精要速览系列——先锋版 药物化学 [英]G.帕特里克著 孙铁民郭春译 FUDAN B070303625863B 夏旦大学团名馆 或书之章 科学出版社 北京
译者的话 药物化学作为药物研究的龙头学科,在新药研究中具有举足轻重的地位,为 药学各专业的重要基础课程和专业课程。面对知识爆炸的21世纪,药物化学的 研究和发展在众多学科的有力推动下取得骄人的业绩,药物化学的研究进入一个 崭新的时代。面对日新月异的研究局面,越来越多的优秀青年投入药物化学的科 学领域,作为药物化学的教师和工作者感到无比的感慨和欣慰。为了使更多学生 在短时间内有效地掌握药物化学的核心知识,一直是我和我的同事们梦想解决的 问题,如何编写和发现适合的教材是十分重要的。 2003年初,受科学出版社的委托,承担了《药物化学》( Instant Notes in Medicinal Chemistry)的翻译工作。刚刚接手时并未感到此书的精华,但随着翻 译工作的不断深入,使我对本书包含的内容和特色有了深刻的领悟,更感到我们 所担负任务的重大。本书以极其简练、准确的语言和清晰的逻辑阐述了药物化学 课程的核心内容,合理、恰当地运用药理学、分子药理学、计算机科学、有机化 学等学科的知识解释药物化学的诸多问题。本书以不同于其他教科书的视角讲述 药物化学的基本原理,相信读过此书的朋友将受益匪浅 本书可作为药学专业本科生和研究生的教材和参考书,也可作为欲从事药物 化学研究的有机化学等专业人员学习和参考 本书在翻译过程中,我的合作者郭春副教授做了大量的工作,且得到我的研 究生李迪、张虎山、唐文生、李海涌等同学的大力协助,在此一并表示感谢。 由于水平有限,错误、疏漏和不当之处在所难免,欢迎广大读者批评指正 孙铁民 2003年末于沈阳药科大学
前言 本书全面地介绍了药物化学的基础知识,适用于正在学习药物化学、药学或 医学的学生。本书注重药物化学的基本理论,适合有化学或生物化学基本背景的 学生。同时也适用于首次接触并希望学习药物化学这门科学的学生。 药物化学是一门新兴的学科,仅有10~20年的历史。它由有机化学、药理 学、生物化学、生理学、微生物学、毒理学、遗传学和计算机模拟等多学科组成 的。确实,大多数的制药公司通常将相互无关联的不同学科的科学家组织成研发 队伍,以便与疾病展开斗争。对药物化学家来说,需获取非常广泛的知识既是挑 战也是回报。掌握一门学科并非易事,但大量知识的冲击可帮助我们从分子水平 上去理解怎样与疾病抗争,并设计分子“士兵”去赢得这场战斗。 本书旨在将药物化学中的重点浓缩成通俗易懂的文字。这一点是通过将本学 科的基础知识完全地集中到一起来达到的,并没有探讨详尽的细节和重复性的例 子。确切地讲,在每一节开篇的要点都总结了它所包含的主要内容,并有助于对 要点加深印象。 药物化学是依靠于许多其他学科的一门特殊学科。如果预想设计出有效的药 物,在生理学、细胞和分子水平上理解疾病是非常重要的。因此,相关的生理 学、生物化学和药理学知识将是极为有益的但是,值得指出的是:两个独立的 科学领域分子生物学和遗传工程的快速进展已经为药物的设计提供了大量潜 在的新型靶点,并且阐明了传统靶点的结构和作用机制,而计算机科学和计算机 辅助药物设计的进展,已经能够使药物化学家据此获取新的知识。 本书的前四部分对药物化学这门学科进行了介绍。接下来介绍的部分是识别 阶段,在此阶段必须完成对任意候选药物从最初的“纸上谈兵”到市场运营过 程这一过程需要耗费许多年的时间,并且你将先于它完成你的学业。开发的 新的药物必须克服许多的困难。药物必须“调整其结构”以便适合体内某种特定 的靶点,并且不会使其作用很快完全消失。被吸收到血液的药物应在靶点附近浓 度增加,而且药物必须足够“强健”以避免身体的防御系统的多点攻击。药物必 须被控制在它的“侵略”范围内,在体内的大多数时间,药物应作为一种温和及 无害的“拜访者”,但当它到达靶点时其作用应强大而有效设计具有这样特征 的药物并不是一件容易的事。药物在上市之前,必须进行包括试验室和临床试验 在内的多项试验
