粘附和吞噬功能有关，它们是巨噬细跑分子，】(macrophage--l,Mac-1)淋巴细跑功能相关抗原-1(ymphocyte function assocaedantee 1,LFA1),其中Mac1与粘附功能关系最密切。正常中性粒细胞表面仅有少量Mac1表达，在病理情况下，趋化因子的作用使中性粒细胞表 面Mac1表达量增加，促进中性粒细抱与血管内皮细胞间的粘附。 2中性粒细跑对肺泡毛细血管膜的损伤动物实验中静脉注入内毒素，空气等可复制急性肺微血管损伤的模型，用佛波豆蔻醚乙酸盐 (phorbol myristate acetate,PMA)激活的中性拉细胞灌注离体肺也可使肺毛细血管通透性增高。如先用羟基跟.氨芥等使动物中性拉细胞数 减少，则内毒素。空气栓子等对肺微血管的损伤明显减轻。细孢培养中发现，中性粒细胞秘须紧密粘附于内皮细胞才能使单层肺动脉内皮的通 透性增高。以上说明减轻。细胞培养中发现，中性粒细胞必须累密粘附于内皮细跑才能使单层肺动脉内皮的通透性增高。以上说明，中性粒细 孢的粘附与激活在八RDS发病中具有重要作用，很可能是中性粒细胞激活时释放的氧自由基、蛋白薄、脂质代谢产物和肽类物质等造成肺泡毛 细血管膜的损伤。 (1)氧自由基的作用：中性拉细跑被激活时，耗氧量急副上升，比静息时增加数倍至数十倍。此时细胞膜上的NADPH氧化酶 (NADPhoxidase)被激活，将还原型南(NADPH)转变为氧化型(NADP),氧分子则获得电子形成超氧阴离子O,由O又可生成 HO,和O川，将正常中性粒细胞和其激活剂PMA一起灌注离体肺可引起肺水肿，水肿液蛋白质含量高：如将遗传性慢性肉芽肿病志者的中性料 细胞与PMA灌注则不引起肺水种，因为慢性肉芽种病患者的中性粒细胞缺乏NADPHS氧化痛.氧自由基的生成少，另外，静脉内注射氧自由基 清除剂，如超氧化物歧化南($0D),过氧化氢确、过氧化物确、二甲本硫脲等，可减轻实验动物的急性肺损伤。可见。中性粒细胞激活时通 村程做堡白由糕记引起饰提伤 氢白中其蝴伤肺微面管内皮及韩泡上皮细抱的作用可能有以下几.个方面：个作用干细韵膜和细的是槽，体其脂质时红化，从而提半细韵 和细跑膜的结构和功能：②作用于酶。使之失活：③作用于1一蛋白酶抑制物，使之失活。从而增强溶酶体释放的重白酶对组织的破坏作用： 可形成一种很强的趋化物，引起更多的中性粒细胞在肺内聚集与激活，产生更多的氧自由基，由此形成阳性反馈，加重时 (2)蛋白 的作用 性粒细胞中溶酶体含有多种中 和酸 蛋白 。当中性粒细胞被激活或破坏时 释出的这些可引起周围 白质的分解和组织 勾的破坏，使肺 血管模的通透性增高，其中研究较多的是中性粒细胞弹性蛋白确。例如实验中发现，ARDS病人支 内击素或油酸复制ARDS模型时 弹性蛋白可 上皮的通透 :组织培养 加入弹性白导致内皮 。弹性蛋白离可降解弹性蛋 胶原蛋白。纤维连接蛋白(ibronectin,.FN)等纤维连接蛋白在内皮细胞 间和内皮细跑与基底膜之间起描连”作用。纤维连接蛋白受损，则血管通透性增高。 肝脏和肺泡巨噬细孢能合成al-蛋白薛抑制物(al-protease inhibitor-P),后者能抑制弹性蛋白磺.虽然ARDS病人血浆al-P可正常 支气管肺泡洗出液中al-P 活性却降低，可能由于中性粒细胞产生的自由基使其氧化灭活所致。蛋白砖与蛋白南抑制物间的失衡更加重了蛋白确 对组织的损伤，使肺泡毛细 1管通透性增高 3脂类代谢产物的作用内毒素等许多致病因素激活中性粒细跑、巨随细胞、肥大细胞、内皮细胞等细胞膜上的磷脂酶A?,使膜磷脂裂解为 花生四烯酸，后者通过环加氧酶途生成前列豫素，通过指加氧酶途径生成白三烯.一般认为白三烯，TXA,、和PGF,既可收缩肺小动脉引起时 动脉高压，也能塔加肺微血管的通透性；而G1和PGE则有扩张血管、降低血压，和使血管通透性降低的作用。急性肺损伤的动物及病人肺 泡洗出液及血液中TXA,PGF,和LTs均增多，有实验证明PGL,和PGE,对急性肺损伤有一定的治疗作用。白细胞.巨噬细胞、肥大细胞和内 皮细胞等激活后还可程放血小板活化因子(PAF),PAF可促使血小板聚集和TXA,合成，从而导致微血管通透性增高， 4,蛋白类物质的作用巨噬细胞等激活后尚可释放蛋白类物质，其中较重要的有肿瘤坏死因子(TNF)及白细跑介素L).人及动物在内毒素 血症时血浆中TNF和L 1增多。TF能使肺血管通透性增高，并促使中性粒细胞在肺中聚集L1刺激T淋巴细胞产生白细跑介素2(L2),后者也 可使肺血管通透性增高 总之现 性粒细巨噬细胸在肺内聚集、激活释出大量氧自由基和蛋白及类代谢产物和蛋白类，引起肺泡毛细血管的 伤和通透性增高，导致肺水肿，这是RDS的主要发病机制。虽然有报导白细胞减少的病人表败血症时也可发生急性肺损伤，用药物使动物中性 粒细胞减少对注油酸引起肺损伤并无明显影响，但这些事实并不足以否定中性粒细胞的致病作用，因为外周血液中的中性粒细胞数不 一定能反 映肺循环中的粒细数。而且究竞需要多少中性粒细胞激活就足以引起急性肺损伤尚不了解，也可能正常聚集在肺血管中的中性粒细胞只有一 部分被激活就足以损伤肺而导致ARDS。 (二)凝血系统在ARDS发病中的作用 ARDS病人肺活检及死后尸解发现，肺小动脉血栓可发生于肺充血、水肿、出血及透明膜的形成之前。ARDS病人合并有弥散性血管内凝山 者，其低氧血症和肺顺应性降工远较未合并DIC者为重，中性粒细胞激活和肺组织损伤所释放的促凝物质，肺血管内皮损伤和血液停滞，可导 致血小板聚集和血管内凝血形成微血栓。肺内广泛微血栓形成可能引起：@肺循环阻力增加使韩动脉压升高，未堵塞的肺血管则血液量增大和 毛细血管压升高，导致压力性肺水肿；②血栓损伤血管壁和血小板释放的血管活性物质以纤维蛋白降解产物，可使血管通透性增高致渗透性肺 水肿：⑨血小板的消耗。、纤维蛋白降解产物的抗凝作用、和血管壁的损伤可引起肺内出血；④血小板释放的5HT等介质使支气管收缩，影响肺 通气。近年特别引人注目的是纤维蛋白降解产物(FDP)的作用，发现严重创伤烧伤或感染病人中，已合并ARDS者血中FDP水平比未发生 ARDS者高得多，而目ARDS病情与FDP浓度有一定平行关系。将纤维蛋白碎片D(F。)注入家魚血管，可引起进行性外周血液血小板减少、防 间质内白细胞浸润，肺血管通透性塔高和肺功能不全：如注入血浆白蛋白、纤维蛋白及纤维蛋白碎片E,则不出现以上病变。很可能小板上有 F特异的膜受体，后者与FD结合可激活血小板，写引起血小板聚集和放反应。另外，FD也是趋化物，能促使中性粒细在韩内聚集、粘附 激活，由此加重肺的损害粘附和吞噬功能有关，它们是巨噬细胞分子－1（macrophage-1,Mac-1）淋巴细胞功能相关抗原－1（lymphocyte function associatedantegen- 1，LFA-1），其中Mac-1与粘附功能关系最密切。