国 外药学专著译丛 有机药物化学 [原著第二版] [美]R.B.西尔弗曼编 Richard B. Silverman 郭宗儒 主译 FUDANB0804037511221 The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action ISecond Edition] 复旦大学图书馆 藏书之章 化学工业出版社 生物·医药出版分社 北京
序 药物与广大人民群众的生命健康息息相关,药学科学的发展和医药产业的进步对防病治 病、保障人民健康具有举足轻重的作用。伴随着生命科学和信患技术的飞速发展,世界药学科 技取得了一系列重大突破,与此同时,我国的药学科技和生产水平也有了长足进步。但我们也 应看到,与世界发达国家相比,我国在药学科技、生产、管理等谐多领城还有较大差距,因 此,及时、准确、全面地了解国际药学科技的最新成果和管理经验,对加快我国新药研发水平 的提高和医药产业的进步都有十分重要的现实意义 国外药学专著译丛》正是基于上述原因由化学工业出版社倡议组织出版的。该丛书立足 国内霄求,瞄准国外药学科技前沿和医药生产中的先进技术,所选择的内容大多是科研、生产 中迫切需要解决和提高的关键问题,针对性和指导性强。因此该丛书具有重要的参考价值 为保证引进图书的水平和翻译质量,化学工业出版社聘请了近30位国内药学各专业领域 的专家、教授成立了“国外药学专著引进顾问委员会”,旨在推荐、评阅引进图书,推荐译者 或亲自组织翻译工作。专家、教投们丰富的学识和严谨的作风对保证该译丛的质量起到了重要 的作用 药学科学的发展日新月异,本译丛也将追踪药学科学的发展不断推出新的分册。相信这套 译丛将对提升我国的药学科技和医药生产水平起着促进作用。 2005年10月
译者言 药物化学学科的形成、历史的发展及新药的创制与有机化学有密切相关。这可以追溯到 20世纪30年代,药物的化学合成自不待言,药物化学中的许多原理也是从有机化学发展而 来,迄今仍保留着有机化学的印记。近30年来生命科学和信息科学介入于新药创制,在策略 技术和方法上与传统药物化学的融合,虽然在一定程度上改变着新药研究的模式,但有机化学 仍是药物化学重要的基石 有机小分子化合物在治疗药物中占主导地位,药物的分子设计、化学合成、构效关系分析 以及药物与生物靶标的相互作用的研究等,都涉及了大量的有机化学和物理有机化学的原理与 方法。缺少有机化学原理和方法的支撑,药物化学和新药研发难以发展,国内外大型制药企业 聘用了众多有机化学专家就是一个佐证。 原著作者正是从有机化学的视角,讨论药物分子设计、药物研发和药物作用,因而对于具 有有机化学背景的读者理解药物的生物学和药理学作用,有很好的参考价值。虽然从有机化学 的立场讲授药物化学,但作者在相关章节中加入了许多生物学和药理学内容,化学与生物学的 结合,对初涉药物化学领域的读者不无裨益 我国的新药研究已进入创新的时代,许多化学家参加到新药研发的行列中,他们迫切希望 补充药物化学知识。虽然笔者拙著《药物化学总论》和《药物分子设计》讨论了药物化学原理 和方法,但本书从有机化学出发,讲述药物设计和药物作用,特点是鲜明的,因而会有更大的 读者群,书名翻译为《有机药物化学》亦鉴于此 参加翻译的肖志艳博士、刘站柱博土、俞晓明博士和徐柏玲博士都是多年从事药物化学与 合成的青年学者,具有较好的语言能力。 在译校过程中,虽力求忠于原意、通顺信达,但限于水平与学识,谬误之处是难免的, 希读者批评指正 郭宗儒 2007年9月30日
