根据效应加入新的植物成分等,这些问题需要加以解决。几乎在所有情况下,令人可信的临 床研究应是随机、双盲和设有安慰剂对照的(或剂量-效应)。在用植物药治疗的大多数临 床研究中(通常是轻度症状),仅设阳性对照的等效试验设计是不可信的 无论是植物药还是合成的或高度纯化的药物,只要用于治疗疾病,绝对的安全是不存在 的,任何风险的大小应根据其潜在的临床疗效来评价。欲了解有关安全性评价的更全面资 料,可以参看CDER的其它指南文件。象合成或高度纯化的药物一样,新开发的植物药的 安全性数据大多来自于严格控制的临床疗效研究,对于治疗慢性病的植物药而言,则需要在 大量、长期的开放性临床研究中积累安全性数据。对于慢性疾病,植物药给药期通常至少需 要6~12个月[见 ICH Guidance ElA The Extent of population Exposure to Assess Clinical Safety: For Drugs Intended for Long Term Treatment of NorLife- Threatening Conditions ( March1995)]。 对于那些根据 DSHEA法规要求而合法上市的植物性产品,本指南的ⅦE章节对其初 期临床研究设计方案提出了建议。本文ⅧE和ⅨE两章节分别对未上过市植物产品的 初期临床研宄设计方案和所有植物药产品的扩大临床研究的设计方案进行了论述和说明 对于任何临床研究,都必须采取适当的措施以保护受试者,其中包括向机构审查委员会 (IRB, Institutional review board提交临床研究方案和制定知情同意书(见 CFR Parts56and 50)。知情同意书应当对受试药品的有关已知和未知的内容进行描述。如果对该受试物的 化学和毒理学特点缺乏充足的资料,在知情同意书中也要清楚地说明之 6.化学,生产和质控[ Chemistry, Manufact uring, and Controls,缩写为CMc(见312.23(a) (7)]IND的CMC方面的内容和格式的有关要求参见21CFR312.23(a)(7)(iv)(a)-(e)。 这些条例规定要提供原料药(中间体)、药物成品、安慰剂、标签和环境分析报告等文件。植 物药的植物原材料通常不能被完全清楚地描述和界定,或易被污染、变质,同时其组成和性 质容易发生变异。在许多情况下,植物药的有效成分不能确定,生物活性也不能准确地表 述,所以,植物药与合成药或高度纯化的药物不同,仅靠控制其原料药(中间体)和药物成品 很难保证植物药产品的质量。为了保证植物药产品的质量和质量的一致性,除了对终产品 进行质量检测之外,申请者还应对植物原药材进行严格的质量控制,同时还要对生产过程中 和最后加工过程(尤其是原料药)中的各个环节进行全面的质量控制。正如本文ⅢC章节 中所论述的那样,对于那些作为营养补充剂已合法上市的植物药以及那些没有发现任何安 全性问题的植物药,在申请初期临床研究时,其申请者可以提交较少的CMC资料(相对于 后期的临床研究和那些未上市的药品)。在本文的ⅦB章节中,描述了已上市的植物制剂 在申请初期临床研究时应当提交的CMC资料。 如果该植物药产品没有上市或上市后发现有安全性问题,申请者在申请初期临床试验 时应提交较多的CMC资料(见本文ⅧB)。在申请扩大临床研究时,所有的植物药都必须 提供较详细的CMC资料(见本文ⅨB)。有关IND申请和新药上市申请的CMC资料的其 他方面指导原则可以参见CDER的其它指南文件(不是专门针对植物药的) 植物药临床试验的初始阶段,通常不需要鉴别活性成分或其它生物学指标成分,也不需 要针对特定成分和指标成分进行化学鉴别和含量测定。色谱指纹图谱的鉴别和重量比含量 的表达是可以接受的替代方法。虽然每批受试药品的有效使用期是在3期临床试验的后期 才确定,但随着临床试验的进行,需要对每批产品和临床样品进行定期的质量控制检测。应 91995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, LId. All rights reserved.根据效应加入新的植物成分等 ,这些问题需要加以解决。几乎在所有情况下 ,令人可信的临 床研究应是随机、双盲和设有安慰剂对照的(或剂量 - 效应) 。