第二版丽言 本书第一版问世迄今12年来,药物化学出现了许多新的技术并已被普遍应用,但本书的 基本宗旨未变,即从有机化学的视角阐述药物设计和药物作用的原理,而不讨论特定的药物类 别。除多种新技术、新方法和更新了实例与参考文献外,本版增添了一些新的内容—特别增 加了先导化合物的发现与修饰的内容(第2章),讨论了包括高通量筛选在内的新的筛选技术 以及优势结构和类药性理念等。在撰写第一版时,组合化学刚刚开始出现,现已成为药物化学 的一个独立分支,然到了21世纪其重要性开始娄缩。在20世纪末,流行于几乎所有制药公司 的组合化学研究组开始解散,逐渐又回到了传统的药物化学上。但不管怎么说,组合化学杂志 的出现成为该领域中新技术的传播渠道,这一版加入了组合化学与平行合成等重要方法。本版 增加了 sar by Nmr和 SAR by Ms内容,并对肽模拟物作了详尽的讨论。本版还叙述了结 构改造增加口服生物利用度的原理以及对药代动力学的影响,包括新药研发中计算gP的软 件、“类药五原则”和相关的理念。分子模拟和3 D-QSAR的基本原理的阐述也作了扩展。第3 章介绍了翻转激动作用和翻转拮抗作用,消旋转换和受体激活的双态模型。在第5章讨论了外 排泵,COX-2酶抑制剂和具有双重作用的药物;以抗艾滋病药物利托那韦的发现历程为范例, 阐述了酶的可逆性抑制剂药物的研发理念。第6章新加或改写了有关DNA结构与功能、拓扑 异构酶、作用于DNA的药物如代谢活化药物的内容。本版的第7章强调了HPIC/MS/MS在 药物代谢中的应用、脂肪酸和胆固醇的轭合作用以及前药的概念。第8章增添了酶前药治疗 (ADEP、GDET和 VDEPT)内容和奥美拉唑的研发历程。本版的改动部分还包括对药物 的通用名和商品名,附有化学结构的通用名,每章还有习题和答案。 本书的第一版主要是为有志于研究药物设计和药物作用的高年级木科生和一年级研究生而 撰写的。过去的10年中,人们发现有很多人特别是合成化学工作者进入了制药公司,希望以 其技艺用于新药创制,但他们对药物化学却知之甚少。本书第一版是为学生和从业者介绍了这 领域。但是,从业者对如何加快新药研发过程有非常浓厚的兴趣,因而第二版中所述的有关 药物的研发和如何起作用等基本原理,虽然对于学生的学习是够用了,但我在基本原理方面加 入了更多的内容,为制药企业的从业者介绍的方法和应用远远超出基本原理的范围。例如在第 2章中写到,“Ajay等提出类药性可能是某些分子的固有性质1],该性质可用来确定选择哪些 分子进行筛选”,其基本原理是某些分子骨架出现在许多药物结构中,应优先选择进行活性筛 选。但是在后面的叙述中特地写了一段:“在计算中他们使用了一维或二维描述符,能够正确 地预测出 Comprehensive Medicinal Chemistry(CMC)数据库中的90%化合物21。另一种区 分类药性和非类药的计算方法是用评分函数3],可将 Available Chemicals Directory(ACD 库的83%化合物作正确的区分[,对 World Drug Index(wDI)药物的正确区分率为 77%61还有其他的方法用于确定分子的类药性[6]。我认为学生读者群无需记住叙述的这些 内容,但是应当了解其基本原理和方法。然而对于那些要进入制药公司的读者群,可能想知道 这些内容,就需要阅读所列的文献(授课老师可指定重要的有关必读文献)。 有关药物设计和药物作用周边的概念,本书只给出综述性参考文献,以便读者深入地学 习。如果教师认为学生在课堂上需要了解某些特定的概念,而本书未加讨论,则可进一步指定 阅读文献 为了使参考文献页码的错误降低到最小程度,一些参考文献不止一次地列在不同的章节