第二版丽言 本书第一版问世迄今12年来,药物化学出现了许多新的技术并已被普遍应用,但本书的 基本宗旨未变,即从有机化学的视角阐述药物设计和药物作用的原理,而不讨论特定的药物类 别。除多种新技术、新方法和更新了实例与参考文献外,本版增添了一些新的内容—特别增 加了先导化合物的发现与修饰的内容(第2章),讨论了包括高通量筛选在内的新的筛选技术 以及优势结构和类药性理念等。在撰写第一版时,组合化学刚刚开始出现,现已成为药物化学 的一个独立分支,然到了21世纪其重要性开始娄缩。在20世纪末,流行于几乎所有制药公司 的组合化学研究组开始解散,逐渐又回到了传统的药物化学上。但不管怎么说,组合化学杂志 的出现成为该领域中新技术的传播渠道,这一版加入了组合化学与平行合成等重要方法。本版 增加了 sar by Nmr和 SAR by Ms内容,并对肽模拟物作了详尽的讨论。本版还叙述了结 构改造增加口服生物利用度的原理以及对药代动力学的影响,包括新药研发中计算gP的软 件、“类药五原则”和相关的理念。分子模拟和3 D-QSAR的基本原理的阐述也作了扩展。第3 章介绍了翻转激动作用和翻转拮抗作用,消旋转换和受体激活的双态模型。在第5章讨论了外 排泵,COX-2酶抑制剂和具有双重作用的药物;以抗艾滋病药物利托那韦的发现历程为范例, 阐述了酶的可逆性抑制剂药物的研发理念。第6章新加或改写了有关DNA结构与功能、拓扑 异构酶、作用于DNA的药物如代谢活化药物的内容。本版的第7章强调了HPIC/MS/MS在 药物代谢中的应用、脂肪酸和胆固醇的轭合作用以及前药的概念。第8章增添了酶前药治疗 (ADEP、GDET和 VDEPT)内容和奥美拉唑的研发历程。本版的改动部分还包括对药物 的通用名和商品名,附有化学结构的通用名,每章还有习题和答案。 本书的第一版主要是为有志于研究药物设计和药物作用的高年级木科生和一年级研究生而 撰写的。过去的10年中,人们发现有很多人特别是合成化学工作者进入了制药公司,希望以 其技艺用于新药创制,但他们对药物化学却知之甚少。本书第一版是为学生和从业者介绍了这 领域。但是,从业者对如何加快新药研发过程有非常浓厚的兴趣,因而第二版中所述的有关 药物的研发和如何起作用等基本原理,虽然对于学生的学习是够用了,但我在基本原理方面加 入了更多的内容,为制药企业的从业者介绍的方法和应用远远超出基本原理的范围。例如在第 2章中写到,“Ajay等提出类药性可能是某些分子的固有性质1],该性质可用来确定选择哪些 分子进行筛选”,其基本原理是某些分子骨架出现在许多药物结构中,应优先选择进行活性筛 选。但是在后面的叙述中特地写了一段:“在计算中他们使用了一维或二维描述符,能够正确 地预测出 Comprehensive Medicinal Chemistry(CMC)数据库中的90%化合物21。另一种区 分类药性和非类药的计算方法是用评分函数3],可将 Available Chemicals Directory(ACD 库的83%化合物作正确的区分[,对 World Drug Index(wDI)药物的正确区分率为 77%61还有其他的方法用于确定分子的类药性[6]。我认为学生读者群无需记住叙述的这些 内容,但是应当了解其基本原理和方法。然而对于那些要进入制药公司的读者群,可能想知道 这些内容,就需要阅读所列的文献(授课老师可指定重要的有关必读文献)。 有关药物设计和药物作用周边的概念,本书只给出综述性参考文献,以便读者深入地学 习。如果教师认为学生在课堂上需要了解某些特定的概念,而本书未加讨论,则可进一步指定 阅读文献 为了使参考文献页码的错误降低到最小程度,一些参考文献不止一次地列在不同的章节
中,此外,虽然一篇文献可能涉及多个概念,但也只引用一次。读者若希望了解书中讨论的原 始文章,可参阅最接近的文献,或在其前面,或紧接其后。由于我的专长只限于酶和酶抑制剂 的领域,在此要向阅读了全书或部分章节并提出修改意见的多位专家致以谢意,他们是 Shuet- Hing Lee Chiu, Young-Tae Chang, William A. Denny, Perry A.Frey,Richard Friary Kent S. Gates, Laurence H. Hurley, Haitao Ji, Theodore R. Johnson, Yvonne C. Ma tin, Ashim K. Mitra, Shahriar Mobashery, Sidney D. Nelson, Daniel H. Rich, Philippa Solomon, Richard Wolfenden和 Jian yu(按姓氏字母为序)。对他们的付出的劳动谨表深切 的感谢 Richard B. Silverman 于 Evanston,伊利诺宜 2003年5月 [1] Ajay: Walters, W. P. Murcko, M, A. J. Med. Chem. 1998, 41,3314 [2] This is an electronic database of Volume 6 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Pergamon Press)available from MDL Information systems, Inc., San Leandro, CA 94577 [3] Sadowski, J t Kubinyi, H, J. Med. Chem, 1998, 41,3325 [4] The AcD is available from MDL Information systems, Inc. San Leandro, CA, and contains specialty and bulk comercially available chemicals. 5] The WDI is from Derwent Information 6] i Stahl, M. T rug Discovery Today. 1998, 3, 160.(b) Walters w. p: Ajay: Murcko, M. A. Curr. Opin. Chem. BioL. 1999, 3, 384.(c) Teague, S. J: Davis, A. M.iLee- son,p.d.IOprea,T.Angew.ChemInt.Ed.Engl.1999,38,3743.(d)oprea,T.I.J.comput.-Aided Mol. Des. 2000, I4, 251. (e)Gillet, V. Ii Willett, P. Li Bradshaw, J. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998 38,165.(f)Wagener,M. i vanGeerestein, V, J. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000, 40,280. (g)Ghose, A K: Viswanadhan, V. N, Wendoloski, J. I. J. Comb. Chem. 1999,I, 55. (h) Xu, J.i Stevenson,J.J.Chem Inf. Comut. Sci. 2000, 40, 1177. (i)Muegge, I,: Heald, S. L: Brittelli, D. J. Med. Chem. 2001, 44, 1841 (j)Anzali, S.t Barrick G i Cezanne, BI Krug, M.: Filimonov, D, Poroiki V. J, Med, Chem. 2001, 44 2432. (k)Brstle, M.: Beck, B, Schindler, T i King, W i Mitchell, T: Clark,T. Med. Chem, 2002, 45
第一版丽言 在1985到1989年,我为化学和生化专业的四年级本科生和一年级研究生讲授了一学期的 药物化学课。标准的药物化学课程通常是按照药物的分类安排的,讲解药物的生物学和药理学 作用。但我认为需要有从有机化学视角讲授的药物化学课程。显然,在那个时候(即使是现 在)还没有一本集中讲解药物设计、药物研发和药物作用的有机化学教科书。本书的出版填补 了这个重要空白。倘若读者意欲学习特定的药物及其生物化学、药理学和生理学,我建议在另 外阅读有关的知识。本书的重点是以临床应用的重要药物为例,讨论药物作用和药物设计中重 要的有机化学原理和反应,通常只举一个或少数几个有代表性的药物实例,说明特定的原理, 而无意包罗全部的药化领域。