在用植物药治疗的大多数临 床研究中(通常是轻度症状) ,仅设阳性对照的等效试验设计是不可信的。 无论是植物药还是合成的或高度纯化的药物 ,只要用于治疗疾病 ,绝对的安全是不存在 的 ,任何风险的大小应根据其潜在的临床疗效来评价。欲了解有关安全性评价的更全面资 料 ,可以参看 CDER 的其它指南文件。象合成或高度纯化的药物一样 ,新开发的植物药的 安全性数据大多来自于严格控制的临床疗效研究 ,对于治疗慢性病的植物药而言 ,则需要在 大量、长期的开放性临床研究中积累安全性数据。对于慢性疾病 ,植物药给药期通常至少需 要 6～12 个月 [见 ICH Guidance E1A The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety : For Drugs Intended for Long2Term Treatment of Non2Life2Threatening Conditions (March 1995) ] 。 对于那些根据 DSHEA 法规要求而合法上市的植物性产品 ,本指南的 Ⅶ. E 章节对其初 期临床研究设计方案提出了建议。本文 Ⅷ. E 和 Ⅸ. E 两章节分别对未上过市植物产品的 初期临床研究设计方案和所有植物药产品的扩大临床研究的设计方案进行了论述和说明。 对于任何临床研究 ,都必须采取适当的措施以保护受试者 ,其中包括向机构审查委员会 ( IRB , Institutional review board) 提交临床研究方案和制定知情同意书(见 CFR Parts 56 and 50) 。知情同意书应当对受试药品的有关已知和未知的内容进行描述。如果对该受试物的 化学和毒理学特点缺乏充足的资料 ,在知情同意书中也要清楚地说明之。 6. 化学 ,生产和质控[ Chemistry , Manufacturing , and Controls ,缩写为 CMC(见 312. 23 (a) (7) ) ] IND 的 CMC 方面的内容和格式的有关要求参见 21 CFR 312. 23 (a) (7) (iv) (a) - (e) 。 这些条例规定要提供原料药(中间体) 、药物成品、安慰剂、标签和环境分析报告等文件。植 物药的植物原材料通常不能被完全清楚地描述和界定 ,或易被污染、变质 ,同时其组成和性 质容易发生变异。在许多情况下 ,植物药的有效成分不能确定 ,生物活性也不能准确地表 述 ,所以 ,植物药与合成药或高度纯化的药物不同 ,仅靠控制其原料药(中间体) 和药物成品 很难保证植物药产品的质量。为了保证植物药产品的质量和质量的一致性 ,除了对终产品 进行质量检测之外 ,申请者还应对植物原药材进行严格的质量控制 ,同时还要对生产过程中 和最后加工过程(尤其是原料药) 中的各个环节进行全面的质量控制。正如本文 Ⅲ. C 章节 中所论述的那样 ,对于那些作为营养补充剂已合法上市的植物药以及那些没有发现任何安 全性问题的植物药 ,在申请初期临床研究时 ,其申请者可以提交较少的 CMC 资料 (相对于 后期的临床研究和那些未上市的药品) 。在本文的 Ⅶ. B 章节中 ,描述了已上市的植物制剂 在申请初期临床研究时应当提交的 CMC 资料。 如果该植物药产品没有上市或上市后发现有安全性问题 ,申请者在申请初期临床试验 时应提交较多的 CMC 资料(见本文 Ⅷ. B) 。在申请扩大临床研究时 ,所有的植物药都必须 提供较详细的 CMC 资料(见本文 Ⅸ. B) 。有关 IND 申请和新药上市申请的 CMC 资料的其 他方面指导原则可以参见 CDER 的其它指南文件(不是专门针对植物药的) 。 植物药临床试验的初始阶段 ,通常不需要鉴别活性成分或其它生物学指标成分 ,也不需 要针对特定成分和指标成分进行化学鉴别和含量测定。色谱指纹图谱的鉴别和重量比含量 的表达是可以接受的替代方法。虽然每批受试药品的有效使用期是在 3 期临床试验的后期 才确定 ,但随着临床试验的进行 ,需要对每批产品和临床样品进行定期的质量控制检测。应 · 325 · © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved