The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action 药物设计与药物行为的有机化学 (第二版) Richard B. Silverman FUDAN701412231复旦图书馆 籍 书之 科學出版社 北京
导读 药物化学的教科书通常有两大类:一类为准备成为药师的药学生学习使用,另一类为研究开发药 物的人员学习使用。前者通常是按药物的类型,介绍各个药物的化学和药理知识,后者主要介绍药物 设计、药物研究及药物作用的内容,供化学、生物专业类的学生学习药物化学,进入药物研究行业 使用。 本教科书属于后者,相当于国内的高等药物化学,药物化学概论或新药设计学一类的书籍。通常 是药学及相关专业高年级本科生和药物化学研究生的课程。 本书从书名就可看出,作者是从有机化学的视角来讲述药物设计、药物作用的。这实际上代表了 现代药物研究的方向,即从小分子(配体)作用于大分子(受体)的分子水平来研究药物的作用,从 揭示药物作用出发来设计研究新药。读者一定要具备有机化学,包括糖、蛋白质等的基本知识。通过 对本书的学习,学生可学到相关的生物、生理方面的知识和现代药物研究的种种方法,为在医药(含 农药、兽药)的研究开发中就业作好知识准备 本书共八章,各章内容简介如下:第一章介绍了药物化学的历史和现代药物研发的概况。第二章 是本书比较重要的一章,主要以先导化合物为中心,讲授现代新药设计的两个步骤:先导化合物的发 现,以现代新药设计的两个步骤先导化合物为中心,讲授先导化合物的发现,和如何从先导化合物进 行结构修饰,得到新的药物。介绍了药物设计的相关的方法,包括近十年兴起和普遍应用的方法。第 三章介绍了现代的受体理论和研究方法,并以H2受体拮抗剂西米替丁的发现进行了案例分析。第四 章介绍了特殊的受体-酶的理论。第五章介绍了酶抑制剂和失活剂,相当多的药物都是酶抑制剂,通过 学习,可让读者了解酶抑制剂的作用机制和如何设计研究酶抑制剂类新药。第六章介绍作用于DNA 的药物,主要是一些抗菌药和抗癌药的作用机制,书中介绍了DNA的基本理论,并介绍了各种作用 于DNA的药物的作用机制和设计方法。第七章介绍药物的代谢,除了具有该类书籍的已有反应类型 相反应(官能团反应)和Ⅱ相反应(结合反应),并分别介绍体内对药物发生的各种反应外,还介绍 了对药物代谢研究的方法。第八章介绍前药和生物传递系统。导读者特别注意到其对前药的分类,很 多国内的书籍都未详细地介绍。该书对载体前药( carrier prodrug)和生物前药( bioprecursor pro drug)分别进行了介绍,按照原药的官能团,给出了前药设计的思路和实例,而且实例非常丰富。 本书的内容系统、全面,可供开设一年的课程使用,如用于一学期可选用部分内容。此外本书由 作者一人撰写,全书风格一致。文字简洁,阅读轻松,概念清楚,实例丰富,内容从基础到前沿都有 介绍,是同类书中的佼佼者。特别应指出的是,本书中各章都附有相当数量的根据研究文献改编的问 题和答案,这在同类书籍中少有见到,这些材料,极有利于教师组织教学和读者自学 本书内容丰富,除了基本原理外,还“安排了许多较专业的,基本知识外的和可能更直接应用于 制药工业的研发程序和方法相关的内容”。既可以用于人门的学习,也可如原书的推荐者所说,本书应 成为药物研究工作者的案头书,在工作中参考。 自我国开始加强保护知识产权以来,新药研究已成为我国制药界的热门话题。现在人们更多地谈 到创新药物,得到自主知识产权的药物。许多大学、研究机构和企业都组织人力物力,进行创新药物
的研究工作。这是我国制药业的一个希望。该书讲授的知识对开发创新药物十分重要。科学出数社把 这一本药物研究方法的力作引进到国内,使更多的同行可以阅读,相信会受到木行业的专业人上和准 备进入该行业的学生、研究生的欢迎。 2006年月于四川大学
目录 第一版前言… 第二版前言…………………… 1绪论 1.1药物化学的历史…… 1.2新药的发现 1.3本书通用的文献 11234 1.4参考文献………………… 2药物发现、设计和开发 2.1药物发现 2.1.A无先导的药物发现 7899 A.1青霉素 A.2利眠宁 2.1.B先导化合物的发现 B.1随机筛选 B.2非随机(靶向或定向)筛选………………… B.3药物代谢的研究 B.4临床观察 B.5发现先导的理性途径 2先导化合物的优化:药物设计和开发 2.2.A活性结构的确定:药效基团 2.2.B官能团的修饰… 2.2.C构效关系 2.2.D优势结构和类药物分子…… 2.2.E增加药物作用和洽疗指数的结构修饰… E.1同系物 E.2链的分支………… E.3环链的变化 E.4生物电子等排体 E.5组合化学 概述 b混分合成:肽化合物库 c组合库的编码…… d非肽化合物库 E6用核磁共振谱研究构效关系/用质谱研究构效关系……………………………44 E7拟肽化合物