希望同学们能够发现这本书对学习的益处。一旦掌握了药物化学的基本内 容,就可以通过更广泛地猎取从而真正进入到药物分子的奇妙世界
缩写 AMP 腺苷酸 HBA氢键的受体 6APA6-氨基青霉烷酸 HBD氢键供体 腺苷三磷酸 HPLC高效液相色谱 中枢神经系统 IND新药注册豁免申请 酰基甘油 IP3 肌醇三磷酸酯 脱氧核糖核酸 静脉注射 DMSO二甲基亚砜 MAOI单胺氧化酶抑制剂 EGF 表皮生长因子 mRNA信使RNA GFR表皮生长因子受体 新药申请 酶键合产物 NMR 核磁共振 酶底物(复合物 磷脂酰肌醇二磷酸酯 FDA 食品药品管理局 磷酸脂酶-C GABA y氨基丁酸 QSAR定量构效关系 GCP药物临床试验研究质量管理规范RNA核糖核酸 GLP 药物非临床研究质量管理规范 RNA核糖体RNA GMP 药品生产质量管理规范 SAR 构效关系 鸟苷三磷酸 tRNA转移RNA
目录 译者的话 前言 缩写 A药物化学科学 (1) A1导论 (1) A2从概念到上市 (4) B药物靶点 …(6) B1酶 (13) B3载体蛋白 B4结构蛋白 核酸 (30) B6类脂 (37) B7糖类… C药物代谢动力学 (43) C1药物代谢动力学概论 (43) C2药物吸收 3药物分布… (47) C4药物代谢 (50) C5药物排泄 (53) 6给药 7药物剂量 D生物测试和生物评价… Dl试验药物 (64) D2体外药物测试 D3体内药物测试 (74) E药物发现 (78) El先导化合物 (78) E2先导化合物的自然来源 (80)
目录 E3先导化合物的合成来源 (85) 合成 (88) F1合成的注意事项 (88) F2立体化学… (94) F3组合合成… (105 G结构与活性的关系 (110) G1结构与活性关系的确定 (110) G2键合相互作用… ……(112) G3作为键合基团的官能团 (116) G4药效团 (126) 失系· G5定量构效关 ……(132) H基于药物靶点的设计 H1药物设计的目标 (148) H2计算机辅助药物设计 (151) H3结构复杂分子的简化 …(158) H4构象(型)的限制 (162) H5额外的键合反应 (166) H6增强已有的键合反应 (172) I基于药物动力学的药物设计 I1药物的溶解度 I2药物的稳定性 ……(185) J专利与生产 (191) J1专利与化学研究 (191 J2反应的优化 J3反应的放大试验… (204) 工艺研究 (210) J5产品规格 K临床前试验和临床试验… K1毒理学 (221) K2药理学与药物化学 (223) K3药物代谢的研究 (225) K4临床试验 药品的行政管理机构 (235) L实例研究——FGF受体激酶抑制剂 (240) L1表皮生长因子受体 (240)
I2试验过程… (243) I3从先导化合物到二苯胺基苯邻二甲酰亚胺…… (246) A模建研究 54-(苯胺基)吡咯并嘧啶类化合物 (260) L6吡唑并嘧啶类化合物… (262) M药物化学历史 (266) M1草药、汤剂和巫术的时代 (266) M219世纪 (268) M3尚无经验的时代(1900~1930) (271) M4抗生素时代的曙光(1930~1945)… (274) M5抗生素时代(1945~1970 (278) M6理性化时代(1970~现在 (287) 补充读物 索引 293
A药物化学科学 A1导论 要点 药物化学 药物化学是基于在分子水平上对药物作用机制的了解、设 计和合成新型药物的一门学科。一种有效的药物必须能与 人体内的分子靶点相结合(药效学)并能够到达靶点(药 物代谢动力学)。 药物化学家熟悉有机合成、分子模键和药物设计领域,并 药物化学家对诸如生物化学和药学相关学科有基本的了解。 药物 药物通常是低相对分子质量的化学制品,可与体内的大分 子靶点结合,产生一种药理学效应。这种效应的利和弊与 所使用的药物及给药剂量有关 药物的分类药物可根据它们的药理学作用、所影响的特殊生化过程、 它们的结构类型或它们所作用的分子靶点而被分类。但最 后一种分类方式为药物化学中最常用的一种 相关主题从概念到上市(A2) 药物化学 药物化学的科学包括基于在分子水平上对药物在体内的作用机 制的了解、设计和合成新型药物。在任何一种药物的设计过程中都 必须考虑以下两点。第一,药物与体内的靶分子结合,因此要达到 预期的药理作用最重要的是选择正确的靶点。所设计的药物应对可 能与靶点有效地、选择性地结合,这在药物化学领域中被称为药效 学(药物靶点将在B中进行详细讨论)。第二,药物要到达靶点必 须在体内转运,因此能顺利达到靶点药物设计是十分重要的,这在 药物化学领域中被称为药物代谢动力学,将在C中进行讨论。 药物化学是在近20年中发展起来的。在此之前,研究的进展 往往是通过反复试验、直觉或纯粹的幸运所取得的。根据已知活性 化合物(称为先导化合物)的结构合成了大量的类似物,但对药物 作用的具体机制或与药物结合的靶点结构却知之甚少。如今生物学
A药物化学科学 上的进步已经导致了人们对药物靶点和药物的作用机制有了深刻了 解。因此,药物设计是靶点导向的设计,也是先导化合物导向的 设计 药物化学家药物化学是一门多学科的科学,包括化学、生物化学、生理 学、药理学和分子模拟学。当然,熟练掌握这些学科是十分重要 的,但就某个人却不大可能。因此,制药药物公司将召集各个领域 的专家们一起来完成这项特殊任务。 药物化学家的主要作用是设计和合成所需的靶分子结构。因为 药物化学家必须确定所设计的靶分子结构是否稳定以及是否能被合 成出来,因此在药物设计队伍中,药物化学家是非常重要的一员。 一般来说,因为具有药物化学研究所需的有机合成技术,所以制药 公司所招收的员工均是有化学学位的毕业生。然而,一名具有常规 化学学位的毕业生对生物科学并不了解,但这正是在其研究工作中 所需最重要的知识。在最近几年中,许多大学已经为制药公司专门 培训化学方面的毕业生,并授予药物化学学位,这一学位课程不仅 包括常规化学学位所需的核心课程(即生理学、无机化学和有机化 学),还包括如药物设计、药理学、分子模拟、组合化学、生物有 机化学和生物无机化学等课程。 药物 药物通常是低相对分子质量(100~500的可与大分子靶点结 合产生一种生物学反应的化学制品,药物的这种生物学反应对治疗 来说是有益的,从毒性的角度来说是有害的。在临床上应用的大多 数药物,如果服用剂量高于规定剂量均会产生潜在的毒性。 药物的分类首先,根据药理学作用进行分类。例如,具有止痛作用的镇痛 药物,这种药物分类方式对医生很有用,他们希望知道可使用的药 物库来处理实际问题。但是,因为对具有止痛作用的药物来说存在 许多不同的靶点和作用机制,所以药物化学家不满意这种分类方 式,因此,确定所有止痛药物的共同性质是不可能的,例如,阿司 匹林( aspirin)和吗啡( morphine)作用于不同的靶点,有着不同 构效关系(图A1.1)。以此种方式分类的其他药物有抗抑郁药物、 心血管药物、抗哮喘药物和抗溃疡药物。 其次,药物可根据它们作用的特殊生化过程分类。例如,通过 抑制体内的致炎物质——组胺作用的抗组胺药物。尽管这种分类方
