神经通路假说及神经营养因子假说等,这些假说都从较为单一的 角度解释了抑郁症的发病机制,但抑郁症的发生需要全面考虑风险因素对基因、神经递质、神经元、脑部结构及个体行为的作 用。该文探讨了抑郁症相关的神经解剖基础,并归纳了抑郁症的风险因素及发病机制,拟为临床治疗和新药开发提供参考 关键词:抑郁症;神经解剖;风险因素:发病机制 doi:10.3969/j.isn.1009-6469.2017.10.001 Advances in the neuroanatomy and pathophysiology of depression LI Yue, HE Min, ZHANG Leiyang, QIU Furong, WU Yu, YANG Jiangwei, JIANG Jia Department of Clinical Pharmacology, Shuguang Hospital Affiliated of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200021, China)) Abstract: Although depression constitutes leading causes of disability, controversial views exist about its pathogenesis. The development of neuroimaging techniques established the delineation of"neurocircuit of emotion", which has enabled the significant advancement in lucidating the pathogenesis of MDD(major depressive depression) and BD(bipolar disorder). Prefrontal cortex, amygdala and hippo- campus have received most attention among all the brain structures. A number of hypotheses have been proposed to explain the onset of pression, with risk factors including neurochemistry, neural circuit, neurotrophin and so on. However, every factor explains the onset of depression from a single aspect, but the overall consideration of effects in gene, neurotransmitter, brain structure and human behavior is eeded. In this review, the neuroanatomy of depression has been discussed risk factors and pathogenesis of depression have been sum- arized, aiming to provide reference to the clinical diagnosis and R&D of antidepressant Key words: De Risk factor; Pathogenesis 尽管市场上己存在成功的抗抑郁药物,但由于1抑郁症相关脑部结构的神经学解剖 脑部结构的复杂性和发病机制的多样性,仍有20% 点子发射断层显像和功能性磁共振技术等 ~30%的抑郁症患者不能被完全治愈。关于抑郁电子成像技术的发展,促进了对抑郁症患者脑部结 症的发病机制,如神经化学假说、神经通路假说及构和功能缺陷的认识,推动了抑郁症的神经通路假 神经营养因子假说等,都从较为单一的角度阐明了说的提出。精神疾病会影响信号在边缘质纹状 抑郁症的风险因子对神经递质或脑部结构的影响。体-苍白球脑通路的传递,该通路连接了内侧前 但抑郁症的发生是一个复杂的过程,需要综合考虑额叶( medial prefrontal cortex,mPFC)、边缘结构、腹 风险因素对基因神经递质、神经元、脑部结构及个侧纹状体、苍白球、丘脑和脑干等部位,能够维持情 体行为的作用。本文主要综述抑郁症发生的神经绪的稳定,控制对刺激的反应,并能调节信号传递、 生物学机制,介绍抑郁症相关脑部结构的神经学解自主神经活动和神经内分泌功能其功能紊乱在抑 剖,并归纳抑郁症的风险因素及其病理生理机制, 郁症的发病中扮演着重要的角色。目前,抑郁症 拟为临床治疗与新药研发提供参考。 研究最多的脑部结构是前额皮层( prefrontal cortex, 基金项目:上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划(ZY3- PFC)、杏仁核和海马区。 CCCX-3-2007) 1.1 PFC PFC位于运动前区和初级运动区之前 通信作者:蒋健男,主任医师,博士生导师,研究方向:中医内科郁占脑容量的40%-50%。PFC各个结构之间联系 症的临床及基础研究,E-mail: Jlang lans@126 密切,与脑部其它区域如脑干、下丘脑、海马和杏仁 21994-2017ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net

书 ◇综述◇ 基金项目: 上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划( ZY3- CCCX-3-2007) 通信作者: 蒋健，男，主任医师，博士生导师，研究方向: 中医内科郁 症的临床及基础研究，E-mail: jiangjiansg@ 126． com 抑郁症神经解剖及其病理机制的研究进展 李玥，贺敏，张磊阳，裘福荣，吴雨，杨蒋伟，蒋健 ( 上海中医药大学附属曙光医院临床药理科，上海 200021) 摘要: 抑郁症是对人类危害极大的一类精神类疾病，但对其发病机制仍存在争议。随着神经成像技术的进步，抑郁症的神经 解剖学有了较大发展，使得阐明重度抑郁症和双相情感障碍的机制取得进步，其中研究较多的结构是前额皮层、杏仁核和海 马区。目前关于抑郁症发病的假说主要有: 神经化学假说、神经通路假说及神经营养因子假说等，这些假说都从较为单一的 角度解释了抑郁症的发病机制，但抑郁症的发生需要全面考虑风险因素对基因、神经递质、神经元、脑部结构及个体行为的作 用。该文探讨了抑郁症相关的神经解剖基础，并归纳了抑郁症的风险因素及发病机制，拟为临床治疗和新药开发提供参考。 关键词: 抑郁症; 神经解剖; 风险因素; 发病机制 doi: 10． 3969 /j． issn． 1009 － 6469． 2017． 10． 001 Advances in the neuroanatomy and pathophysiology of depression LI Yue，HE Min，ZHANG Leiyang，QIU Furong，WU Yu，YANG Jiangwei，JIANG Jian ( Department of Clinical Pharmacology，Shuguang Hospital Affiliated of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200021，China) ) Abstract: Although depression constitutes leading causes of disability，controversial views exist about its pathogenesis． The development of neuroimaging techniques established the delineation of " neurocircuit of emotion"，which has enabled the significant advancement in elucidating the pathogenesis of MDD ( major depressive depression) and BD ( bipolar disorder) ． Prefrontal cortex，amygdala and hippo￾campus have received most attention among all the brain structures． A number of hypotheses have been proposed to explain the onset of depression，with risk factors including neurochemistry，neural circuit，neurotrophin and so on． However，every factor explains the onset of depression from a single aspect，but the overall consideration of effects in gene，neurotransmitter，brain structure and human behavior is needed． In this review，the neuroanatomy of depression has been discussed; risk factors and pathogenesis of depression have been sum￾marized，aiming to provide reference to the clinical diagnosis and Ｒ＆D of antidepressants． Key words: Depression; Neuroanatomy; Ｒisk factor; Pathogenesis 尽管市场上已存在成功的抗抑郁药物，但由于 脑部结构的复杂性和发病机制的多样性，仍有 20% ～ 30% 的抑郁症患者不能被完全治愈。关于抑郁 症的发病机制，如神经化学假说、神经通路假说及 神经营养因子假说等，都从较为单一的角度阐明了 抑郁症的风险因子对神经递质或脑部结构的影响。 但抑郁症的发生是一个复杂的过程，需要综合考虑 风险因素对基因、神经递质、神经元、脑部结构及个 体行为的作用。本文主要综述抑郁症发生的神经 生物学机制，介绍抑郁症相关脑部结构的神经学解 剖，并归纳抑郁症的风险因素及其病理生理机制， 拟为临床治疗与新药研发提供参考。 1 抑郁症相关脑部结构的神经学解剖 正点子发射断层显像和功能性磁共振技术等 电子成像技术的发展，促进了对抑郁症患者脑部结 构和功能缺陷的认识，推动了抑郁症的神经通路假 说的提出。精神疾病会影响信号在边缘-皮质-纹状 体-苍白球-丘脑通路的传递，该通路连接了内侧前 额叶( medial prefrontal cortex，mPFC) 、边缘结构、腹 侧纹状体、苍白球、丘脑和脑干等部位，能够维持情 绪的稳定，控制对刺激的反应，并能调节信号传递、 自主神经活动和神经内分泌功能，其功能紊乱在抑 郁症的发病中扮演着重要的角色［1］。目前，抑郁症 研究最多的脑部结构是前额皮层( prefrontal cortex， PFC) 、杏仁核和海马区。 1． 1 PFC PFC 位于运动前区和初级运动区之前， 占脑容量的 40% ～ 50% 。PFC 各个结构之间联系 密切，与脑部其它区域如脑干、下丘脑、海马和杏仁 安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct，21( 10) ·1751·

1752· Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct, 21(10) 核均存在神经纤维投射。它能调节包括社会认知情绪化行为的自主调节, PgACC的外侧区域对多种 和自我认知在内的神经活动,并能综合考量复杂的情感及自主刺激均有生理反应。抗抑郁药物治疗 感觉、运动、激动和情感信息,作出决策。按照细胞有效的抑郁症患者其 PgACC电生理活性均高于治 构筑,可将PFC分为3个主要的部分:mPFC、外侧疗前,且这一变化幅度高于治疗无效或健康对照 前额叶( Lateral PFC,PC)和眶额皮质( orbitofrontal组,提示 PgACC可作为MDD的预后指标。 cortex,OFC)。mPFC包括除了最上侧和最腹侧区域1.1.2 PFC IPFC包括了背外侧前额叶( dorsolat- 外的大部分内侧壁;FC包括除最上侧和最腹侧区 eral PFC,dPFC)、腹外侧前额叶( ventrolateral PFC, 域外的所有外侧的脑沟和脑回;OFC则包括了外侧VPFC)及尾部PFC。dPFC由额叶外侧面的额下回 及腹侧区域除了IPFC和mPFC之外的部分。 中部及上部组成,可接收来自特定传感皮质的信 1.1.1 mPFC mPFC包括腹内侧前额叶( ventrome-号,与运动前区、额叶视区和外侧顶叶皮质紧密相 ial PFC,vmPC)及背内侧前额叶( dorsalmedial PFC,连。dPFC在脑部的“执行”功能上扮演着重要的角 dmPFC)两部分。在结构上,ⅧmPFC包含mPFC的中色,参与了情绪认知、目标达成、抽象推理、注意力 部(胼胝体膝部之下)及额叶眶面的中部(约为每个控制及记忆存储等过程,并可根据情绪调节内脏自 半球OFC的中间13处)的, vmPFC神经纤维可投射主反应;与 vmPFC功能相反,dPFC可抑制负面情 至下丘脑及中脑导水管周围灰质( periaqueductal绪从而抵抗抑郁症的影响。电子发射断层成像研 Gray,PAG),上述区域的功能紊乱会破坏内脏的自主究发现抑郁症患者PFC和边缘结构的区域脑血流 活动和脑部的神经内分泌反应;此外, vmPFC与嘴侧和糖代谢的异常, vmPFC活性增加,dPFC活性降 的颞上回、前后扣带回、内嗅皮层及海马旁质也存在低。dPFC活性降低与精神运动阻滞和快感缺 结构联系。mPFC与自我参照的联系紧密,对社会乏有关,经颅磁刺激的治疗则能激活dPFC 认知及社会情境的推理是必须的,在抑郁症患者 IPFC包括区BA46v、BA12r和BA45b,它的关 中,高活性的 vmPFC会导致与自我反思有关的负向联部位与OFC类似,与颞下方皮质的视觉有关区域 情绪的增强,比如羞愧、负罪感、难为情及后悔,促进相连,主要处理非食物类的信号。尾部PFC包括额 抑郁的发生。双侧 vmPFC损伤的患者与自我认知相叶视区及相邻皮质(区BA8av、BA8ad、BA46尾部) 关的情绪减少,但对疲倦和食欲不振等躯体反应没有该区域主要与外侧运动前区皮质、外侧颞上沟后 影响的。深层脑刺激可减弱mPFC活性,在治疗复部、后顶叶皮质相连,是背侧注意系统的一部分。 发性抑郁症上发挥着作用 1.1.3 OFC OFC和mPFC协同作用,整合传入的 与 vmPFC参与自我参照的加工不同, dmPFC信息,参与了愉悦感的体验、奖赏的预期加工及主 的激活与广泛的社会认知有关。前扣带皮质观的决策过程;另外,也能根据情绪调节内脏的自 ( anterior cingulate cortex,ACC)是 dmPFC的一部分,主活动。OFC位于额叶的腹侧面,神经元能够通 根据位置不同,分为位于胼胝体膝前腹侧的膝前部过激励或者反馈的方式整合多种来源的刺激,是情 ACC( perigenual ACC, PgACC)及位于胼胝体膝下腹感反馈和奖赏评估环路的组成部分。OFC参与了 侧的膝下部ACC( subgenual acc,sgAC)。抑郁症主观决策的制定过程。它与边缘系统联系密切,能 会导致PFC体积减少,减少程度与疾病的严重性、接受来自多个区域的信号输入,并与来自于下丘 持续时间和治疗时间有关,重度抑郁症( major de-脑、杏仁核、伏核( nucleus accumbens,NAc)和海马 pressive disorder,MD)和双相情感障碍( bipolar de-区的信号通路联系 pressive,BD)患者ACC体积会出现明显的异常, 抑郁症患者易出现负性认知的加工偏向,在该过 SgACC体积在MDD家族史的年轻人体内减少的,程中外部的刺激会被偏好性地加工为负面信息,如对 甚至只在有家族史的精神疾病患者体内减少,提负面信息的记忆加强、对负面词汇的反应更快、更关 示ACC的体积变化与基因存在关联。 Pezawas等圓注伤心的表情及更倾向于从负面角度理解模糊词语 发现5羟色胺(5-T)转运蛋白启动子的短等位基这一信息加工过程与眶侧神经网络有关。有大量的 因(5TTPR)与sACC灰质体积减少存在联系。研究发现,抑郁症易感人群OFC的功能紊乱者较多, MDD的严重程度与 SgACC的糖代谢程度成正相而OFC损伤后也易出现抑郁症状。 Zhang等发现 关,药物治疗会降低PFC糖代谢活性,患者在接受在抑郁易感人群中,低活性的OFC与高活性的岛叶 了抗抑郁药物治疗后,位于杏仁核和 SgACC的糖代引起眶额υ胰岛环路的瞬间失衡,从而破坏了该区域 谢减少,HDRS评分降低。 PgACC参与了人体中对情感及认知的调节能力。在大鼠的行为学实验中, 21994-2017ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net

核均存在神经纤维投射。它能调节包括社会认知 和自我认知在内的神经活动，并能综合考量复杂的 感觉、运动、激动和情感信息，作出决策。按照细胞 构筑，可将 PFC 分为 3 个主要的部分: mPFC、外侧 前额叶( Lateral PFC，lPFC) 和眶额皮质( orbitofrontal cortex，OFC) 。mPFC 包括除了最上侧和最腹侧区域 外的大部分内侧壁; lPFC 包括除最上侧和最腹侧区 域外的所有外侧的脑沟和脑回; OFC 则包括了外侧 及腹侧区域除了 lPFC 和 mPFC 之外的部分［2］。 1． 1． 1 mPFC mPFC 包括腹内侧前额叶( ventrome￾dial PFC，vmPFC) 及背内侧前额叶( dorsalmedial PFC， dmPFC) 两部分。在结构上，vmPFC 包含 mPFC 的中 部( 胼胝体膝部之下) 及额叶眶面的中部( 约为每个 半球 OFC 的中间 1 /3 处) ［3］，vmPFC 神经纤维可投射 至下丘 脑 及 中 脑 导 水 管 周 围 灰 质( periaqueductal Gray，PAG) ，上述区域的功能紊乱会破坏内脏的自主 活动和脑部的神经内分泌反应; 此外，vmPFC 与嘴侧 的颞上回、前后扣带回、内嗅皮层及海马旁质也存在 结构联系。vmPFC 与自我参照的联系紧密，对社会 认知及社会情境的推理是必须的［4］，在抑郁症患者 中，高活性的 vmPFC 会导致与自我反思有关的负向 情绪的增强，比如羞愧、负罪感、难为情及后悔，促进 抑郁的发生。双侧 vmPFC 损伤的患者与自我认知相 关的情绪减少，但对疲倦和食欲不振等躯体反应没有 影响［5］。深层脑刺激可减弱 vmPFC 活性，在治疗复 发性抑郁症上发挥着作用［6］。 与 vmPFC 参与自我参照的加工不同，dmPFC 的激活与广泛的社会认知有关［4］。前 扣 带 皮 质 ( anterior cingulate cortex，ACC) 是 dmPFC 的一部分， 根据位置不同，分为位于胼胝体膝前腹侧的膝前部 ACC( perigenual ACC，pgACC) 及位于胼胝体膝下腹 侧的膝下部 ACC( subgenual ACC，sgACC) 。抑郁症 会导致 PFC 体积减少，减少程度与疾病的严重性、 持续时间和治疗时间有关，重度抑郁症( major de￾pressive disorder，MDD) 和双相情感障碍( bipolar de￾pressive，BD) 患 者 ACC 体积会出现明显的异常， sgACC 体积在 MDD 家族史的年轻人体内减少［7］， 甚至只在有家族史的精神疾病患者体内减少［8］，提 示 ACC 的体积变化与基因存在关联。Pezawas 等［9］ 发现 5-羟色胺( 5-HT) 转运蛋白启动子的短等位基 因( 5-HTTLPＲ) 与 sgACC 灰质体积减少存在联系。 MDD 的严重程度与 sgACC 的糖代谢程度成正相 关，药物治疗会降低 PFC 糖代谢活性，患者在接受 了抗抑郁药物治疗后，位于杏仁核和 sgACC 的糖代 谢减少，HDＲS 评分降低［10］。pgACC 参与了人体中 情绪化行为的自主调节，pgACC 的外侧区域对多种 情感及自主刺激均有生理反应。抗抑郁药物治疗 有效的抑郁症患者其 pgACC 电生理活性均高于治 疗前，且这一变化幅度高于治疗无效或健康对照 组［11］，提示 pgACC 可作为 MDD 的预后指标。 1． 1． 2 lPFC lPFC 包括了背外侧前额叶( dorsolat￾eral PFC，dlPFC) 、腹外侧前额叶( ventrolateral PFC， vlPFC) 及尾部 PFC。dlPFC 由额叶外侧面的额下回 中部及上部组成，可接收来自特定传感皮质的信 号，与运动前区、额叶视区和外侧顶叶皮质紧密相 连。dlPFC 在脑部的“执行”功能上扮演着重要的角 色，参与了情绪认知、目标达成、抽象推理、注意力 控制及记忆存储等过程，并可根据情绪调节内脏自 主反应; 与 vmPFC 功能相反，dlPFC 可抑制负面情 绪从而抵抗抑郁症的影响。电子发射断层成像研 究发现抑郁症患者 PFC 和边缘结构的区域脑血流 和糖代谢的异常，vmPFC 活性增加，dlPFC 活性降 低［12］。dlPFC 活性降低与精神运动阻滞和快感缺 乏有关，经颅磁刺激的治疗则能激活 dlPFC。 vlPFC 包括区 BA46v、BA12r 和 BA45b，它的关 联部位与 OFC 类似，与颞下方皮质的视觉有关区域 相连，主要处理非食物类的信号。尾部 PFC 包括额 叶视区及相邻皮质( 区 BA8av、BA8ad、BA46 尾部) ， 该区域主要与外侧运动前区皮质、外侧颞上沟后 部、后顶叶皮质相连，是背侧注意系统的一部分。 1． 1． 3 OFC OFC 和 mPFC 协同作用，整合传入的 信息，参与了愉悦感的体验、奖赏的预期加工及主 观的决策过程; 另外，也能根据情绪调节内脏的自 主活动［13］。OFC 位于额叶的腹侧面，神经元能够通 过激励或者反馈的方式整合多种来源的刺激，是情 感反馈和奖赏评估环路的组成部分。OFC 参与了 主观决策的制定过程。它与边缘系统联系密切，能 接受来自多个区域的信号输入，并与来自于下丘 脑、杏仁核、伏核( nucleus accumbens，NAc) 和海马 区的信号通路联系［14］。 抑郁症患者易出现负性认知的加工偏向，在该过 程中外部的刺激会被偏好性地加工为负面信息，如对 负面信息的记忆加强、对负面词汇的反应更快、更关 注伤心的表情及更倾向于从负面角度理解模糊词语。 这一信息加工过程与眶侧神经网络有关。有大量的 研究发现，抑郁症易感人群 OFC 的功能紊乱者较多， 而 OFC 损伤后也易出现抑郁症状。Zhang 等［15］发现 在抑郁易感人群中，低活性的 OFC 与高活性的岛叶 引起眶额-胰岛环路的瞬间失衡，从而破坏了该区域 对情感及认知的调节能力。在大鼠的行为学实验中， ·1752· 安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct，21( 10)

Anhui Medical and pharmaceutica al2017oct,21(10) 1753 提前在OFC中注射5羟色胺(5 hydroxytryptamine,5-高,而在其他的抑郁症类型中未出现。但是,杏 HT)受体2A的拮抗剂酮色林,可逆转慢性不可应激仁核的血液动力学异常对抑郁亚型无选择性。在 模型( chronic unpredictable mild stress,CUMs)大鼠的暴露于悲伤的词语、悲伤的面孔及恐惧的面孔时, 抑郁样行为,提示CUMS可能通过激活5IT2受体引MDD患者均出现了过度的血液动力学反应。接受 发大鼠的抑郁行为。Vaga等发现CUMs造模抗抑郁药物的治疗后,杏仁核在健康个体中出现 大鼠OFC中钙结合蛋白阳性的y氨基丁酸(y-m-了明显的信息加工差异,与面对负性情绪图片相 nobutyric acid,GABA)能中间神经元的数量明显减比,杏仁核在识别正性情绪图片时更加活跃。说明 少,在取消压力后,表达胆囊收缩素和神经肽Y的神杏仁核对内隐性信息加工时自主的、无意识的发挥 经元数量有了显著升高 了作用岡。目前磁共振技术并未发现杏仁核体积 1.2边缘系统 变化与抑郁症之间存在明确的关联。 1.2.1杏仁核杏仁核负责招募和协调对刺激的L.2.2海马区海马区结构由海马、齿状回、下 皮质唤醒及神经内分泌反应,同时也参与了情感的学托、束状回和灰被组成,从室间孔处延至侧脑室下 习和记忆。杏仁核位于颞叶中部,与海马区相连,基角顶部。海马区与抑郁症的关系是脑部结构中硏 底和外侧的杏仁核与mPFC相互联系。刺激杏仁核究的最为广泛的,主要有以下几个原因:(1)其在学 会抑制mPC的神经元活性。刺激mPFC的下边缘习和记忆中发挥基本作用,紊乱会导致异常的情境 皮质/前边缘皮质到杏仁核的映射会分别抑制激活依赖的情绪反应;(2)富含糖皮质激素受体(g}u- 杏仁核的信息输出,可双向调节恐惧的情绪。除 cocorticoid receptor,GR),通过一系列的轴突对下丘 此之外,杏仁核也与皮质网络、相关的胰岛和颞叶皮脑-垂体肾上腺( hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA) 层区域、丘脑背内侧核、腹内侧纹状体连接。杏仁核轴提供抑制性的反馈,在解剖上和生理上与下丘脑 不仅对海马区和脑干有信息的输出,同时也会传递信紧密连接,此外,糖皮质激素也能调节顶树突的数 息给PAG、臂旁核和自主神经核,因此它可通过自主量和分枝程度;(3)在海马区齿状回的颗粒下层和 及内分泌系统广泛地影响内脏活动。有很多研究嗅球仍有新神经元的生长,具有很高的神经可塑 证实患有情绪疾病的患者杏仁核、mPFC、ACC区域的性,该可塑性与空间学习及记忆有关 功能联系减弱;其它研究则表明杏仁核对情绪刺激 海马区的神经递质系统参与了神经元的生成和突 特别是负面情绪刺激的反应加强。除此之外,杏仁触的重塑过程。5T对海马区的神经元起到了保护 核、mPC、ACC区域与个体的“移情”能力有关,如果的作用。 Deakin等的提出5通路起源于中缝背 缺少调节该通路的能力会影响个体将注意力从自身核,可以根据压力进行适应性调节,引导个体作出逃避 移至外界刺激的能力圆。 等反应;当压力无法逃避时,该通路会连接中缝核与海 去甲肾上腺素( noradrenaline,NE)能通过激活杏马区,抑制对负面记忆的巩固,若该机制失败会造成抑 仁核的基底侧复合物( basolateral complex of the 郁症的发生。54IT受体是5T通路的主要靶点,激 magdala,BLA)的受体,调节神经元的活动。激活a2活该受体能中和负面刺激对情绪的影响,适应压力 肾上腺素能受体能抑制BLA神经元的自发和激发动5T1受体的激活可通过减少谷氨酸类神经递质的释 作电位,激活β肾上腺素受体则能促进信号传递,引放来中和海马区的功能亢进:;此外,可通过54T调节 起皮质到外侧杏仁核锥体突触的长时程增强(ong-营养因子的功能,例如释放神经营养因子和增加新神 erm potentiation,LTP)。另外,NE抵消了杏仁核的经元生成,从而保护海马区的神经循环。在海马区注 GABA对神经纤维投射的抑制,诱导丘脑杏仁核突射选择性的5T再摄取抑制剂( selective serotonin re 触的LTP。激活BLA也能够调节其它脑部区域的突 uptake inhibitor,SSR)或者5HITx激动剂均能逆转大 触可塑性,比如可增加皮质纹状体突触和海马区的鼠旷场实验中的海马区缺陷。NE在海马区起到的 LTP,并可促进冲动从新皮层通过鼻腔皮层的传导。作用与5T相反,比如,5T可以抑制θ节律和LTP, 杏仁核髙海马区的通路参与了恐惧的学习过程。这些而NE则能促进上述过程。蓝斑-海马通路释放的NE 发现都证实了BLA可以通过调节压力对记忆巩固的作用于β肾上腺素能受体引起海马锥体细胞的抑制 作用影响海马区和皮质的功能。 促进背海马的NE神经传递会增加正常组大鼠的无助 杏仁核的糖代谢异常对抑郁症亚型具有选择行为。谷氨酸神经递质作用于MMDA受体,可以引 性,在左侧杏仁核,静止态的糖代谢水平在双相情起一氧化氮( nitric oxide,NO)的释放,注射NO合成酶 感障碍、纯家族性抑郁症及抑郁质抑郁症中异常升的抑制剂可以中和压力诱导的行为学反应,而反复暴 21994-2017ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net