书中若列举了不止一个实例,一般是为了说明不同的化学内容 我认为,阅读本书的读者应已经修完了一年的有机化学课程,内容包括氨基酸、蛋白质和碳水 化合物,并且熟悉有机结构理论和基本的有机反应机理。书中所讨论的有关的化学和生物化学 背景知识只是为了理解本书的相关内容,对于引申而不相关的背景资料只作简要的讨论,或引 证一般参考阅读部分列于每章之末。本书可作为一学期或全学年的教程,这取决于希望达到的 深度。课时少的学生可以不看所列的参考文献;为了深人学习或修全年课程的学生可作详细的 讨论。此外,书中的所有内容并非都要学习,尤其是在阐明某特定的原理所举的多个实例就不 必全学,教师可选定最重要的例子加以讲解。撰写本书,期望无论是大学生还是有意迈进药物 化学领域的读者学会应用物理有机化学的方法进行药物设计和研发,了解药物作用的化学内 容,这对于在分子水平上理解药物如何起作用是非常重要的。这些原理对于受体或者酶都是 样的。一且掌握了药物设计和药物作用的基本原理,这些概念就可用于理解传统药物化学教科 书中叙述的许多药物,这种基本知识是进一步解析药物作用或用有机化学进行新药的理性发现 的基础。 Richard B. Silverman Evanston,伊利诺宜 1991年4月
目录 第1章绪论(郭宗儒)… 1药物化学定义 2新药的发现 ··· 1.3一般参考文献 123 1,4参考文献… 第2章药物的发现、设计与开发(郭宗儒) 2.1药物的发现………… 2.2先导化合物的修饰:药物设计与研发 2.3一般参考文献 2.4习题… 2.5参考文献……………… 第3章受体(肖志艳)… 3.1引言 3.2药物受体相互作用 3.3一般参考文献 123 3.4习题… 3.5参考文献 第4章酶(肖志艳)……… 4.1酶是催化剂 4.2酶催化作用的机理 4.3辅酶催化作用 L.4酶治疗… 162 1.5一般参考文献 162 4.6习题… 4.7参考文献…… 第5章酶的抑制与失活(刘站柱) 170 5.1为什么要抑制酶 2耐药性 5,3药物协同作用(联合用药)………… 179 5.4酶的可逆性抑制剂……… 5.5不可逆酶抑制剂…… 56一般参考文献… 5.7习题 5,8参考文献 第6章作用于DNA的药物(俞晓明)…… 245 246 1引言 6,2DNA结构和性质 6.3作用于DNA的药物分类
6.4关于作用于受体药物的结语 6.5一般参考文献 6.6习题 294 6.7参考文献… 第7章药物代射(徐柏玲)… 7,1引言 311 2放射性化合物的合成 7.3药物代谢研究中的分析方法 316 7.4药物分子失活和排除途径 7.5一般参考文献 7,6习题 7参考文献 第8章前药和药物传输系统(俞晓明) 8.1药物的酶促活化 8.2药物活化的机理… 8.3一般参考文献 419 419 5参考文献 附录各章习题参考答案 430 中文索引(郭宗儒) 英文索引(郭宗儒) 459
笛1音 绪论 郭宗儒译 1.1药物化学定义 1.2新药的发现…… 1.3一般参考文献… 1234 1.4参考文献 1.1药物化学定义 药物化学是一门发现和设计新的治疗药物并将其发展成药品的科学,所谓药品系指能够治 疗疾病的物质。药物作为药品或组成药品成分的分子,用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾 病[1。药物化学涉及天然化合物的分离和新化合物的合成,研究天然的和/或合成的化合物的 结构与其活性之间的关系,解析这些化合物与各种受体(包括酶和DNA)的相互作用,确定 它们的吸收、转运和分布的性质,研究代谢转化过程以及排泄等。目前,基因组学和蛋白质组 学逐渐成为确定新的药物靶标的重要手段,基因组学研究机体的全部基因用以鉴定重要的靶基 因和基因产物(即基因表达产物);蛋白质组学则是研究机体基因组表达的全部蛋白质{2],通 过与已知蛋自质作比较,确定蛋白质的结构和/或功能 从药物化学起源至今,约有数千年的历史。早期人们为了寻找治疗疾病的方法,嚼食药 草、浆果和植物的根皮,这些方法在临床试验中都取得了显著疗效。