DNA dTMP H:PteGlu dUMP 5-CH,H,PteGlu =HPc(l山4 -5.10 CH,HPteGlu B. D15 CH,But 丝氨酸甘氨酸 甲硫氨截 优氨俄 5-脱氧跟扩Dm 合成 5.10-CHH,PteGlu L一甲基内二航CoA貌珀航(oA O-(HH,PeG起 图28-3叶酸和维生素B12的代谢及它们的相互关系 【体内过程】正常机体每日最低需要叶酸50μg,食物中每天有50~200μg叶酸在十二指肠和空肠上段吸收，妊娠妇女可增至300~400μg。 食物中叶酸多为聚谷氨酸形式，吸收前必须在肠粘膜经a-L-谷胺酰转移酶(a-L~glutamyl transferase)水解成单谷氨酸形式，并经还原和移甲 基作用形成5-CH,H4 PteGlu/后才吸收入肝及血液，广泛分布于体内。经尿和胆汁排出。 【临床应用】作为补充治疗用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血。与维生素B12合用效果更好。对叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧 苄氨嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙(calcium leucovorin)治疗。对维生素 B12缺乏所致“恶性贫血”，大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。 维生素B2(vitamin B12z】 为含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。钴原子带有各种配体如-CN,OH,CH3和5脱氧腺苷基，因而有氰钴胺、羟钴 胺、甲钴胺和5'脱氧腺苷钴胺等维生素B12同类物。药用维生素B12为氰钴胺、羟钴胺，性质稳定。体内具有辅酶活性的维生素B12为甲钴胺 和5脱氧腺苷钴胺。 【药物作用】维生素B12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。体内维生素B12主要参与下列两种代谢过程。 1.同型半胱氨酸甲基化成甲硫氨酸需有甲基B12参与。该甲基是维生素B12自5-CH3H4 PteGlu得来，然后转给同型半胱氨酸，5- CH3H4 PteGIu5则转变成H4 PteGIu,促进四氢叶酸循环利用。故维生素B12缺乏会引起叶酸缺乏症状. 2.甲基丙二酰辅酶A变为琥珀酰辅酶A而进入三羧酸循环，需有5'-脱氧腺苷B12参与。维生素B12缺乏，甲基丙二酰辅酶A积聚，导致异常 脂肪酸合成，影响正常神经髓鞘脂质合成，出现神经症状。 从以上代谢过程可知，对巨幼红细胞性贫血二药可以互相纠正，但神经症状必须用维生素B12治疗。 【体内过程】维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收。胃粘膜菱缩致“内因子”缺乏可 影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”。吸收后有90%贮存于肝。正常人每天需要维生素B121μg,每天从食物中提供2~3μg,即可满足需要。 由于肝有大量贮存，食物中即使无维生素B12,也不易造成缺乏。 【临床应用】主要用于恶性贫血及巨幼红细胞性贫血。 红细胞生成素(erythropoietir) 是由肾脏近典小管管周细胞(peritubular cells)产生的糖蛋白激素，分子量约34000。现用基因工程人工合成。能刺激红系干细胞生成， 促成红细胞成熟，使网织细胞从骨髓中释出。贫血、缺氧时红细胞生成素在肾脏的合成与分泌大量增加。但肾脏疾病、骨髓损伤或缺铁时，此 合成增加机制即被破坏。已发现红系干细胞表面有红细胞生成素受体，结合后引起细胞内磷酸化及Cá+浓度增加。注射2000~10000U,可用 于慢性肾功能不全、肿瘤化疗及爱滋病药物治疗等引起的贫血。不良反应有血压上升、注射部位血栓形成以及流感样症状。 第六节促进白细胞增生药 维生素B4、鲨肝醇等作为升白细胞药应用多年，但疗效较差。基因重组及克隆技术则为集落刺激因子的生产和应用创造了条件。 粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-sitmulating factor,,G-CSF) 是血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白。能促进中性粒细胞成熟；刺激成熟的粒细胞从骨髓释出；增强中性粒细胞趋化及 吞噬功能。对巨噬细胞、巨核细胞影响很小。现用的GCSF为基因重组产品。皮下注射5~10μgkg,4~6小时达血浓高峰，高于10μgkg,血 浓可维持16小时。静静滴注(60μgkg,20~30分滴完)，t12为0.75~7.2小时。1987年起用于肿瘤化疗、放疗引起骨髓抑制，也用于自体骨 髓移值。对再生障碍性贫血、骨髓再生不良和爱滋病也有应用。可升高中性粒细胞，减少感染发生率。患者耐授良好，略有轻度骨骼疼痛，长 期静脉滴注可引起静脉炎。应在化疗药物应用前或后24小时应用。 粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（生日能，granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)图28-3 叶酸和维生素B 12的代谢及它们的相互关系 【体内过程】正常机体每日最低需要叶酸50μg，食物中每天有50～200μg叶酸在十二指肠和空肠上段吸收，妊娠妇女可增至300～400μg。 食物中叶酸多为聚谷氨酸形式，吸收前必须在肠粘膜经α-L-谷胺酰转移酶（α-L-glutamyl transferase）水解成单谷氨酸形式，并经还原和移甲 基作用形成5-CH3H4PteGlu后才吸收入肝及血液，广泛分布于体内。经尿和胆汁排出。 【临床应用】作为补充治疗用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血。与维生素B12合用效果更好。对叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧 苄氨嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙（calcium leucovorin）治疗。对维生素 B12缺乏所致“恶性贫血”，大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。 维生素B 12（vitamin B 12） 为含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。钴原子带有各种配体如-CN，-OH，-CH3和5′-脱氧腺苷基，因而有氰钴胺、羟钴 胺、甲钴胺和5′-脱氧腺苷钴胺等维生素B12同类物。药用维生素B12为氰钴胺、羟钴胺，性质稳定。体内具有辅酶活性的维生素B12为甲钴胺 和5′-脱氧腺苷钴胺。 【药物作用】维生素B12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。体内维生素B12主要参与下列两种代谢过程。 1．同型半胱氨酸甲基化成甲硫氨酸需有甲基B12参与。该甲基是维生素B12自5-CH3H4PteGlu得来，然后转给同型半胱氨酸，5- CH3H4PteGlu则转变成H4PteGlu，促进四氢叶酸循环利用。故维生素B12缺乏会引起叶酸缺乏症状。 2．甲基丙二酰辅酶A变为琥珀酰辅酶A而进入三羧酸循环，需有5′-脱氧腺苷B12参与。维生素B12缺乏，甲基丙二酰辅酶A积聚，导致异常 脂肪酸合成，影响正常神经髓鞘脂质合成，出现神经症状。 从以上代谢过程可知，对巨幼红细胞性贫血二药可以互相纠正，但神经症状必须用维生素B12治疗。 【体内过程】维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收。胃粘膜萎缩致“内因子”缺乏可 影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”。吸收后有90％贮存于肝。正常人每天需要维生素B121μg，每天从食物中提供2～3μg，即可满足需要。 由于肝有大量贮存，食物中即使无维生素B12，也不易造成缺乏。 【临床应用】主要用于恶性贫血及巨幼红细胞性贫血。 红细胞生成素（erythropoietin） 是由肾脏近典小管管周细胞（peritubular cells）产生的糖蛋白激素，分子量约34000。现用基因工程人工合成。能刺激红系干细胞生成， 促成红细胞成熟，使网织细胞从骨髓中释出。贫血、缺氧时红细胞生成素在肾脏的合成与分泌大量增加。但肾脏疾病、骨髓损伤或缺铁时，此 合成增加机制即被破坏。已发现红系干细胞表面有红细胞生成素受体，结合后引起细胞内磷酸化及Ca 2+浓度增加。注射2000～10000U，可用 于慢性肾功能不全、肿瘤化疗及爱滋病药物治疗等引起的贫血。不良反应有血压上升、注射部位血栓形成以及流感样症状。 第六节 促进白细胞增生药 维生素B4、鲨肝醇等作为升白细胞药应用多年，但疗效较差。基因重组及克隆技术则为集落刺激因子的生产和应用创造了条件。 粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-sitmulating factor,G-CSF） 是血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白。能促进中性粒细胞成熟；刺激成熟的粒细胞从骨髓释出；增强中性粒细胞趋化及 吞噬功能。对巨噬细胞、巨核细胞影响很小。现用的G-CSF为基因重组产品。皮下注射5～10μg/kg，4～6小时达血浓高峰，高于10μg/kg，血 浓可维持16小时。静静滴注（60μg/kg，20～30分滴完），t1/2为0.75～7.2小时。1987年起用于肿瘤化疗、放疗引起骨髓抑制，也用于自体骨 髓移值。对再生障碍性贫血、骨髓再生不良和爱滋病也有应用。可升高中性粒细胞，减少感染发生率。患者耐受良好，略有轻度骨骼疼痛，长 期静脉滴注可引起静脉炎。应在化疗药物应用前或后24小时应用。 粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（生日能，granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF）