GTP GDP GTPae function of Ras,stimuialed by Exhinge GTPase-activeting rdon GRB-SO5 prutein proteins(GAPs) (Ont H,0 R还 GDP G Cases wcttion of R过proten kince 图21-22Ras的活化及其调控因子 低分子量GTP结合蛋白在多种细胞反应中具有开关作用，它们位于MAPK系统的上游，是一类重要的信号转导分子。第一个被发现的低分 子量G蛋白是Ras,因此这一类蛋白质被称为Ras超家族成员。由于它们均由一个GTP酶结构域构成，亦将之称为Ras样GTP酶。 低分子量G蛋白的共同特点是，当结合了GTP时即成为活化形式，这时可作用于下游分子使之活化，而当GTP水解成为GDP时（自身为GTP 酶)则回复到非活化状态。这一点与Ga类似，但是Rs家族的分子量明显低于Ga。 在细胞中存在着一些专门控制低分子量G蛋白活性的低分子量G蛋白调节因子，这些调节因子受膜受体信号的影响，调节低分子量G蛋白活 性，低分子量G蛋白再作用于MAPK系统。在这些调节因子中，有的可以增强低分子量G蛋白的活性，如鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和鸟嘌呤 核苷酸解离抑制因子(GDI),有的可以降低低分子量G蛋白活性，如GTP酶活化蛋白(GAP)等（图21·22）。 目前已知的Rs超家族成员已超过50种，它们又可以分为数个亚家族，在细胞内分别控制不同的信号转导途径，每一个成员都有其各自的 特点。 (4)介导信号转导分子相互作用的结构元件 细胞中存在着众多的信号转导分子，它们是如何相互识别、相互作用而构成不同的细胞转导途径的呢？90年代以来，人们逐步发现了在信 号转导分子中存在着一些特殊的结构域。这些结构域大约由50~100个氨基酸构成，它们在不同的信号转导分子中具有很高的同源性。这些结 构域的作用是在细胞中介导信号转导分子的相互识别，共同形成不同的信号传递链或称为信号转导途径(Signal Transduction Pathway),并进 而形成信号转导的网络(SignalTransduction Network)。换句话讲，这些结构域像电路中的接头元件一样把不同的信号分子连接起来。这些结构 域被称为调控结合元件(Modular Binding Domain)。目前已经知道了近十种这样的结构域，例如： SH2 domain(src Homology 2domain) SH3 domain (src Homology 3 domain) PH domain (Pleckstrin Homology domain) PTB domain(Protein TyrosineBinding domain) A.SH2结构域：由约100个氨基酸组成，介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。这种结合依赖于酪氨酸残基的磷酸化及其周围的 氨基酸残基所构成的基序(motif)。 例：YEEI与sre family的sH2结合 YMXM与growth factor receptor、.PI3Kp85的SH2结合 YVIP与PLCy的SH2结合 YXNX与Grb2的SH2结合 B.SH3结构域：由50~100个氨基酸组成，介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子的结合，其亲和力亦与脯氨酸残基及邻近氨基酸残基所 构成的基序序列相关。 例：RKLPPRPSK与P13K的亲和力为9.I1uM PALPPLPRY与PI3K的亲和力为17μM CPH结构域：由100~120个氨基酸组成，其功能尚未完全确定。目前已知它可以与磷脂类分子PIP2、PIP3、P3等结合。同时也发现，一 些蛋白分子，如PKC和G蛋白的y亚单位也可以与PH结构域结合。 D.PTB结构域：由约160个氨基酸组成，与SH2一样，PTB结构域也可以识别一些含磷酸酪氨酸的基序，但其结合基序与SH2结构域有所差 别。 作为调控结合元件，它们在结构和功能上有如下特点： ①一个信号分子可以含有两种以上的调控结合元件（图2123），因此可以同时与两种以上的其它信号分子相结合，例如，在蛋白酪氨酸激酶 Btk中即有PH结构域、SH3结构域和SH2结构域等3个调控结合元件。图21-22 Ras的活化及其调控因子 低分子量GTP结合蛋白在多种细胞反应中具有开关作用，它们位于MAPK系统的上游，是一类重要的信号转导分子。第一个被发现的低分 子量G蛋白是Ras，因此这一类蛋白质被称为Ras超家族成员。由于它们均由一个GTP酶结构域构成，亦将之称为Ras样GTP酶。 低分子量G蛋白的共同特点是，当结合了GTP时即成为活化形式，这时可作用于下游分子使之活化，而当GTP水解成为GDP时(自身为GTP 酶)则回复到非活化状态。这一点与Gα类似，但是Ras家族的分子量明显低于Gα。 在细胞中存在着一些专门控制低分子量G蛋白活性的低分子量G蛋白调节因子，这些调节因子受膜受体信号的影响，调节低分子量G蛋白活 性，低分子量G蛋白再作用于MAPK系统。在这些调节因子中，有的可以增强低分子量G蛋白的活性，如鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和鸟嘌呤 核苷酸解离抑制因子(GDI)，有的可以降低低分子量G蛋白活性，如GTP酶活化蛋白(GAP)等(图21－22)。 目前已知的Ras超家族成员已超过50种，它们又可以分为数个亚家族，在细胞内分别控制不同的信号转导途径，每一个成员都有其各自的 特点。 (4)介导信号转导分子相互作用的结构元件 细胞中存在着众多的信号转导分子，它们是如何相互识别、相互作用而构成不同的细胞转导途径的呢?90年代以来，人们逐步发现了在信 号转导分子中存在着一些特殊的结构域。这些结构域大约由50～100个氨基酸构成，它们在不同的信号转导分子中具有很高的同源性。这些结 构域的作用是在细胞中介导信号转导分子的相互识别，共同形成不同的信号传递链或称为信号转导途径(Signal Transduction Pathway)，并进 而形成信号转导的网络(SignalTransduction Network)。换句话讲，这些结构域像电路中的接头元件一样把不同的信号分子连接起来。这些结构 域被称为调控结合元件(Modular Binding Domain)。目前已经知道了近十种这样的结构域，例如： SH2 domain (src Homology 2domain) SH3 domain（src Homology 3 domain) PH domain (Pleckstrin Homology domain) PTB domain(Protein TyrosineBinding domain) A.SH2结构域：由约100个氨基酸组成，介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。这种结合依赖于酪氨酸残基的磷酸化及其周围的 氨基酸残基所构成的基序(motif)。 例：YEEI与src family的SH2结合 YMXM与growth factor receptor、P13Kp85的SH2结合 YVIP与PLCγ的SH2结合 YXNX与Grb2的SH2结合 B.SH3结构域：由50～100个氨基酸组成，介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子的结合，其亲和力亦与脯氨酸残基及邻近氨基酸残基所 构成的基序序列相关。 例：RKLPPRPSK与P13K的亲和力为9.1μM PALPPLPRY与P13K的亲和力为17μM C.PH结构域：由100～120个氨基酸组成，其功能尚未完全确定。目前已知它可以与磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等结合。同时也发现，一 些蛋白分子，如PKC和G蛋白的βγ亚单位也可以与PH结构域结合。 D.PTB结构域：由约160个氨基酸组成，与SH2一样，PTB结构域也可以识别一些含磷酸酪氨酸的基序，但其结合基序与SH2结构域有所差 别。 作为调控结合元件，它们在结构和功能上有如下特点： ①一个信号分子可以含有两种以上的调控结合元件(图21-23)，因此可以同时与两种以上的其它信号分子相结合，例如，在蛋白酪氨酸激酶 Btk中即有PH结构域、SH3结构域和SH2结构域等3个调控结合元件