但直到近100~150年来, 人们才知道这些天然物质的有效成分。最早在中国、印度、南美和地中海地区记载了各种植物 提取物的治疗效果3-51。《黄帝内经》作为中国健康科学文选撰写于公元前13世纪,但有人 认为是在公元3世纪编纂的6]。亚述人在660块陶制瓦片上记载了公元前1900—前400年使用 的1000种药用植物。 在5100年前中国的草药书《神农本草》中记载了两个应用最早的药物7]。一个是治疗热 病的常山,药用部位是 Dichroa fabri fuga的根,该植物含有的生物碱直至今天还用于治疗疟 疾。另一植物药称作麻黄( Ephedra sinica),含有麻黄碱( ephedrine),是升高血压和解除气 管痉挛的药物。麻黄曾用作心脏刺激药和发汗药,治疗哮喘、枯草热、鼻塞和胸闷。由于麻黄 碱可释放贮藏在脂肪细胞中的脂肪酸,促进脂肪燃烧,使脂肪较快地转化为能量,因此一些举 重运动员偷偷服用麻黄碱以增加比赛耐力。另外麻黄也可加强肌肉纤维的收缩力,从而增加举 重运动员的力量。 Theophrastus在公元前3世纪提到罂粟汁是止痛药,公元10世纪波斯的 Rhazes用阿片丸治 疗咳嗽、精神障碍和疼痛。罌粟的拉丁名为 Papaver somni∫erum,含有吗啡( morphine)和可待 因( codeine),吗啡是强效止痛药,可待因今天还用作止咳药。东亚和希腊人使用含有东莨菪碱 ( scopolamine)的莨菪,作为催眠药。在安第斯山高原处的印加邮递员和银矿工人咀嚼古柯叶 (含有可卡因, cocaine)作为兴奋药和欣快剂。古印度人从植物蛇根草 Rauweol fia serpentina中提
第1章绪论 取出降压药利血平( reserpine),用于治疗高血压、失眠和精神病。公元6世纪Tels的亚历山 大建议用秋水仙( Colchicum autumnale)缓解关节疼痛。11世t纪波斯的 Avrienna和 Storck (1763)用秋水仙治疗痛风病。B. Franklin听说了这个药物的疗效,便将其带到了美国。秋水仙 植物中的有效成分是生物碱秋水仙碱( colchicine),现在仍用于治疗痛风病。 16年僧人 calancha陪同西班牙征服者到达中南美洲,他发现南美洲的印第安人用金鸡 纳树皮中的提取物治疗冷热病,于是他回国时将这种神奇的草药带回了欧洲。后来欧洲人也用 金鸡纳治疗冷热病和疟疾。1820年提取出了金鸡纳的有效成分,后来证实为玺宁( quinine), 为一种抗疟药。 现代治疗药物的开端被认为始于从洋地黄植物中萃取的有效成分,由威尔士内科医生于 250年制备,1542年由 Fuchsin命名,并于1785年由 Withering3用于治疗水肿(现称作 充血性心力衰竭)。这些有效成分是从洋地黄 Digitalis purpure.和 Digitalis lanata中分离出 来的,分别为洋地黄毒苷( digitoxin)和地高辛( digoxin),这是两个治疗充血性心衰的重要 药物。如今,洋地黄强心苷仍是从洋地黄及类似植物中提取制备的。 1.2新药的发现 自然界始终是新药最好的资源库或可以说自然资源是药物的前体。199年全世界的前20 个畅销药物中,有9个来源于天然产物。从1983年到1994年间被批准上市的520个新药 中,40%是天然产物或源自天然产物。已经上市或处于临床试验的抗癌药物和抗感染药物中 60%来源于天然产物或由天然产物衍变而来0。这些次级代谢产物的固有特性是为了抵御周 围的生物体,例如真菌产生的活性物质可以抑制细菌或其他真菌,或者是抑制外来生物体进行 细胞复制。 若发现某天然产物具有生物活性,经典的方法是通过化学修饰以改善其性质。自20 世纪40年代后期随着合成和分离方法的改进和生化技术的进展,早期发现药物用的随机 方法(图1.1)已被更合理的方法代替,即设计的方法。在第2章将讨论药物是如何发现 的以及如何进行结构改造以改善或改变其药物性质。不过,我们会看到,随机的方法仍 然是非常重要的 图11 Arnold Moore博士在进行一个实验,证明科学上最伟大 的发现都是意料之外