正常中性粒细胞表面仅有少量Mac-1表达，在病理情况下，趋化因子的作用使中性粒细胞表 面Mac-1表达量增加，促进中性粒细胞与血管内皮细胞间的粘附。 2.中性粒细胞对肺泡-毛细血管膜的损伤动物实验中静脉注入内毒素、空气等可复制急性肺微血管损伤的模型，用佛波豆蔻醚乙酸盐 （phorbol myristate acetate，PMA）激活的中性粒细胞灌注离体肺也可使肺毛细血管通透性增高。如先用羟基脲、氮芥等使动物中性粒细胞数 减少，则内毒素、空气栓子等对肺微血管的损伤明显减轻。细胞培养中发现，中性粒细胞秘须紧密粘附于内皮细胞才能使单层肺动脉内皮的通 透性增高。以上说明减轻。细胞培养中发现，中性粒细胞必须紧密粘附于内皮细胞才能使单层肺动脉内皮的通透性增高。以上说明，中性粒细 胞的粘附与激活在ARDS发病中具有重要作用，很可能是中性粒细胞激活时释放的氧自由基、蛋白酶、脂质代谢产物和肽类物质等造成肺泡-毛 细血管膜的损伤。 （ 1 ） 氧 自 由 基 的 作 用 ： 中 性 粒 细 胞 被 激 活 时 ， 耗 氧 量 急 剧 上 升 ， 比 静 息 时 增 加 数 倍 至 数 十 倍 。 此 时 细 胞 膜 上 的 NADPH 氧 化 酶 （NADPhoxidase）被激活，将还原型辅酶Ⅱ（NADPH）转变为氧化型（NADP），氧分子则获得电子形成超氧阴离子O2 -，由O2 -又可生成 H2O2和OH·。将正常中性粒细胞和其激活剂PMA一起灌注离体肺可引起肺水肿，水肿液蛋白质含量高；如将遗传性慢性肉芽肿病患者的中性粒 细胞与PMA灌注则不引起肺水肿，因为慢性肉芽肿病患者的中性粒细胞缺乏NADPH氧化酶、氧自由基的生成少。另外，静脉内注射氧自由基 清除剂，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、过氧化物酶、二甲本硫脲等，可减轻实验动物的急性肺损伤。可见，中性粒细胞激活时通 过释放氧自由基引起肺损伤。 氧自由基损伤肺微血管内皮及肺泡上皮细胞的作用可能有以下几个方面：①作用于细胞膜和细胞器膜，使其脂质过氧化，从而损害细胞膜 和细胞膜的结构和功能；②作用于酶，使之失活；③作用于α1—蛋白酶抑制物，使之失活，从而增强溶酶体释放的蛋白酶对组织的破坏作用； ④作用于血浆成份，可形成一种很强的趋化物，引起更多的中性粒细胞在肺内聚集与激活，产生更多的氧自由基，由此形成阳性反馈，加重肺 的损伤。 （2）蛋白酶的作用：中性粒细胞中溶酶体含有多种中性蛋白酶和酸性蛋白酶。当中性粒细胞被激活或破坏时，释出的这些酶可引起周围蛋 白质的分解和组织结构的破坏，使肺泡-毛细血管膜的通透性增高。其中研究较多的是中性粒细胞弹性蛋白酶。例如实验中发现，ARDS病人支 气管肺泡洗出液中弹性蛋白酶活性很高，给动物注射内毒素或油酸复制ARDS模型时，其血浆及肺泡洗出液中弹性蛋白酶含量也增多；给动物 注射中性粒细胞弹性蛋白酶可引起肺血管内皮及肺泡上皮的通透性增高；组织培养中加入弹性蛋白酶导致内皮细胞分散等，说明中性粒细胞弹 性蛋白酶与ARDS中的肺损伤有关。弹性蛋白酶可降解弹性蛋白、胶原蛋白、纤维连接蛋白（fibronectin,FN）等。纤维连接蛋白在内皮细胞之 间和内皮细胞与基底膜之间起“锚连”作用。纤维连接蛋白受损，则血管通透性增高。 肝脏和肺泡巨噬细胞能合成α1-蛋白酶抑制物（α1-protease inhibitor,α1-PI），后者能抑制弹性蛋白酶。虽然ARDS病人血浆α1-PI可正常， 支气管肺泡洗出液中α1-PI活性却降低，可能由于中性粒细胞产生的自由基使其氧化灭活所致。