提前在 OFC 中注射 5-羟色胺( 5-hydroxytryptamine，5- HT) 受体 2A 的拮抗剂酮色林，可逆转慢性不可应激 模型( chronic unpredictable mild stress，CUMS) 大鼠的 抑郁样行为，提示 CUMS 可能通过激活5-HT2A受体引 发大鼠的抑郁行为［16］。Varga 等［17］发现 CUMS 造模 大鼠 OFC 中钙结合蛋白阳性的 γ-氨基丁酸( γ-ami￾nobutyric acid，GABA) 能中间神经元的数量明显减 少，在取消压力后，表达胆囊收缩素和神经肽 Y 的神 经元数量有了显著升高。 1． 2 边缘系统 1． 2． 1 杏仁核 杏仁核负责招募和协调对刺激的 皮质唤醒及神经内分泌反应，同时也参与了情感的学 习和记忆。杏仁核位于颞叶中部，与海马区相连，基 底和外侧的杏仁核与 mPFC 相互联系。刺激杏仁核 会抑制 mPFC 的神经元活性。刺激 mPFC 的下边缘 皮质/前边缘皮质到杏仁核的映射会分别抑制/激活 杏仁核的信息输出，可双向调节恐惧的情绪［18］。除 此之外，杏仁核也与皮质网络、相关的胰岛和颞叶皮 层区域、丘脑背内侧核、腹内侧纹状体连接。杏仁核 不仅对海马区和脑干有信息的输出，同时也会传递信 息给 PAG、臂旁核和自主神经核，因此它可通过自主 及内分泌系统广泛地影响内脏活动［19］。有很多研究 证实患有情绪疾病的患者杏仁核、mPFC、ACC 区域的 功能联系减弱; 其它研究则表明杏仁核对情绪刺激， 特别是负面情绪刺激的反应加强。除此之外，杏仁 核、mPFC、ACC 区域与个体的“移情”能力有关，如果 缺少调节该通路的能力会影响个体将注意力从自身 移至外界刺激的能力［20］。 去甲肾上腺素( noradrenaline，NE) 能通过激活杏 仁核的基底侧复合物( basolateral complex of the a￾mygdala，BLA) 的受体，调节神经元的活动。激活 α2 肾上腺素能受体能抑制 BLA 神经元的自发和激发动 作电位，激活 β 肾上腺素受体则能促进信号传递，引 起皮质到外侧杏仁核锥体突触的长时程增强( long￾term potentiation，LTP) 。另外，NE 抵消了杏仁核的 GABA 对神经纤维投射的抑制，诱导丘脑-杏仁核突 触的 LTP。激活 BLA 也能够调节其它脑部区域的突 触可塑性，比如可增加皮质纹状体突触和海马区的 LTP，并可促进冲动从新皮层通过鼻腔皮层的传导。 杏仁核-海马区的通路参与了恐惧的学习过程。这些 发现都证实了 BLA 可以通过调节压力对记忆巩固的 作用影响海马区和皮质的功能［21］。 杏仁核的糖代谢异常对抑郁症亚型具有选择 性，在左侧杏仁核，静止态的糖代谢水平在双相情 感障碍、纯家族性抑郁症及抑郁质抑郁症中异常升 高［22］，而在其他的抑郁症类型中未出现。但是，杏 仁核的血液动力学异常对抑郁亚型无选择性。在 暴露于悲伤的词语、悲伤的面孔及恐惧的面孔时， MDD 患者均出现了过度的血液动力学反应。接受 了抗抑郁药物的治疗后，杏仁核在健康个体中出现 了明显的信息加工差异，与面对负性情绪图片相 比，杏仁核在识别正性情绪图片时更加活跃。说明 杏仁核对内隐性信息加工时自主的、无意识的发挥 了作用［23］。目前磁共振技术并未发现杏仁核体积 变化与抑郁症之间存在明确的关联［24］。 1． 2． 2 海马区 海马区结构由海马、齿状回、下 托、束状回和灰被组成，从室间孔处延至侧脑室下 角顶部。海马区与抑郁症的关系是脑部结构中研 究的最为广泛的，主要有以下几个原因: ( 1) 其在学 习和记忆中发挥基本作用，紊乱会导致异常的情境 依赖的情绪反应; ( 2) 富含糖皮质激素受体( glu￾cocorticoid receptor，GＲ) ，通过一系列的轴突对下丘 脑-垂体-肾上腺( hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA) 轴提供抑制性的反馈，在解剖上和生理上与下丘脑 紧密连接，此外，糖皮质激素也能调节顶树突的数 量和分枝程度; ( 3) 在海马区齿状回的颗粒下层和 嗅球仍有新神经元的生长，具有很高的神经可塑 性，该可塑性与空间学习及记忆有关。 海马区的神经递质系统参与了神经元的生成和突 触的重塑过程。5-HT 对海马区的神经元起到了保护 的作用。Deakin 等［25］提出 5-HT 通路起源于中缝背 核，可以根据压力进行适应性调节，引导个体作出逃避 等反应; 当压力无法逃避时，该通路会连接中缝核与海 马区，抑制对负面记忆的巩固，若该机制失败会造成抑 郁症的发生。5-HT1A受体是 5-HT 通路的主要靶点，激 活该受体能中和负面刺激对情绪的影响，适应压力。 5-HT1A受体的激活可通过减少谷氨酸类神经递质的释 放来中和海马区的功能亢进; 此外，可通过 5-HT 调节 营养因子的功能，例如释放神经营养因子和增加新神 经元生成，从而保护海马区的神经循环。在海马区注 射选择性的5-HT 再摄取抑制剂( selective serotonin re￾uptake inhibitor，SSＲI) 或者 5-HT1A激动剂均能逆转大 鼠旷场实验中的海马区缺陷［26］。NE 在海马区起到的 作用与5-HT 相反，比如，5-HT 可以抑制 θ 节律和 LTP， 而 NE 则能促进上述过程。蓝斑-海马通路释放的 NE 作用于 β 肾上腺素能受体引起海马锥体细胞的抑制。 促进背海马的 NE 神经传递会增加正常组大鼠的无助 行为［27］。谷氨酸神经递质作用于 NMDA 受体，可以引 起一氧化氮( nitric oxide，NO) 的释放，注射 NO 合成酶 的抑制剂可以中和压力诱导的行为学反应，而反复暴 安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct，21( 10) ·1753·

1754· Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct, 21(10) 露于压力下会引起NO合成酶表达的增强和海马区mPFC连接,并与中脑、脑干的相关结构(如5T中 NO含量的升高,引起抑郁样的表现 缝核和肾上腺素蓝斑核)相互联系。皮质纹状体 在临床上,海马区的体积与抑郁症相关。多次发苍白球丘脑边缘神经环路之间的信号联系及其对 作的抑郁症患者中,海马区体积减少。有观点认脑部其它部位的调节作用较复杂,仍需大量研究工 为临床治疗可以逆转海马区的体积变化网,但也有作理清其间关系。根据目前的研究结果,有假说认 指出抑郁症复发患者在抑郁症缓解后停药后,海马区为在抑郁状态下,由于PFC活性降低,对边缘系统 体积仍很小圓。还有观点认为海马区体积与5--的抑制减弱,边缘系统过激反应,破坏了神经环路 TLPR基因有关,其结构的异常可能是抑郁易感的标的平衡,这种紊乱导致了临床上的抑郁综合症,并 志之一,比如早期遭受创伤的青年,海马区体积更小,影响了相关的自主神经、神经内分泌反应和内脏功 得抑郁症的风险更高。对此尚需进一步的研究。能。由于文献结果的不一致,以及抑郁症和其它 1.2.3中脑边緣系统中脑边缘的多巴胺(dopa-疾病的高共发性,脑部结构与抑郁症病理生理机制 mine,DA)信号通路由腹侧被盖区( ventral tegmental的因果关系还需要进一步的阐明。 area,ⅤTA)开始,终止于腹侧纹状体,经过了NA、2抑郁症发生的风险因素和作用机制 杏仁核与海马,形成一条重要的反馈通路,与奖赏 综合神经成像、神经病理及损伤分析的结果, 动机和强化学习有关的,参与调节了对饮食、性及除了结构外,抑郁患者的脑部在其它层面也发生了 药物滥用的反应。VTA和NAc接收来自PFC、海马变化,如基因表达、受体活性、神经递质水平、细胞 区和杏仁核投射的谷氨酸能神经纤维,NAc也受到活动、生理活动等等。抑郁症公认的风险因素有基 来自ⅥTA投射的DA能神经纤维。刺激大鼠脑部因因素、压力因素、神经化学因素、HPA轴异常冗余 mPFC区域能引起DA神经元的快速放电,增加DA或者功能紊乱、细胞因子因素、神经营养因素、性激 在NAc的释放,GABA能神经元的信号输入会使得素及代谢因素。上述因素主要通过影响基因的转 DA神经元进入缓慢、无规律的放电状态。几乎所录、翻译和表观遗传,神经递质的水平,细胞内的信 有的滥用药物都会增加NAc的DA神经信号传递,号传递等,导致短期和长期的神经功能和活动的改 阿片等药物也能通过非DA依赖的机制,比如直接变 激活NAc神经元的阿片受体产生奖赏效应。 2.1基因因素早期的研究关注点是与治疗关系密 在抑郁症动物模型中,操纵Ⅴ TA-NAC的DA能切的基因,比如编码单胺类神经递质和转运蛋白的基 信号传递可调节抑郁样症状。诱导期激活DA系统因,但是这类基因要不起到的作用很弱,要不结果无法 会增加大鼠对社交缺陷抑郁症的易感性,而在给予重复。MD的临床异质性、中度的遗传性和复杂的 大鼠社交压力之后,激活DA神经元的放电能逆转基因结构与疾病的关联需要大量的案例进行分析圆 抑郁的状态。在诱导期DA神经元强直群活性的激最近的一项60000例的全基因组关联分析发现了与免 活是通过海马区腹侧纹状体-腹侧苍白球通路实现疫、神经信号通路、突触密度、组蛋白相关的基因和 的,它会引起补偿性的和长期的VTA下调。即使撤MDD之间具有相关性例。CRHR1和FKBP等HPA 去压力源,VTA仍维持着活性下调的状态,导致快轴基因的改变与生活压力孩童时期的虐待和创伤有 感的丧失和抑郁症的发生国 联系但尚需进一步的研究加以证实。BDNF基因 1.3白质目前为止对脑部结构研究的注意力主的多态性会影响脑部情绪相关的结构,大约25%的人 要集中在抑郁症神经通路的灰质上,忽略了结构之间群中存在BDNF的等位基因BDNF,该基因会阻 联系。白质异常被认为与缺血性血管病的病理发断BDNF的加工和成熟的BDNF释放,足够导致存在 生有关,但在老年抑郁患者中也发现了相关结构的异该等位基因的小鼠海马区和mPFC的神经元的萎 常。核磁共振技术发现白质信号明显在前额区域更缩。在人体中,存在BDNF的个体情节记忆 高,与减少的额叶代谢和皮质凋亡相关。一项关和执行能力减弱,海马区体积也减少。MRK3基 于首发MDD患者的研究显示,在疾病早期,患者脑内因,可以编码与BDNF结合的酪氨酸受体激酶C,是与 出现了皮质质下神经环路的微结构异常,并与抑神经可塑性有关的潜在的治疗靶点 郁症状的严重性相关。神经成像发现晚期的抑郁 研究基因与环境相护作用的分子机制是一个重 症伴随着白质损伤的数目增加。 要的研究领域。表观遗传学的调节是环境通过基因 与情绪有关的神经解剖位点还有内侧丘脑、腹的表达影响抑郁症的有力证明,它通过影响染色体的 侧纹状体、苍白球和下丘脑,这些区域广泛地与结构和基因的转录活动,可导致基因表达的持续改 21994-2017ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net

露于压力下会引起 NO 合成酶表达的增强和海马区 NO 含量的升高，引起抑郁样的表现。 在临床上，海马区的体积与抑郁症相关。多次发 作的抑郁症患者中，海马区体积减少［28］。有观点认 为临床治疗可以逆转海马区的体积变化［29］，但也有 指出抑郁症复发患者在抑郁症缓解后停药后，海马区 体积仍很小［30］。还有观点认为海马区体积与 5-HT￾TLPＲ 基因有关，其结构的异常可能是抑郁易感的标 志之一，比如早期遭受创伤的青年，海马区体积更小， 得抑郁症的风险更高［31］。对此尚需进一步的研究。 1． 2． 3 中脑边缘系统 中脑边缘的多巴胺( dopa￾mine，DA) 信号通路由腹侧被盖区( ventral tegmental area，VTA) 开始，终止于腹侧纹状体，经过了 NAc、 杏仁核与海马，形成一条重要的反馈通路，与奖赏 动机和强化学习有关［15］，参与调节了对饮食、性及 药物滥用的反应。VTA 和 NAc 接收来自 PFC、海马 区和杏仁核投射的谷氨酸能神经纤维，NAc 也受到 来自 VTA 投射的 DA 能神经纤维。刺激大鼠脑部 mPFC 区域能引起 DA 神经元的快速放电，增加 DA 在 NAc 的释放，GABA 能神经元的信号输入会使得 DA 神经元进入缓慢、无规律的放电状态。几乎所 有的滥用药物都会增加 NAc 的 DA 神经信号传递， 阿片等药物也能通过非 DA 依赖的机制，比如直接 激活 NAc 神经元的阿片受体产生奖赏效应［32］。 在抑郁症动物模型中，操纵 VTA-NAc 的 DA 能 信号传递可调节抑郁样症状。诱导期激活 DA 系统 会增加大鼠对社交缺陷抑郁症的易感性，而在给予 大鼠社交压力之后，激活 DA 神经元的放电能逆转 抑郁的状态。在诱导期 DA 神经元强直群活性的激 活是通过海马区-腹侧纹状体-腹侧苍白球通路实现 的，它会引起补偿性的和长期的 VTA 下调。即使撤 去压力源，VTA 仍维持着活性下调的状态，导致快 感的丧失和抑郁症的发生［33］。 1． 3 白质 目前为止对脑部结构研究的注意力主 要集中在抑郁症神经通路的灰质上，忽略了结构之间 的联系。白质异常被认为与缺血性血管病的病理发 生有关，但在老年抑郁患者中也发现了相关结构的异 常。核磁共振技术发现白质信号明显在前额区域更 高，与减少的额叶代谢和皮质凋亡相关［34］。一项关 于首发 MDD 患者的研究显示，在疾病早期，患者脑内 出现了皮质-皮质下神经环路的微结构异常，并与抑 郁症状的严重性相关［35］。神经成像发现晚期的抑郁 症伴随着白质损伤的数目增加［36］。 与情绪有关的神经解剖位点还有内侧丘脑、腹 侧纹状 体、苍白球和下丘脑，这些区域广泛地与 mPFC 连接，并与中脑、脑干的相关结构( 如 5-HT 中 缝核和肾上腺素蓝斑核) 相互联系。皮质-纹状体- 苍白球-丘脑-边缘神经环路之间的信号联系及其对 脑部其它部位的调节作用较复杂，仍需大量研究工 作理清其间关系。根据目前的研究结果，有假说认 为在抑郁状态下，由于 PFC 活性降低，对边缘系统 的抑制减弱，边缘系统过激反应，破坏了神经环路 的平衡，这种紊乱导致了临床上的抑郁综合症，并 影响了相关的自主神经、神经内分泌反应和内脏功 能［2］。由于文献结果的不一致，以及抑郁症和其它 疾病的高共发性，脑部结构与抑郁症病理生理机制 的因果关系还需要进一步的阐明。 2 抑郁症发生的风险因素和作用机制 综合神经成像、神经病理及损伤分析的结果， 除了结构外，抑郁患者的脑部在其它层面也发生了 变化，如基因表达、受体活性、神经递质水平、细胞 活动、生理活动等等。抑郁症公认的风险因素有基 因因素、压力因素、神经化学因素、HPA 轴异常冗余 或者功能紊乱、细胞因子因素、神经营养因素、性激 素及代谢因素。上述因素主要通过影响基因的转 录、翻译和表观遗传，神经递质的水平，细胞内的信 号传递等，导致短期和长期的神经功能和活动的改 变。 2． 1 基因因素 早期的研究关注点是与治疗关系密 切的基因，比如编码单胺类神经递质和转运蛋白的基 因，但是这类基因要不起到的作用很弱，要不结果无法 重复［37］。MDD 的临床异质性、中度的遗传性和复杂的 基因结构与疾病的关联需要大量的案例进行分析［38］。 最近的一项60 000 例的全基因组关联分析发现了与免 疫、神经信号通路、突触密度、组蛋白相关的基因和 MDD 之间具有相关性［39］。CＲHＲ1 和 FKBP5 等 HPA 轴基因的改变与生活压力、孩童时期的虐待和创伤有 联系，但尚需进一步的研究加以证实［24］。BDNF 基因 的多态性会影响脑部情绪相关的结构，大约 25% 的人 群中存在 BDNF 的等位基因 BDNFVal66Met ，该基因会阻 断 BDNF 的加工和成熟的 BDNF 释放，足够导致存在 该等位基因的小鼠海马区和 mPFC 的神经元的萎 缩［40-41］。在人体中，存在 BDNFVal66Met 的个体情节记忆 和执行能力减弱，海马区体积也减少［42］。NTＲK3 基 因，可以编码与 BDNF 结合的酪氨酸受体激酶 C，是与 神经可塑性有关的潜在的治疗靶点。 研究基因与环境相护作用的分子机制是一个重 要的研究领域。表观遗传学的调节是环境通过基因 的表达影响抑郁症的有力证明，它通过影响染色体的 结构和基因的转录活动，可导致基因表达的持续改 ·1754· 安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct，21( 10)

Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct, 21(10) ·1755 变,使得患者长时间对外部压力敏感。抑郁症患者的之后的信号传导通路和细胞活性也有变化 脑组织和血细胞,都存在和抑郁相关的表观遗传学的 长期抗抑郁治疗会引起单胺受体和偶联信号通 改变,组蛋白去乙酰酶抑制剂可产生抗抑郁效路的适应性改变,使研究人员将注意力转移到神经 果。对胚胎细胞的表观遗传学修饰会产生可遗肽、生长因子及其受体以及细胞内的信号分子上。单 传的神经调整圓,表观遗传学的机制可以解释同卵胺假说进化为“化学假说”或者“分子假说”。该假 双生子抑郁症的低共发率。传代的表观遗传学则说认为抑郁症是由脑中关键分子浓度或活性长期改 会帮助新生儿用一种特定的方式处理与父母相似的变所致,抗抑郁药物通过逆转这些改变而起效 环境条件。早期压力能通过基因型调节个体对抑郁抗抑郁药物引起突触的单胺类神经递质水平的急剧 症的易感性,有研究发现遭遇早期创伤的青年,5- 上升,在一个长期的时间范围内引起转录和翻译的改 TPR基因的携带者更易患上抑郁症 变,调节信号分子的活性,并改变神经元的可塑性 22压力因素适度的生理或者心理上的压力能例如,5HT1受体可与钙离子结合蛋白p1l相互作 让个体趋利避害并促进目标达成。但是,过度压力用,抑郁患者扣带皮质的死亡后解剖发现pll活性下 则会导致精神类疾病的出现。在实验室中,瞬间的降,而SR的长期治疗则能上调pll的活性。转 压力对DA系统产生短暂的抑制,中侧VTA及黑质录因子CREB是位于海马区的5T的下游调节因 的DA神经元的放电受到抑制;长期的压力则会增子,在NAc的压力性激活会引起抑郁样的反应,注射 加VTA中侧一外侧神经元的活性,增加PFC和NAc抗抑郁药物会上调CREB的表达。 的DA水平网;反复的压力会导致CA3区域树突凋2.4HPA轴因素压力会激活HPA轴,提高循环 亡,急性和慢性的压力都会抑制齿状回粒神经元的糖皮质激素的水平,这个设计原本可以在应激反应 神经生成,其改变取决于糖皮质激素的水平。压的急性反应期给人体提供生理支持,但是反复地暴 力也会减弱对GABA能神经元的调节作用,使得神露于压力以及糖皮质激素水平的持续升高会对包 经元过激反应,增加BLA激发性突触的可塑性来巩括脑部在内的很多器官造成损伤。抑郁症与HPA 固对创伤的记忆。具有童年虐待史的抑郁症女性轴的活性异常、糖皮质激素水平的升高以及负反馈 在精神压力下HPA轴功能加强,促肾上腺皮质激素调节机制的破坏有关。啮齿类动物持续地暴露 ( adrenocorticotrophin,ATCH)和皮质醇对低剂量的于高浓度的糖皮质激素会导致突触数量减少,功能 地塞米松的反应减弱,但在具有童年虐待史的非减弱,引起PFC和海马区神经元的凋亡。急性 抑郁症个体未发现上述现象。在一项持续4年的压力会升高啮齿类动物细胞外的谷氨酸含量,兴 的研究中,研究人员追踪地塞米松对携带易感基因奋性中毒引起神经元的凋亡吲。糖皮质激素能通 的健康个体的治疗效果,皮质醇的升高程度高于没过表观遗传学机制调节分子转录的信号通路,包括 有家族史的抑郁症患者,但低于有家族史的抑郁症调节糖皮质激素受体本身。压力和糖皮质激素 患者阿。提示与早期生活的经历相比,基因在抑郁直接影响负向调节突触蛋白合成的因子表达 症的发生中可能起到了更加重要的作用。 HPA轴的功能缺陷在大约50%的患者体内出 2.3神经化学假说最早的“单胺理论”认为抑郁现,抑郁症患者的HPA轴负反馈系统的功能紊乱 症是由脑内的单胺类神经递质的缺陷造成,抗抑郁后,对地塞米松的治疗有非典型的反应,会产生更 剂的治疗目的是将其恢复到正常的水平国。大量多的促肾上腺皮质激素释放激素圆。GR在 研究发现,血浆和脑脊液的5T和NE的代谢物浓MDD患者的外周血中mRNA的表达减少。在双相 度降低会损伤NE和5-T受体参与的神经内分泌情感障碍患者的一级亲属也发现了同样的现象, 反应,并导致抑郁症状的重新发生,支持抑郁症中GR可作为情绪疾病的标记物的 关于NE和54IT活性的假说。20世纪七八十年代2.5细胞因子因素免疫分子在抑郁症的病理发 将关注点从神经递质转移到受体方面“B受体下生中发挥着重要的作用。促炎性细胞因子会引起焦 调理论”被提出,认为抗抑郁药物的治疗与降低突虑和抑郁的症状,如干扰素治疗常会引起抑郁样的表 触后的βl肾上腺素受体的密度有关,但随后有 现。严重的抑郁症与免疫激活相关,特别与细胞因子 系列的试验推翻了β受体下调理论。随着一系列的浓度升高有关,升高的促炎性细胞因子的活性可影 肾上腺素和5-IT受体活性实验的进行,受体活性响外周的色胺酸(5-T前体)的清除,并能影响NE 被发现可以随着神经递质浓度的升高而发生适应的活性。神经递质和神经内分泌分子含量的变化被 性改变,动物试验发现除了活性的改变之外,受体脑部认为是压力源,会强化对HPA轴的激活。此外, 21994-2017ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net

变，使得患者长时间对外部压力敏感。抑郁症患者的 脑组织和血细胞，都存在和抑郁相关的表观遗传学的 改变，组蛋白去乙酰酶抑制剂可产生抗抑郁效 果［43-44］。对胚胎细胞的表观遗传学修饰会产生可遗 传的神经调整［45］，表观遗传学的机制可以解释同卵 双生子抑郁症的低共发率［46］。传代的表观遗传学则 会帮助新生儿用一种特定的方式处理与父母相似的 环境条件。早期压力能通过基因型调节个体对抑郁 症的易感性，有研究发现遭遇早期创伤的青年，5-HT￾TLPＲ 基因的携带者更易患上抑郁症［47］。 2． 2 压力因素 适度的生理或者心理上的压力能 让个体趋利避害并促进目标达成。但是，过度压力 则会导致精神类疾病的出现。在实验室中，瞬间的 压力对 DA 系统产生短暂的抑制，中侧 VTA 及黑质 的 DA 神经元的放电受到抑制; 长期的压力则会增 加 VTA 中侧-外侧神经元的活性，增加 PFC 和 NAc 的 DA 水平［48］; 反复的压力会导致 CA3 区域树突凋 亡，急性和慢性的压力都会抑制齿状回粒神经元的 神经生成，其改变取决于糖皮质激素的水平［49］。压 力也会减弱对 GABA 能神经元的调节作用，使得神 经元过激反应，增加 BLA 激发性突触的可塑性来巩 固对创伤的记忆。具有童年虐待史的抑郁症女性 在精神压力下 HPA 轴功能加强，促肾上腺皮质激素 ( adrenocorticotrophin，ATCH) 和皮质醇对低剂量的 地塞米松的反应减弱［50］，但在具有童年虐待史的非 抑郁症个体未发现上述现象［51］。在一项持续 4 年 的研究中，研究人员追踪地塞米松对携带易感基因 的健康个体的治疗效果，皮质醇的升高程度高于没 有家族史的抑郁症患者，但低于有家族史的抑郁症 患者［52］。提示与早期生活的经历相比，基因在抑郁 症的发生中可能起到了更加重要的作用。 2． 3 神经化学假说 最早的“单胺理论”认为抑郁 症是由脑内的单胺类神经递质的缺陷造成，抗抑郁 剂的治疗目的是将其恢复到正常的水平［53］。大量 研究发现，血浆和脑脊液的 5-HT 和 NE 的代谢物浓 度降低会损伤 NE 和 5-HT 受体参与的神经内分泌 反应，并导致抑郁症状的重新发生，支持抑郁症中 关于 NE 和 5-HT 活性的假说。20 世纪七八十年代 将关注点从神经递质转移到受体方面。“β 受体下 调理论”被提出，认为抗抑郁药物的治疗与降低突 触后的 β1 肾上腺素受体的密度有关，但随后有一 系列的试验推翻了 β 受体下调理论。随着一系列 肾上腺素和 5-HT 受体活性实验的进行，受体活性 被发现可以随着神经递质浓度的升高而发生适应 性改变，动物试验发现除了活性的改变之外，受体 之后的信号传导通路和细胞活性也有变化。 长期抗抑郁治疗会引起单胺受体和偶联信号通 路的适应性改变，使研究人员将注意力转移到神经 肽、生长因子及其受体以及细胞内的信号分子上。单 胺假说进化为“化学假说”或者“分子假说”。该假 说认为抑郁症是由脑中关键分子浓度或活性长期改 变所致，抗抑郁药物通过逆转这些改变而起效［54］。 抗抑郁药物引起突触的单胺类神经递质水平的急剧 上升，在一个长期的时间范围内引起转录和翻译的改 变，调节信号分子的活性，并改变神经元的可塑性。 例如，5-HT1B受体可与钙离子结合蛋白 p11 相互作 用，抑郁患者扣带皮质的死亡后解剖发现 p11 活性下 降，而 SSＲI 的长期治疗则能上调 p11 的活性［55］。转 录因子 CＲEB 是位于海马区的 5-HT 的下游调节因 子，在 NAc 的压力性激活会引起抑郁样的反应，注射 抗抑郁药物会上调 CＲEB 的表达。 2． 4 HPA 轴因素 压力会激活 HPA 轴，提高循环 糖皮质激素的水平，这个设计原本可以在应激反应 的急性反应期给人体提供生理支持，但是反复地暴 露于压力以及糖皮质激素水平的持续升高会对包 括脑部在内的很多器官造成损伤。抑郁症与 HPA 轴的活性异常、糖皮质激素水平的升高以及负反馈 调节机制的破坏有关［30］。啮齿类动物持续地暴露 于高浓度的糖皮质激素会导致突触数量减少，功能 减弱，引起 PFC 和海马区神经元的凋亡［56］。急性 的压力会升高啮齿类动物细胞外的谷氨酸含量，兴 奋性中毒引起神经元的凋亡［57］。糖皮质激素能通 过表观遗传学机制调节分子转录的信号通路，包括 调节糖皮质激素受体本身［58］。压力和糖皮质激素 直接影响负向调节突触蛋白合成的因子表达［59］。 HPA 轴的功能缺陷在大约 50% 的患者体内出 现，抑郁症患者的 HPA 轴负反馈系统的功能紊乱 后，对地塞米松的治疗有非典型的反应，会产生更 多的 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 释 放 激 素［60］。GＲ-α 在 MDD 患者的外周血中 mＲNA 的表达减少。在双相 情感障碍患者的一级亲属也发现了同样的现象， GＲ-α 可作为情绪疾病的标记物［61］。 2． 5 细胞因子因素 免疫分子在抑郁症的病理发 生中发挥着重要的作用。促炎性细胞因子会引起焦 虑和抑郁的症状，如干扰素治疗常会引起抑郁样的表 现。严重的抑郁症与免疫激活相关，特别与细胞因子 的浓度升高有关，升高的促炎性细胞因子的活性可影 响外周的色胺酸( 5-HT 前体) 的清除，并能影响 NE 的活性。神经递质和神经内分泌分子含量的变化被 脑部认为是压力源，会强化对 HPA 轴的激活。此外， 安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct，21( 10) ·1755·

1756· Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct, 21(10) 暴露于炎性细胞因子会影响GR的功能。 定的区域及SSRI类特定的抗抑郁药物 炎性细胞因子来自于小胶质细胞一暴露于压2.7性激素女性患抑郁症的概率是男性的两 力时被募集的脑自身免疫细胞,在生理条件下能影倍,抑郁症与性激素的波动有关,尤其在青春期、月 响突触的可塑性和棘突触的形成。低水平的TNFα经周期、怀孕期间和绝经期,伴随着激素水平的波 和Ⅱ14B通过P3K/Akt信号传导促进突触的可塑动,女性更容易患上抑郁症。情绪波动或者抑郁 性,但压力、老龄化和炎症会诱导炎性细胞因子的症状与雌二醇的急剧下降有关,雌激素会破坏由压 异常升高,通过调节信号分子p38和NF≮B引起神力和糖皮质激素导致的神经元的萎缩,而破坏雌激 经元的损伤、凋亡和棘突触的损伤。小胶质细胞同素的通路会导致突触损伤和抑郁样的表现。雌激 样表达了脑内神经递质受体,因此神经递质可以通素影响神经递质的活性、神经元的生成和神经营养 过这些受体控制炎性因子的活动。离子通道型谷因子的表达,并会影响胶质功能。BDNF的水平 氨酸受体AMPA可调节TNFα的释放; GABA B型随着发情周期波动,注射雌激素会增加PFC和海马 受体的激活会减少的释放;不同亚型的代谢型谷区BDNF的表达的。树突复合体和棘突触的密度 氨酸受体可调节小胶质细胞的神经毒性的。 随着卵巢周期波动,注射雌激素会增加海马区和 炎性细胞因子与慢性的生理疾病或者压力有关,PFC的突触密度,跟啮齿动物模型中学习和记忆能 可以解释某些情况下抑郁症会伴随着慢性病的发力的提高有关。雌激素对5系统的调节也有 作的。在牛皮癣患者体内中和TNF会减轻抑郁症益于突触的生成和抗抑郁的效果。除了调节雌 状,但只有c反应蛋白升高的患者才会对TNF的激素受体,雌激素可以作用于P3K/Akt、MAPK/ 拮抗剂英夫利昔单抗有效果,若患者体内的细胞因ERK和 mTORCI信号通路,这些通路由生长因子调 子水平正常,中和TNF后,抑郁症状会加重。炎性细节,可以保护神经元并且对突触产生类雌激素样的 胞因子B、6和TNF的血浆水平在抑郁患者体作用,同时也参与了啮齿类动物和人体中雌激素 内增加,抗抑郁药物治疗后则可回归正常 诱导的记忆增强。有临床试验证实雌激素在人 26神经营养因子因素海马区富含脑源性的神体中有抗抑郁效果,但对此这仍存有争议 经营养因子( brain-derived neurotrophic factor,BD- 在老年人和性腺功能减退的男性中慢性情绪 NF),在成人脑部的边缘结构有大量表达,在神经元疾病的发病率较高,这一时期的个体易患上认知和 生长、存活、成熟,树突的分支和突触的可塑性等方面社交心理障碍。有研究发现雄性激素受体( andro- 都发挥着重要的作用。压力激活NMDA受体,抑制 gen receptor,AR)的基因多态性与抑郁症之间存在 海马区BDNF的合成,抗抑郁药物则会增加其在海马联系,血浆中睾酮浓度降低及AR基因中CAG片段 区和PFC的合成和信号传导的。BDNF分别通过两的长度改变都有可能作为抑郁症的预测指标 种受体发挥作用,一是p75神经营养因子受体(p75睾酮水平降低会使得患抑郁的风险增加5倍,而性 trophin receptor,p75NTR),二是原肌球蛋白相关腺功能衰退未得到治疗则会使得该风险增加3 的受体酪氨酸激酶家族( tropomyosin+ related kinase倍圆。睾酮能增加中脑边缘的DA以及新皮层、 family of receptor tyrosine kinases,Tdk),包括TkA、NAc和隔区的DA及54IT的释放,注射睾酮增加中 TkB和TC。p5NTR受体通过影响细胞的转运、凋缝背核54T神经元的放电,睾酮的代谢物也能与 亡和存活,产生神经酰胺发挥作用;Tk受体下游的5T受体作用。但是睾酮与5HT的具体作用机制 主要通路包括Ras,Rac,P3K,PLCηl及其下游的效尚未知。海马区的MAPK/ERK/CREB信号通路很 应分子的。压力会减少PFC和海马区的BDNF的表可能是将睾酮与抑郁症相连接的途径。 达和功能,致使神经元萎缩,也会减少抑郁症患者血2.8代谢因素肥胖和糖尿病等代谢性紊乱者, 液中的BDNF的水平。抗抑郁治疗能增加BD-其糖皮质激素和炎性细胞因子水平异常均和抑郁 NF的表达,阻断压力所致的生长因子表达的缺陷。症有关。PFC内的神经通路参与了肥胖和糖尿 但是,也有一些研究对神经营养因子假说提出了质病的发病过程,后者的反馈调节与神经递质系统的 疑,在大量的临床试验中没有发现压力及抗抑郁药物破坏有关圆。能量代谢和抑郁症的信号通路存在 会影响BDNF的表达。在动物实验中,敲除BDNF也着交叉,尤其对生长因子信号通路而言,BDNF在能 没有出现抑郁样的症状。此外,在脑部的其他区域,量代谢和细胞呼吸中都发挥了关键作用。高脂饮 比如中脑NAc和VTA,BDNF反而产生了促进抑郁食导致皮质和边缘结构的胰岛素抵抗,减少了Akt/ 的效果。从目前看来,BDNF假说只局限于海马区特S6K/GSK3β/ mTORCI信号通路胰岛素依赖性的激 21994-2017ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net

暴露于炎性细胞因子会影响 GＲ 的功能。 炎性细胞因子来自于小胶质细胞—暴露于压 力时被募集的脑自身免疫细胞，在生理条件下能影 响突触的可塑性和棘突触的形成。低水平的 TNF-α 和 IL-1β 通过 PI3K/Akt 信号传导促进突触的可塑 性，但压力、老龄化和炎症会诱导炎性细胞因子的 异常升高，通过调节信号分子 p38 和 NF-κB 引起神 经元的损伤、凋亡和棘突触的损伤。小胶质细胞同 样表达了脑内神经递质受体，因此神经递质可以通 过这些受体控制炎性因子的活动。离子通道型谷 氨酸受体 AMPA 可调节 TNF-α 的释放; GABA B 型 受体的激活会减少 IL 的释放; 不同亚型的代谢型谷 氨酸受体可调节小胶质细胞的神经毒性［62］。 炎性细胞因子与慢性的生理疾病或者压力有关， 可以解释某些情况下抑郁症会伴随着慢性病的发 作［63］。在牛皮癣患者体内中和 TNF-α 会减轻抑郁症 状［64］，但只有 c-反应蛋白升高的患者才会对 TNF-α 的 拮抗剂英夫利昔单抗有效果［65］，若患者体内的细胞因 子水平正常，中和 TNF-α 后，抑郁症状会加重。炎性细 胞因子IL-1β、IL-6 和TNF-α 的血浆水平在抑郁患者体 内增加，抗抑郁药物治疗后则可回归正常［66］。 2． 6 神经营养因子因素 海马区富含脑源性的神 经营 养 因 子 ( brain-derived neurotrophic factor，BD￾NF) ，在成人脑部的边缘结构有大量表达，在神经元 生长、存活、成熟，树突的分支和突触的可塑性等方面 都发挥着重要的作用。压力激活 NMDA 受体，抑制 海马区 BDNF 的合成，抗抑郁药物则会增加其在海马 区和 PFC 的合成和信号传导［67］。BDNF 分别通过两 种受体发挥作用，一是 p75 神经营养因子受体( p75 neurotrophin receptor，p75NTＲ) ，二是原肌球蛋白相关 的受体酪氨酸激酶家族( tropomyosin-related kinase family of receptor tyrosine kinases，Trk) ，包 括 TrkA、 TrkB 和 TrkC。p75NTＲ 受体通过影响细胞的转运、凋 亡和存活，产生神经酰胺发挥作用; Trk 受体下游的 主要通路包括 Ｒas，Ｒac，PI3K，PLC-γ1 及其下游的效 应分子［68］。压力会减少 PFC 和海马区的 BDNF 的表 达和功能，致使神经元萎缩，也会减少抑郁症患者血 液中的 BDNF 的水平［69-70］。抗抑郁治疗能增加 BD￾NF 的表达，阻断压力所致的生长因子表达的缺陷。 但是，也有一些研究对神经营养因子假说提出了质 疑，在大量的临床试验中没有发现压力及抗抑郁药物 会影响 BDNF 的表达。在动物实验中，敲除 BDNF 也 没有出现抑郁样的症状。此外，在脑部的其他区域， 比如中脑 NAc 和 VTA，BDNF 反而产生了促进抑郁 的效果。从目前看来，BDNF 假说只局限于海马区特 定的区域及 SSＲI 类特定的抗抑郁药物。 2． 7 性激素 女性患抑郁症的概率是男性的两 倍，抑郁症与性激素的波动有关，尤其在青春期、月 经周期、怀孕期间和绝经期，伴随着激素水平的波 动，女性更容易患上抑郁症［71］。情绪波动或者抑郁 症状与雌二醇的急剧下降有关，雌激素会破坏由压 力和糖皮质激素导致的神经元的萎缩，而破坏雌激 素的通路会导致突触损伤和抑郁样的表现。雌激 素影响神经递质的活性、神经元的生成和神经营养 因子的表达，并会影响胶质功能［72］。BDNF 的水平 随着发情周期波动，注射雌激素会增加 PFC 和海马 区 BDNF 的表达［73］。树突复合体和棘突触的密度 随着卵巢周期波动，注射雌激素会增加海马区和 PFC 的突触密度，跟啮齿动物模型中学习和记忆能 力的提高有关［74］。雌激素对 5-HT 系统的调节也有 益于突触的生成和抗抑郁的效果［61］。除了调节雌 激素受 体，雌激素可以作用于 PI3K/Akt、MAPK/ EＲK 和 mTOＲC1 信号通路，这些通路由生长因子调 节，可以保护神经元并且对突触产生类雌激素样的 作用［75］，同时也参与了啮齿类动物和人体中雌激素 诱导的记忆增强［76］。有临床试验证实雌激素在人 体中有抗抑郁效果，但对此这仍存有争议［77-78］。 在老年人和性腺功能减退的男性中慢性情绪 疾病的发病率较高，这一时期的个体易患上认知和 社交心理障碍。有研究发现雄性激素受体( andro￾gen receptor，AＲ) 的基因多态性与抑郁症之间存在 联系，血浆中睾酮浓度降低及 AＲ 基因中 CAG 片段 的长度改变都有可能作为抑郁症的预测指标［79］。 睾酮水平降低会使得患抑郁的风险增加 5 倍，而性 腺功能衰退未得到治疗则会使得该风险增加 3 倍［80］。睾酮能增加中脑边缘的 DA 以及新皮层、 NAc 和隔区的 DA 及 5-HT 的释放，注射睾酮增加中 缝背核 5-HT 神经元的放电，睾酮的代谢物也能与 5-HT 受体作用。但是睾酮与 5-HT 的具体作用机制 尚未知。海马区的 MAPK/EＲK/CＲEB 信号通路很 可能是将睾酮与抑郁症相连接的途径［81］。 2． 8 代谢因素 肥胖和糖尿病等代谢性紊乱者， 其糖皮质激素和炎性细胞因子水平异常均和抑郁 症有关［82］。PFC 内的神经通路参与了肥胖和糖尿 病的发病过程，后者的反馈调节与神经递质系统的 破坏有关［83］。能量代谢和抑郁症的信号通路存在 着交叉，尤其对生长因子信号通路而言，BDNF 在能 量代谢和细胞呼吸中都发挥了关键作用。高脂饮 食导致皮质和边缘结构的胰岛素抵抗，减少了 Akt / S6K/GSK-3β /mTOＲC1 信号通路胰岛素依赖性的激 ·1756· 安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct，21( 10)

Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct, 21(10) 1757 活,增加AMPK的激活,后者是 tORO1信号通路 学进展,2008,8(11):21292131 和突触蛋白合成的关键调节因子的。 5] KOENIGS M. Distinct regions of prefrontal cortex mediate resist 在小鼠脑内特异性地敲除胰岛素受体,线粒体 ance and vulnerability to depression []. J Neurosci,2008,28 (47):12341-2348 功能失调,脑内的单胺代谢失衡,引起小鼠的焦虑 PRICE JI, DREVETS WC. Neurocircuitry of Mood Disorders Dj 和抑郁样的表现。高脂饮食诱导的糖尿病及胰 Neuropsychopharmacology, 2010, 35(1): 192-216 岛素抵抗会导致皮质和边缘结构的神经元凋亡,减 BOES AD, MCCORMICK LM, CORYELL WH,tal. Rostral ante. 少突触的可塑性。发达国家的抑郁症和糖尿 rior cingulate cortex volume correlates with depressed mood in nor- 病、肥胖的高共发率部分原因来自于胰岛素抵抗, mal healthy children [. Biol Psychiatry, 2008, 63(4): 391-397. 由于存在着异常的能量代谢及能量运送至脑的方 8] HIRAYASU Y, SHENTON ME, SALISBURY DF, et al. Subgenual cingulate cortex volume in first-pisode psychosis [. Am J Psychi 式,疾病被肾上腺糖皮质激素和炎性细胞因子的破 atry,199,156(7):10914093 坏性作用加剧。相反,运动会产生有益的因子,增] PEZAWAS L, MEYER-INDENBERG A, DRABANT EM,cl.5 加BDNF、 mTRC1信号传导和肌源性因子表达,提 HTTLPR polymorphism impacts human cingulate amygdala inter- 高神经可塑性,可对慢性压力产生抵抗的 ctions:a genetic susceptibility mechanism for depression [.Nat Neurosci,2005,8(6):828-34. 循环肽,包括来自脂肪组织的瘦素、脂联素和 uo DREVETS WC, BOGERS W. RAICHLE ME. Functional anatomi- 来自于胃的饥饿素,可以影响饮食行为和能量稳 al correlates of antidepressant drug treatment assessed using PET 态,也同样可被压力所调节,并影响啮齿动物的抑 measures of regional glucose metabolism []. Eur Neuropsycho- 郁和焦虑的行为。饮食、能量稳态、内分泌系统 (6):527544 和神经内分泌系统同样受到肠道微生物的影响,失 [1] PIZZAGALLI D, PASCUAL-MARQUI RD, NITSCHKE JB, et al Anterior cingulate activity as a predictor of degree of treatment 衡的脑肠轴会引起抑郁和焦虑 3小结 graphy analysis [I. Am J Psychiatry 2001, 158(3): 405-415 目前对抑郁症发病机制公认的观点有:(1)易患02] DREVETS WC. Functional neuroimaging studies of depressie:the 基因和压力对抑郁症的发生至关重要;(2)HPA轴功 anatomy of melancholia [. Annu Rev Med, 1998,49: 341361 能紊乱会减少抑郁症患者海马区的体积和前额皮层 [3] WALLIS JD. Crossspecies studies of orbitofrontal cortex and val- PC的活性,破坏抑郁症患者神经环路的稳态;(3)040N0RD. FERRY AT, PRICE JI. Architectonic subdivision of 抗抑郁药物可增加脑源性的神经营养,恢复神经元的 he human orbital and medial prefrontal cortex [I J Comp Neu- 可塑性,调节神经环路各结构的相互作用。 rol,2003,460(3):425449 由于脑部结构的复杂性及神经通路的混杂性 [15] ZHANG XC, DI X, LEI H, et al. Imbalanced spontaneous brain 仍然有大量的问题亟待解释。例如,抑郁症患者海 tivity in orbitofrontal-insular circuits in individuals with cognitive vulnerability to depression [. J Affect Disord, 2016,198: 56-463 马区和PC脑容量的改变在缺少压力和HPA轴异61xUc,MAxM, CHEN HE,etal. Orbitofrontal cortex 5+m2A 常的情况下是否能发生?白质在抑郁症的发生中 ceptor mediates chronic stress-induced depressivedike behaviors 起到了怎样的作用?此外,对神经可塑性是否是抑 and alterations of spine density and Kalirin7 [. Neuropharmacol 郁症的重要影响因素仍存在争议。为了解决上述 qgy,2016,109:7+7 问题,需要更多的实验数据作为支持。 07 VARGA Z, CSABAI D, MISETA A, et al. Chronic stress affects the number of GAbaergic in the orbitofrontal cortex of rats L. Behav Brain Res, 2017,316: 10414 参考文献 18] VIDAL-GONZALEZ I, VIDAL-GONZALEZ B, RAUCH SL, et al [] PRICE JL, DREVETS WC. Neural circuits underlying the pathophysi- Microstimulation reveals opposing influences of prelimbic and ology of mood disorders [l. Trends Cogn Sci, 2012, 16(1): 61 fralimbie cortex on the expression of conditioned fear [].Learn 22] RIDDERINKHOF KR, WILDENBERG WPM, SEGALOWITZ SJ Mem,2006,13(6):728=33. et al. Neurocognitive mechanisms of cognitive control the role of 09] PRICE JL Free will versus survival: brain systems that underlie intrin- prefrontal cortex in action selection, response inhibition, perform- ic constraints on behavior [. J Comp Neurol. 2005,493: 132-139 e monitoring, and reward-based leaming []. Brain Cogn [20] DUMAN RS, AGHAJANIAN GK, SANACORA G, et al. Synaptic 2004,56(2):129140. plasticity and depression: new insights from stress and rapid-acting B] KOENIGS M, GRAFMAN J. The functional neuroanatomy of de antidepressants [. Nat Med, 2016,22(3): 238-249 pression: Distinct roles for ventromedial and dorsolateral prefrontal [21] ROOZENDAAL B, MCEWEN BS, CHATTARJI S. Stress, memory cortex [l Behav Brain Res, 2009, 201(2): 239243 and the amygdala []. Nat Rev Neurosci, 2009, 10(6): 423-433 [4]李稳,余细连,张力内侧前额叶与社会认知].现代生物医22] DREVETS WC, PRICE JL, FUREY ML Brain structural and function 21994-2017ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net

活，增加 AMPK 的激活，后者是 mTOＲC1 信号通路 和突触蛋白合成的关键调节因子［69］。 在小鼠脑内特异性地敲除胰岛素受体，线粒体 功能失调，脑内的单胺代谢失衡，引起小鼠的焦虑 和抑郁样的表现［84］。高脂饮食诱导的糖尿病及胰 岛素抵抗会导致皮质和边缘结构的神经元凋亡，减 少突触的可塑性［85-86］。发达国家的抑郁症和糖尿 病、肥胖的高共发率部分原因来自于胰岛素抵抗， 由于存在着异常的能量代谢及能量运送至脑的方 式，疾病被肾上腺糖皮质激素和炎性细胞因子的破 坏性作用加剧。相反，运动会产生有益的因子，增 加 BDNF、mTOＲC1 信号传导和肌源性因子表达，提 高神经可塑性，可对慢性压力产生抵抗［87-88］。 循环肽，包括来自脂肪组织的瘦素、脂联素和 来自于胃的饥饿素，可以影响饮食行为和能量稳 态，也同样可被压力所调节，并影响啮齿动物的抑 郁和焦虑的行为［89］。饮食、能量稳态、内分泌系统 和神经内分泌系统同样受到肠道微生物的影响，失 衡的脑肠轴会引起抑郁和焦虑。 3 小结 目前对抑郁症发病机制公认的观点有: ( 1) 易患 基因和压力对抑郁症的发生至关重要; ( 2) HPA 轴功 能紊乱会减少抑郁症患者海马区的体积和前额皮层 PFC 的活性，破坏抑郁症患者神经环路的稳态; ( 3) 抗抑郁药物可增加脑源性的神经营养，恢复神经元的 可塑性，调节神经环路各结构的相互作用［90］。 由于脑部结构的复杂性及神经通路的混杂性， 仍然有大量的问题亟待解释。例如，抑郁症患者海 马区和 PFC 脑容量的改变在缺少压力和 HPA 轴异 常的情况下是否能发生? 白质在抑郁症的发生中 起到了怎样的作用? 此外，对神经可塑性是否是抑 郁症的重要影响因素仍存在争议。为了解决上述 问题，需要更多的实验数据作为支持。 参考文献 ［1］ PＲICE JL，DＲEVETS WC． Neural circuits underlying the pathophysi￾ology of mood disorders［J］． Trends Cogn Sci，2012，16( 1) : 61-71． ［2］ ＲIDDEＲINKHOF KＲ，WILDENBEＲG WPM，SEGALOWITZ SJ， et al． Neurocognitive mechanisms of cognitive control: the role of prefrontal cortex in action selection，response inhibition，perform￾ance monitoring，and reward-based learning［J］． Brain Cogn， 2004，56( 2) : 129-140． ［3］ KOENIGS M，GＲAFMAN J． The functional neuroanatomy of de￾pression: Distinct roles for ventromedial and dorsolateral prefrontal cortex［J］． Behav Brain Ｒes，2009，201( 2) : 239-243． ［4］ 李稳，余细连，张力． 内侧前额叶与社会认知［J］． 现代生物医 学进展，2008，8( 11) : 2129-2131． ［5］ KOENIGS M． Distinct regions of prefrontal cortex mediate resist￾ance and vulnerability to depression［J］． J Neurosci，2008，28 ( 47) : 12341-12348． ［6］ PＲICE JL，DＲEVETS WC． Neurocircuitry of Mood Disorders［J］． Neuropsychopharmacology，2010，35( 1) : 192-216． ［7］ BOES AD，MCCOＲMICK LM，COＲYELL WH，et al． Ｒostral ante￾rior cingulate cortex volume correlates with depressed mood in nor￾mal healthy children［J］． Biol Psychiatry，2008，63( 4) : 391-397． ［8］ HIＲAYASU Y，SHENTON ME，SALISBUＲY DF，et al． Subgenual cingulate cortex volume in first-episode psychosis［J］．Am J Psychi￾atry，1999，156( 7) : 1091-1093． ［9］ PEZAWAS L，MEYEＲ-LINDENBEＲG A，DＲABANT EM，et al． 5- HTTLPＲ polymorphism impacts human cingulate-amygdala inter￾actions: a genetic susceptibility mechanism for depression［J］． Nat Neurosci，2005，8( 6) : 828-834． ［10］ DＲEVETS WC，BOGEＲS W，ＲAICHLE ME． Functional anatomi￾cal correlates of antidepressant drug treatment assessed using PET measures of regional glucose metabolism［J］． Eur Neuropsycho￾pharmacol，2002，12( 6) : 527-544． ［11］ PIZZAGALLI D，PASCUAL-MAＲQUI ＲD，NITSCHKE JB，et al． Anterior cingulate activity as a predictor of degree of treatment re￾sponse in major depression: evidence from brain electrical tomo￾graphy analysis［J］． Am J Psychiatry，2001，158( 3) : 405-415． ［12］ DＲEVETS WC． Functional neuroimaging studies of depression: the anatomy of melancholia［J］． Annu Ｒev Med，1998，49: 341-361． ［13］ WALLIS JD． Cross-species studies of orbitofrontal cortex and val￾ue-based decision-making［J］． Nat Neurosci，2012，15( 1) : 13-19． ［14］ ONGＲ D，FEＲＲY AT，PＲICE JL． Architectonic subdivision of the human orbital and medial prefrontal cortex［J］． J Comp Neu￾rol，2003，460( 3) : 425-449． ［15］ ZHANG XC，DI X，LEI H，et al． Imbalanced spontaneous brain ac￾tivity in orbitofrontal-insular circuits in individuals with cognitive vulnerability to depression［J］． J Affect Disord，2016，198: 56-63． ［16］ XU C，MA XM，CHEN HB，et al． Orbitofrontal cortex 5-HT2A re￾ceptor mediates chronic stress-induced depressive-like behaviors and alterations of spine density and Kalirin7［J］． Neuropharmacol￾ogy，2016，109: 7-17． ［17］ VAＲGA Z，CSABAI D，MISETA A，et al． Chronic stress affects the number of GABAergic neurons in the orbitofrontal cortex of rats ［J］． Behav Brain Ｒes，2017，316: 104-114． ［18］ VIDAL-GONZALEZ I，VIDAL-GONZALEZ B，ＲAUCH SL，et al． Microstimulation reveals opposing influences of prelimbic and in￾fralimbic cortex on the expression of conditioned fear［J］． Learn Mem，2006，13( 6) : 728-733． ［19］ PＲICE JL． Free will versus survival: brain systems that underlie intrin￾sic constraints on behavior［J］． J Comp Neurol，2005，493: 132-139． ［20］ DUMAN ＲS，AGHAJANIAN GK，SANACOＲA G，et al． Synaptic plasticity and depression: new insights from stress and rapid-acting antidepressants［J］． Nat Med，2016，22( 3) : 238-249． ［21］ ＲOOZENDAAL B，MCEWEN BS，CHATTAＲJI S． Stress，memory and the amygdala［J］． Nat Ｒev Neurosci，2009，10( 6) : 423-433． ［22］ DＲEVETS WC，PＲICE JL，FUＲEY ML． Brain structural and function- 安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct，21( 10) ·1757·

1758· Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct, 21(10) al abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry [39] Network and pathway analysis subgroup of Psychiatric Genomics models of depression [. Brain Struct Funct, 2008, 213(1/2): 9318 Consortium. Psychiatric genome-wide association study analyses [23] VICTOR TA, FUREY ML, FROMM S], et al. Relationship of emo- implicate neuronal, immune and histone pathways []. Nat Neuros- tional processing to masked faces in the amygdala to mood state 015,18(12):1861 and treatment in major depressive disorder []. Arch Gen Psychia- [40] CHEN H, PANDEY GN, DWIVEDI Y Hippocampal cell prolifera- ry,2010,67(11):1128-138 tion regulation by repeated stress and antidepressants []. Neurore- 124] BELLANI M, BAIANO M, BRAMBILLA P Brain anatomy of m port,2006,17(9):863867 nygdala [J]. Epidemiol Psychia 41] LIU RJ, LEE FS, LI XY, et al. Brain-derived neurotrophic factor 2011,20(1):3 Val66 Met allele impairs hasal and ketaminestimulated synaptogenesis 25] DEAKIN JFW, Graeff FG 5-HT and mechanisms of defense D.J in prefrontal cortex []. Biod Psychiatry, 2012,71(11): 996-005. 42] GATT JM, NEMEROFF CB, DOBSON-STONE C, et al. Interac- 126] JOCASAMIA RL, FERREIRA FR, GUIMARAE FS Modulation of tions between BDNFVal66 Met polymorphism and early-ifestress stress co by hippocampal monoaminergic, glutamatergic and predict brain and arousal pathways to syndromal depression and nitrergic neurotransmitter systems D]. Stress, 2007, 10(3): 227-249 anxiety [. Mol Psychiatry, 2009, 14(7): 6814695 27] JOCA SR, ZANELATI T, GUIMARAES FS Post-stress facilitation 43] MENKE A, BINDER EB. Epigenetic alterations in depression and of serotonergic, but not noradrenergic neurotransmIssion antidepressant treatment []. Dialogues Clin Neurosci, 2014,16 dorsal hippocampus prevents learned helplessness development in (3):395-04. rats [l. Brain Res, 2006, 1087(1): 67-74 44] NESTLER EJ. Epigenetic mechanisms of depression [].JAMA 28] MACQUEEN GM, CAMPBELL S, MCEWEN BS,et al. Course of ill Psychiatry,2014,71(4):454456. ness,hippocampal function, and hippocampal volume in major de- [45] DIAS BG, MADDOX SA, KLENGEL T, et al. Epigenetic mecha ression Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100(3): 1387-392 ms underlying learning and the inheritance of learned behaviors 29] FRODL T, MEISENZAHL EM, ZETZSCHE T, et al. Hippocampal L. Trends Neurosci, 2015, 38(2): 9607 and amygdale changes in patients with major depressive disorder 46] KRISHNAN V, NESTLER EJ. The molecular neurobiology of de- and healthy controls during a l-year follow-up [l. J Clin Psychia pression. Nature,2008,455(7215):894-02. ry,2004,65(4):492499 47] CASPI A, SUGDEN K, MOFFTTT TE, et al. Influence of life stress B30] NEUMEISTER A, WOOD S, BONNE O, et al. Reduced hippocampal on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene volume in unmedicated, remitted patients with major depression . Science,2003,301(5631):386-89 control subjects [l. Biol Psychiatry, 2005, 57(8): 93537 48] HOLLY EN, MICZEK KA. Ventral tegmental area dopamine B1] RAO U, CHEN LA, BIDESI AS, et al. Hippocampal changes as ted: effects of acute and repeated stress []. Psychopharmacology ciated with earlyHife adversity and vulnerability to depression Dl (Berl),2016,233(2):163486 Biol Psychiatry, 2010, 67 (4): 357-364. 49] MCEWEN BS. Stress and hippocampal plasticity [I.Annu Rev cuit in depression Biol Psychiatry, 2006, 59(12): 1151+159. 50] HEIM C, NEWPORT D], HEIT S, et al. Pituitary-adrenal and auto- 33] GRACE AA. Dysregulation of the dopamine system in the patho- nomic responses to stress in women after sexual and physical abuse iology of schizophrenia and depression [. Nat Rev Neurosci in childhood [n. JAMA, 2000, 284(5): 592-597 2016,17(8):524532 [1] NEWPORT D], HEIM C, BONSALL R,et al. Pituitary -adrenal respon- B34 TULLBERG M, FLETCHER E, DECARLI C, et al. White matter ses to standard and low -lose dexamethasone suppression tests in adult lesions impair frontal lobe function regardless of their location D survivors of child abuse i. Biol Psychiatry, 2004, 55(1): 10-20 neurology,2004,63(2):246253 52 MODELL S, LAUER C], SCHREIBER W, et al. Hormonal re- B5 ZHU X, WANG X, XIAO J, et al. Altered white matter integrity in sponse pattern in the combined DEX-CRH test is stable over time first-episode, treatment-mlaive young adults with major depressive in subjects at high familial risk for affective disorders [].Neuro- disorder:a tract-based spatial statistics study [J].Brain Res psychopharmacology, 1998,18(4): 253-262 2011,1369:22329 53] WONG ML, LICINIO J. From monoamines to genomic targets: a 36] HANNESTAD J, TAYLOR WD, MCQUOID DR,et al. White mat- paradigm shift for drug discovery pression []. Nature Rev ter lesion volumes and caudate volumes in late ife depression [n] Drug disc,2004,3(2):136451 Int J Geriatr Psychiatry, 2006,21(12): 1193-198 54] CASTREN E. Is mood chemistr? []. Nature Reviews Neuro 37 DUNN EC, BROWN RC, DAI Y, et al. Genetic determinants of de 2005,6(3):241-4 pression: recent findings and future directions []. Hary Rev Psy- [55] SVENNINGSSON P, KARIMA C, ILAN R, et al. Alterations in 5 chiatry,2015,23(1) HTI B receptor function by pll in depression ike states [].Sci- B8] LEVINSON DF, MOSTAFAVI S, MILANESCHE Y, et al. Genetic ence,2006,311(5757):77-80. studies of major depressive disorder: why are there no genome-w [56] LIU RJ, AGHAJANIAN GK. Stress blunts serotonin- and hypocre- association study findings and what can we do about ie [].Biol tinevoked EPSCs in prefrontal cortex: role of corticosterone-tmedia- Psychiatry,2014,76(7):510-12 ted apical dendritic atrophy [I. Proc Natl Acad Sci USA, 2008 21994-2017ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net

al abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry models of depression［J］． Brain StructFunct，2008，213( 1/2) : 93-118． ［23］ VICTOＲ TA，FUＲEY ML，FＲOMM SJ，et al． Ｒelationship of emo￾tional processing to masked faces in the amygdala to mood state and treatment in major depressive disorder［J］． Arch Gen Psychia￾try，2010，67( 11) : 1128-1138． ［24］ BELLANI M，BAIANO M，BＲAMBILLA P． Brain anatomy of major depression II． Focus on amygdala［J］． Epidemiol Psychiatr Sci， 2011，20( 1) : 33-36． ［25］ DEAKIN JFW，Graeff FG． 5-HT and mechanisms of defense［J］． J Psychopharmacol，1991，5( 4) : 305-315． ［26］ JOCASAMIA ＲL，FEＲＲEIＲA FＲ，GUIMAＲAE FS． Modulation of stress consequences by hippocampal monoaminergic，glutamatergic and nitrergic neurotransmitter systems［J］． Stress，2007，10( 3) : 227-249． ［27］ JOCA SＲ，ZANELATI T，GUIMAＲES FS． Post-stress facilitation of serotonergic，but not noradrenergic，neurotransmission in the dorsal hippocampus prevents learned helplessness development in rats［J］． Brain Ｒes，2006，1087( 1) : 67-74． ［28］ MACQUEEN GM，CAMPBELL S，MCEWEN BS，et al． Course of ill￾ness，hippocampal function，and hippocampal volume in major de￾pression［J］． Proc Natl Acad Sci USA，2003，100( 3) : 1387-1392． ［29］ FＲODL T，MEISENZAHL EM，ZETZSCHE T，et al． Hippocampal and amygdale changes in patients with major depressive disorder and healthy controls during a 1-year follow-up［J］． J Clin Psychia￾try，2004，65( 4) : 492-499． ［30］ NEUMEISTEＲ A，WOOD S，BONNE O，et al． Ｒeduced hippocampal volume in unmedicated，remitted patients with major depression ver￾sus control subjects［J］． Biol Psychiatry，2005，57( 8) : 935-937． ［31］ ＲAO U，CHEN LA，BIDESI AS，et al． Hippocampal changes asso￾ciated with early-life adversity and vulnerability to depression［J］． Biol Psychiatry，2010，67( 4) : 357-364． ［32］ NESTLEＲ EJ，CAＲLEZON WA． The mesolimbic dopamine reward cir￾cuit in depression［J］． Biol Psychiatry，2006，59( 12) : 1151-1159． ［33］ GＲACE AA． Dysregulation of the dopamine system in the patho￾physiology of schizophrenia and depression［J］．Nat Ｒev Neurosci， 2016，17( 8) : 524-532． ［34］ TULLBEＲG M，FLETCHEＲ E，DECAＲLI C，et al． White matter lesions impair frontal lobe function regardless of their location［J］． Neurology，2004，63( 2) : 246-253． ［35］ ZHU X，WANG X，XIAO J，et al． Altered white matter integrity in first-episode，treatment-nave young adults with major depressive disorder: a tract-based spatial statistics study［J］． Brain Ｒes， 2011，1369: 223-229． ［36］ HANNESTAD J，TAYLOＲ WD，MCQUOID DＲ，et al． White mat￾ter lesion volumes and caudate volumes in late-life depression［J］． Int J Geriatr Psychiatry，2006，21( 12) : 1193-1198． ［37］ DUNN EC，BＲOWN ＲC，DAI Y，et al． Genetic determinants of de￾pression: recent findings and future directions［J］． Harv Ｒev Psy￾chiatry，2015，23( 1) : 1-18． ［38］ LEVINSON DF，MOSTAFAVI S，MILANESCHE Y，et al． Genetic studies of major depressive disorder: why are there no genome-wide association study findings and what can we do about it? ［J］． Biol Psychiatry，2014，76( 7) : 510-512． ［39］ Network and pathway analysis subgroup of Psychiatric Genomics Consortium． Psychiatric genome-wide association study analyses implicate neuronal，immune and histone pathways［J］． Nat Neuros￾ci，2015，18( 12) : 1861． ［40］ CHEN H，PANDEY GN，DWIVEDI Y． Hippocampal cell prolifera￾tion regulation by repeated stress and antidepressants［J］． Neurore￾port，2006，17( 9) : 863-867． ［41］ LIU ＲJ，LEE FS，LI XY，et al． Brain-derived neurotrophic factor Val66Met allele impairs basal and ketamine-stimulated synaptogenesis in prefrontal cortex［J］． Biol Psychiatry，2012，71( 11) : 996-1005． ［42］ GATT JM，NEMEＲOFF CB，DOBSON-STONE C，et al． Interac￾tions between BDNFVal66Met polymorphism and early-lifestress predict brain and arousal pathways to syndromal depression and anxiety［J］． Mol Psychiatry，2009，14( 7) : 681-695． ［43］ MENKE A，BINDEＲ EB． Epigenetic alterations in depression and antidepressant treatment［J］． Dialogues Clin Neurosci，2014，16 ( 3) : 395-404． ［44］ NESTLEＲ EJ． Epigenetic mechanisms of depression［J］． JAMA Psychiatry，2014，71( 4) : 454-456． ［45］ DIAS BG，MADDOX SA，KLENGEL T，et al． Epigenetic mecha￾nisms underlying learning and the inheritance of learned behaviors ［J］． Trends Neurosci，2015，38( 2) : 96-107． ［46］ KＲISHNAN V，NESTLEＲ EJ． The molecular neurobiology of de￾pression［J］． Nature，2008，455( 7215) : 894-902． ［47］ CASPI A，SUGDEN K，MOFFITT TE，et al． Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene ［J］． Science，2003，301( 5631) : 386-389． ［48］ HOLLY EN，MICZEK KA． Ventral tegmental area dopamine revisi￾ted: effects of acute and repeated stress［J］． Psychopharmacology ( Berl) ，2016，233( 2) : 163-186． ［49］ MCEWEN BS． Stress and hippocampal plasticity［J］． Annu Ｒev Neurosci，1999，22: 105-122． ［50］ HEIM C，NEWPOＲT DJ，HEIT S，et al． Pituitary-adrenal and auto￾nomic responses to stress in women after sexual and physical abuse in childhood［J］． JAMA，2000，284( 5) : 592-597． ［51］ NEWPOＲT DJ，HEIM C，BONSALL Ｒ，et al． Pituitary-adrenal respon￾ses to standard and low-dose dexamethasone suppression tests in adult survivors of child abuse［J］． Biol Psychiatry，2004，55( 1) : 10-20． ［52］ MODELL S，LAUEＲ CJ，SCHＲEIBEＲ W，et al． Hormonal re￾sponse pattern in the combined DEX-CＲH test is stable over time in subjects at high familial risk for affective disorders［J］． Neuro￾psychopharmacology，1998，18( 4) : 253-262． ［53］ WONG ML，LICINIO J． From monoamines to genomic targets: a paradigm shift for drug discovery in depression［J］． Nature Ｒev Drug Disc，2004，3( 2) : 136-151． ［54］ CASTＲN E． Is mood chemistry? ［J］． Nature Ｒeviews Neuro， 2005，6( 3) : 241-246． ［55］ SVENNINGSSON P，KAＲIMA C，ILAN Ｒ，et al． Alterations in 5- HT1B receptor function by p11 in depression-like states［J］． Sci￾ence，2006，311( 5757) : 77-80． ［56］ LIU ＲJ，AGHAJANIAN GK． Stress blunts serotonin- and hypocre￾tin-evoked EPSCs in prefrontal cortex: role of corticosterone-media￾ted apical dendritic atrophy［J］． Proc Natl Acad Sci USA，2008， ·1758· 安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct，21( 10)

Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct, 21(10) ·1759 105(1):3596 173 CAVUS 1, DUMAN RS. Influence of estradiol, stress and 5-HT2A 57] MOGHADDAM B, ADAMS B, VERMA A, et al. Activation of glu monist treatment on brain -derived neurotrophic factor expression in amatergic neurotransmission by ketamine: a novel step in the path- female rats [. Biol Psychiatry, 2003, 54(1):5949. way from NMDA receptor blockade to dopaminergic and cognitive 174] WEI J, YUEN EY, LIU W,et al. Estrogen protects against the det- cortex rimental effects of repeated stress on glutamatergic transmission 1997,17(8):29212927 and cognition [. Mol Psychiatry, 2014, 19(5): 588-598 [58] ZHANG TY, LABONTEE B, WEN XL, et al. Epigenetic mecha 15] SPENCER JL, WATERS EM, ROMEO RD, et al. Uncovering the nisms for the early environmental regulation of hippocampal glu echanisms of estrogen effects on hippocampal function [.Front cocorticoid receptor gene expression in rodents and humans [] ol,2008,29(2):219-37 Neuropsychopharmacology, 2013, 38(1): 111-23 [6] FORTRESS AM, FAN L, ORR PT, et al. Estradiol-induced object [9 OTA KT, LIU RI, VOLETI B, et al. REDDI is essential for stress- recognition memory consolidation is dependent on activation of induced synaptic loss and depressive behavior []. Nat Med mTOR signaling in the dorsal hippocampus [n. Learn Mem, 2013 2014,20(5):531435 20(3):147155 [60] LOPEZ-DURAN NL, KOVACS M, GEORGE CJ Hypothalamic 17] RUBINOW DR, GIRDLER SS. Hormones, heart disease and health tuitary-adrenal axis dysregulation in depressed children and adoles- dividualized medicine versus throwing the baby out with the bath cents: a meta-analysis [].Psychoneuroendocrinology,2009,34 water [l. Depress Anxiety, 2011, 28(4): 282296 (9):12724283 18] HUGHES ZA, LIU F, MARQUIS K, et al. Estrogen receptor neurobiol- [61] MATSUBARA T, FUNATO H, KOBAYASHI A, et al. Reduced glu- ogy and its potential for translation into broad-spectrum therapeutics cocorticoid receptor alpha expression in mood disorder patients and for CNS disorders m. Curr Mol Pharmacol, 2009, 2(3): 215-36 first-legree relatives []. Biol Psychiatry, 2006, 59(8): 689-4695 179] SANKAR JS, HAMPSON E. Testosterone levels and androgen [62] POCOCK JM, KETTENMANN H. Neurotransmitter receptors on ceptor gene polymorphism predict specific symptoms of depression microglia []. Trends Neurosci, 2007, 30(10): 527-535 young men [l. Gender Medicine, 2012. 9(4): 232243 63] PACE WWT, HU F, MILLER A Cytokine effects on glucocorticoid [80] WENDERLEIN JM. Hormone Replacement in patients with depres- receptor function: relevance to glucocorticoid resistance and the on Dtsch Arztebllnt, 2015, 112(24): 420-421 pathophysiology and treatment of major depression []. Brain B 81 MCHENRY J, CARRIER N HULL E, et al. Sex differences in anx hay Immun,2007,21(1):99 pression: role of testosterone [J] [64] KRISHNAN V. Molecular adaptations underlying susceptibility and dottino,2014,35(1):4257 resistance to social defeat in brain reward regions [] Cell, 2007 182] MOULTON CD, PICKUP JC, ISMAIL K The link between depres- sion and diabetes: the search for shared mechanisms [.Lancet [65] RAISON CL, RUTHERFORD RE, WOOLWINE BJ, et al.A Diabetes Endocrinol, 2015,3(6): 461-471 domized controlled trial of the tumor necrosis factor antagonist 83] VOLKOW ND, WANG GJ, BALER RD Reward, dopamine and the control of food intake: implications for obesity D]. Trends CognS- flammatory biomarkers []. JAMA Psychiatry, 2013, 70(1):3141 ci,2011,15(1):374 [66] Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W,et al. A metaanalysis of cyto- [84] KLEINRIDDERS A, CAI WK, CAPPELLUCCI L, et al. Insulin re kines in major depression [. Biol Psychiatry, 2010,.67(5): 446-457. [67] SHIMIZU E, HASHIMOTO K, OKAMURA N, et al. Alterations of disorders l. Proc Natl Acad Sci USA, 2015, 112(11): 3463-3468 serum levels of brain-erived neurotrophic factor(BDNF)in de 85 ARNOLD SE, LUCKI I, BROOKSHIRE BR, et al. High-at diet pressed patients with or without antidepressants Dl. Biol Psychia- produces brain insulin resistance, synaptodendritic abnormalities ry,2003,54(1):70=5 and altered behavior in mice [. Neurobiol Dis, 2014, 67: 79-87 [68] REICHARDT LF Neurotrophin egulated signaling pathways [I 86] STRANAHAN AM, NORMAN ED, LEE K, et al. Diet-induced insu- Phil trans R soc b,2006,361(1473):1545+564. lin resistance impairs hippocampal synaptic plasticity and cognitio 9 BOCCHIO-CHIAVETTO L, BARGNARDI V, ZANARDINI R,et in middle-aged rats []. Hippocampus, 2008,18(11): 1085-088 al. Serum and plasma BDNF levels depression:a replica- [87] AGUDELO LZ, FEMENIA T, ORHAN F, et al. Skeletal muscle tion study and meta-nalyses [. World J Biol Psychiatry, 2010 PGC I modulates kynurenine metabolism and mediates resilience 11(6):763-73 to stress-induced depression [. Cell, 2014, 159(1): 33-45 10] DWIVEDI Y Brain-derived neurotrophic factor role in depression [88] VOSS MW, VIVAR C, KRAMER AF, et al. Bridging animal and human models of exercise-induced brain plasticity [].Trends 171 BLOCH M, DALY RC, RUBINOW DR Endocrine factors in the e- ogn sei,2013,17(10):525-544 tiology of postpartum depression []. Compr Psychiatry, 2003,44 [89] LU XY, KIM CS, FRAZER A, et al. Leptin: a potential novel antide- pressant D. Proc Natl Acad Sci USA, 2006, 103(5): 1593-598 172] BORROW AP, CAMERON NM. Estrogenic mediation of serotonergic 90] PALAZIDOU E. The neurobiology of depression [. Br Med Bull and neurotrophic systems: implications for female mood disorders 2012,101:127-4 D. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2014,54: 13-25 收稿日期2016403,修回日期:2016-145) 21994-2017ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net

105( 1) : 359-364． ［57］ MOGHADDAM B，ADAMS B，VEＲMA A，et al． Activation of glu￾tamatergic neurotransmission by ketamine: a novel step in the path￾way from NMDA receptor blockade to dopaminergic and cognitive disruptions associated with the prefrontal cortex［J］． J Neurosci， 1997，17( 8) : 2921-2927． ［58］ ZHANG TY，LABONTE B，WEN XL，et al． Epigenetic mecha￾nisms for the early environmental regulation of hippocampal glu￾cocorticoid receptor gene expression in rodents and humans［J］． Neuropsychopharmacology，2013，38( 1) : 111-123． ［59］ OTA KT，LIU ＲJ，VOLETI B，et al． ＲEDD1 is essential for stress￾induced synaptic loss and depressive behavior［J］． Nat Med， 2014，20( 5) : 531-535． ［60］ LOPEZ-DUＲAN NL，KOVACS M，GEOＲGE CJ． Hypothalamic-pi￾tuitary-adrenal axis dysregulation in depressed children and adoles￾cents: a meta-analysis［J］． Psychoneuroendocrinology，2009，34 ( 9) : 1272-1283． ［61］ MATSUBAＲA T，FUNATO H，KOBAYASHI A，et al． Ｒeduced glu￾cocorticoid receptor alpha expression in mood disorder patients and first-degree relatives［J］． Biol Psychiatry，2006，59( 8) : 689-695． ［62］ POCOCK JM，KETTENMANN H． Neurotransmitter receptors on microglia［J］． Trends Neurosci，2007，30( 10) : 527-535． ［63］ PACE WWT，HU F，MILLEＲ A． Cytokine effects on glucocorticoid receptor function: relevance to glucocorticoid resistance and the pathophysiology and treatment of major depression［J］． Brain Be￾hav Immun，2007，21( 1) : 9-19． ［64］ KＲISHNAN V． Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions［J］． Cell，2007， 131( 2) : 391-404． ［65］ ＲAISON CL，ＲUTHEＲFOＲD ＲE，WOOLWINE BJ，et al． A ran￾domized controlled trial of the tumor necrosis factor antagonist in￾fliximab for treatment-resistant depression: the role of baseline in￾flammatory biomarkers［J］． JAMA Psychiatry，2013，70( 1) : 31-41． ［66］ Dowlati Y，Herrmann N，Swardfager W，et al． A meta-analysis of cyto￾kines in major depression［J］． Biol Psychiatry，2010，67( 5) : 446-457． ［67］ SHIMIZU E，HASHIMOTO K，OKAMUＲA N，et al． Alterations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor ( BDNF) in de￾pressed patients with or without antidepressants［J］． Biol Psychia￾try，2003，54( 1) : 70-75． ［68］ ＲEICHAＲDT LF． Neurotrophin-regulated signaling pathways［J］． Phil Trans Ｒ Soc B，2006，361( 1473) : 1545-1564． ［69］ BOCCHIO-CHIAVETTO L，BAＲGNAＲDI V，ZANAＲDINI Ｒ，et al． Serum and plasma BDNF levels in major depression: a replica￾tion study and meta-analyses［J］． World J Biol Psychiatry，2010， 11( 6) : 763-773． ［70］ DWIVEDI Y． Brain-derived neurotrophic factor: role in depression and suicide［J］． Neuropsychiatr Dis Treat，2009，5: 433-449． ［71］ BLOCH M，DALY ＲC，ＲUBINOW DＲ． Endocrine factors in the e￾tiology of postpartum depression［J］． Compr Psychiatry，2003，44 ( 3) : 234-246． ［72］ BOＲＲOW AP，CAMEＲON NM． Estrogenic mediation of serotonergic and neurotrophic systems: implications for female mood disorders ［J］． Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2014，54: 13-25． ［73］ CAVUS I，DUMAN ＲS． Influence of estradiol，stress and 5-HT2A agonist treatment on brain-derived neurotrophic factor expression in female rats［J］． Biol Psychiatry，2003，54( 1) : 59-69． ［74］ WEI J，YUEN EY，LIU W，et al． Estrogen protects against the det￾rimental effects of repeated stress on glutamatergic transmission and cognition［J］． Mol Psychiatry，2014，19( 5) : 588-598． ［75］ SPENCEＲ JL，WATEＲS EM，ＲOMEO ＲD，et al． Uncovering the mechanisms of estrogen effects on hippocampal function［J］． Front Neuroendocrinol，2008，29( 2) : 219-237． ［76］ FOＲTＲESS AM，FAN L，OＲＲ PT，et al． Estradiol-induced object recognition memory consolidation is dependent on activation of mTOＲ signaling in the dorsal hippocampus［J］． Learn Mem，2013， 20( 3) : 147-155． ［77］ ＲUBINOW DＲ，GIＲDLEＲ SS． Hormones，heart disease and health: individualized medicine versus throwing the baby out with the bath￾water［J］． Depress Anxiety，2011，28( 4) : 282-296． ［78］ HUGHES ZA，LIU F，MAＲQUIS K，et al． Estrogen receptor neurobiol￾ogy and its potential for translation into broad-spectrum therapeutics for CNS disorders［J］． Curr Mol Pharmacol，2009，2( 3) : 215-236． ［79］ SANKAＲ JS，HAMPSON E． Testosterone levels and androgen re￾ceptor gene polymorphism predict specific symptoms of depression in young men［J］． Gender Medicine，2012，9( 4) : 232-243． ［80］WENDEＲLEIN JM． Hormone Ｒeplacement in patients with depres￾sion［J］． Dtsch ArzteblInt，2015，112( 24) : 420-421． ［81］ MCHENＲY J，CAＲＲIEＲ N，HULL E，et al． Sex differences in anx￾iety and depression: role of testosterone［J］． Front Neuroen￾doctinol，2014，35( 1) : 42-57． ［82］ MOULTON CD，PICKUP JC，ISMAIL K． The link between depres￾sion and diabetes: the search for shared mechanisms［J］． Lancet Diabetes Endocrinol，2015，3( 6) : 461-471． ［83］ VOLKOW ND，WANG GJ，BALEＲ ＲD． Ｒeward，dopamine and the control of food intake: implications for obesity［J］． Trends CognS￾ci，2011，15( 1) : 37-46． ［84］ KLEINＲIDDEＲS A，CAI WK，CAPPELLUCCI L，et al． Insulin re￾sistance in brain alters dopamine turnover and causes behavioral disorders［J］． Proc Natl Acad Sci USA，2015，112( 11) : 3463-3468． ［85］ AＲNOLD SE，LUCKI I，BＲOOKSHIＲE BＲ，et al． High-fat diet produces brain insulin resistance，synaptodendritic abnormalities and altered behavior in mice［J］． Neurobiol Dis，2014，67: 79-87． ［86］ STＲANAHAN AM，NOＲMAN ED，LEE K，et al． Diet-induced insu￾lin resistance impairs hippocampal synaptic plasticity and cognition in middle-aged rats［J］． Hippocampus，2008，18( 11) : 1085-1088． ［87］ AGUDELO LZ，FEMENIA T，OＲHAN F，et al． Skeletal muscle PGC-1 1 modulates kynurenine metabolism and mediates resilience to stress-induced depression［J］． Cell，2014，159( 1) : 33-45． ［88］ VOSS MW，VIVAＲ C，KＲAMEＲ AF，et al． Bridging animal and human models of exercise-induced brain plasticity［J］． Trends Cogn Sci，2013，17( 10) : 525-544． ［89］ LU XY，KIM CS，FＲAZEＲ A，et al． Leptin: a potential novel antide￾pressant［J］． Proc Natl Acad Sci USA，2006，103( 5) : 1593-1598． ［90］ PALAZIDOU E． The neurobiology of depression［J］． Br Med Bull， 2012，101: 127-145． ( 收稿日期: 2016-10-23，修回日期: 2016-11-05) 安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct，21( 10) ·1759·