蛋白酶与蛋白酶抑制物间的失衡更加重了蛋白酶 对组织的损伤，使肺泡-毛细血管膜通透性增高。 3.脂类代谢产物的作用内毒素等许多致病因素激活中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞等细胞膜上的磷脂酶A2，使膜磷脂裂解为 花生四烯酸，后者通过环加氧酶途生成前列腺素，通过脂加氧酶途径生成白三烯。一般认为白三烯，TXA2、和PGF2α既可收缩肺小动脉引起肺 动脉高压，也能增加肺微血管的通透性；而PGI2和PGE1则有扩张血管、降低血压，和使血管通透性降低的作用。急性肺损伤的动物及病人肺 泡洗出液及血液中TXA2、PGF2α和LTs均增多。有实验证明PGI2和PGE1对急性肺损伤有一定的治疗作用。白细胞、巨噬细胞、肥大细胞和内 皮细胞等激活后还可释放血小板活化因子（PAF）。PAF可促使血小板聚集和TXA2合成，从而导致微血管通透性增高。 4.蛋白类物质的作用巨噬细胞等激活后尚可释放蛋白类物质,其中较重要的有肿瘤坏死因子(TNF）及白细胞介素ⅠIL-1)。人及动物在内毒素 血症时血浆中TNF和IL-1增多。TNF能使肺血管通透性增高,并促使中性粒细胞在肺中聚集；IL-1剌激T淋巴细胞产生白细胞介素2(IL-2),后者也 可使肺血管通透性增高。 总之,现在一般认为,中性粒细胞巨噬细胞在肺内聚集、激活释出大量氧自由基和蛋白酶及脂类代谢产物和蛋白类,引起肺泡-毛细血管膜的损 伤和通透性增高,导致肺水肿，这是ARDS的主要发病机制。虽然有报导白细胞减少的病人患败血症时也可发生急性肺损伤，用药物使动物中性 粒细胞减少对注油酸引起肺损伤并无明显影响，但这些事实并不足以否定中性粒细胞的致病作用，因为外周血液中的中性粒细胞数不一定能反 映肺循环中的粒细胞数。而且究竟需要多少中性粒细胞激活就足以引起急性肺损伤尚不了解，也可能正常聚集在肺血管中的中性粒细胞只有一 部分被激活就足以损伤肺而导致ARDS。 （二）凝血系统在ARDS发病中的作用 ARDS病人肺活检及死后尸解发现，肺小动脉血栓可发生于肺充血、水肿、出血及透明膜的形成之前。ARDS病人合并有弥散性血管内凝血 者，其低氧血症和肺顺应性降工远较未合并DIC者为重，中性粒细胞激活和肺组织损伤所释放的促凝物质，肺血管内皮损伤和血液停滞，可导 致血小板聚集和血管内凝血形成微血栓。肺内广泛微血栓形成可能引起：①肺循环阻力增加使肺动脉压升高，未堵塞的肺血管则血液量增大和 毛细血管压升高，导致压力性肺水肿；②血栓损伤血管壁和血小板释放的血管活性物质以纤维蛋白降解产物，可使血管通透性增高致渗透性肺 水肿；③血小板的消耗、纤维蛋白降解产物的抗凝作用、和血管壁的损伤可引起肺内出血；④血小板释放的5-HT等介质使支气管收缩，影响肺 通气。近年特别引人注目的是纤维蛋白降解产物（FDP）的作用，发现严重创伤烧伤或感染病人中，已合并ARDS者血中FDP水平比未发生 ARDS者高得多，而且ARDS病情与FDP浓度有一定平行关系。将纤维蛋白碎片D（FD）注入家兔血管，可引起进行性外周血液血小板减少、肺 间质内白细胞浸润，肺血管通透性增高和肺功能不全；如注入血浆白蛋白、纤维蛋白及纤维蛋白碎片E，则不出现以上病变。很可能小板上有 FD特异的膜受体，后者与FD结合可激活血小板，引起血小板聚集和释放反应。另外，FD也是趋化物，能促使中性粒细胞在肺内聚集、粘附和 激活，由此加重肺的损害