2.2.F增加口服生物利用度的结构修饰 …51 F.1电性效应: Hammett)程 F.2亲脂效应…… a亲脂性的重要性 b亲脂性的测定 c Log P值的计算方法 d膜的亲脂性… F.3离子化对亲脂性和口服生物利用度的影响 F4影响口服生物利用度和通过血脑屏障能力的其它性质 226 2.2G定量构效关系…… G.1历史 G.2立体效应:Taf方程和其它方程 G.3使物理化学参数与生物活性相互关联的方法 a Hansch分析:线性多元回归 b Free和 Wilson或从头计算法 c增强因素 d序贯方法: Topliss的研究程序及其它 e批量选择方法:分批的 Topliss研究程序,聚类分析和其它 G.4基于计算机与受体联接相关的QSAR方法:3 D-QSAR 2.2.H、基于分子图形的药物设计 2.2.I结语… 2.3本章一般文献 2.4.问题 100 2.5参考文献 105 3受体 1简介… 3.2药物一受体的相互作用 123 3.2.A概述 3.2B药物受体复合物的相互作用(力)……… B.1共价键 B.2离子(或静电)作用…… B.3离子偶极和偶极-偶极作用… B.4氢键 …125 B.5电荷转移复合物 …127 B.6疏水作用 129 B.7范德华或 London分散力 B.8结论……… 3.2.C药物受体相互作用的确定 3.2.D药物受体相互作用学说… D.1占领学说 D.2速率学说
D.3诱导契合学说 D.4大分子微扰学说 D.5活化-聚集学说 …140 D.6受体作用的两相(多相)模型 141 32E拓扑学和立体化学因素 142 1原子的空间排布 E.2药物和受体的手性 ………143 E3几何异构体 E4构象异构体 E.5环的立体化学… 32F离子通道阻断剂 2G受体拮抗剂的合理药物设计的案例:西咪替丁 159 3.3本章一般文献 165 4问题… …………166 3.5参考文献… 4酶 4.1作为催化剂的酶… ………174 4.1.A什么是酶?… 4.1.B酶如何工作? B.1酶催化反应的特异性… 176 a结合的特异性…… 176 b反应的特异性……………… 77 B.2反应速度的增加 4.2酶催化的机制 ……179 4.2.A近似描述 179 4.2.B共价键催化 181 4.2.C普通酸碱催化… 82 4.2D静电催化· 4.2.E去溶剂化… ……185 4.2.F张力或扭曲 4.2.G酶催化机制的实例 4.3辅酶催化……… …188 4.3.A5-磷酸吡哆醛(PLP) 188 A.1外消旋酶 A.2脱羧酶 ……195 A.3氨基转移酶(曾称转氨酶) 195 A.4依赖PLP的β消除· 4.3.B四氢叶酸和嘧啶核酸苷 4.3C核黄素… 205 C.1双电子(负碳离子)机制…… C.2后为两个单电子转移的负碳离子…
C.3单电子机制… C.4氢化物机制……… 4,3D亚铁血红素 4,3.E腺背三磷酸和辅酶A 214 4,4酶治疗 216 4.5本章一般文献… 217 4.6问题 4.7参考文献…… 5酶的抑制和失活 5.1为什么抑制酶… 5.2耐药性…… …231 5.2.A什么是耐药性?………… 231 5.2.B耐药性的机制 232 B.1更换药物的摄取 B.2靶向酶的过量产生…… 232 B.3靶向酶(作用点)的更换 232 B.4药物破坏酶的产生… …235 B.5前药活化酶的缺失 238 B.6靶向酶底物的过量产生 B.7生成靶向酶产物的新途径 B.8溢出泵… 5.3药物的协同作用(药物的联合作用)……… 239 5.3.A什么是药物的协同作用? 239 5.3.B药物协同作用的机制 239 B、1药物破坏酶的抑制 B.2连续阻滞 240 B.3不同代谢途径的酶的抑制……… 240 B.4溢出泵的抑制剂 B.5同一靶点的多个药物的应用 240 54可逆性酶抑制剂… 241 54.A可逆性酶抑制剂的机制 5.4.B竞争性可逆性酶抑制剂药物的实例 B.1简单竞争性抑制剂:卡托普利,依那普利,赖诺普利和其它抗高 血压药物 242 高血压的体液机制 243 先导化合物的发现 243 c先导化合的优化和作用机制 d双向作用药物:双向作用的酶抑制剂 250 B、2替换底物的抑制剂:磺胺抗菌药(磺胺药物) a先导化合物的发现 254 b先导化合物的优化…
c作用机制 255 d耐药性 ……257 药物的协同作用 54C过渡态类似物和多底物类似物 258 C.1理论基础∵… 258 C.2过渡态类似物 259 依那普利拉 259 b喷司他丁… c多底物类似物…… 5.4.D慢-紧结合抑制剂 D.1理论基础… D.2依那普利拉 263 D.3洛伐他汀和辛伐他汀,抗高胆固醇脂药物… 263 a胆固醇及其作用 b先导化合物的发现…… 263 c作用机制 d先导化合物的优化 D.4人体白细胞弹性蛋白酶抑制剂:肽酰三氟甲基酮 5.4E酶抑制剂的合理药物设计的案例:利托那韦 E.1先导化合物的发现 E.2先导化合物的优化 不可逆酶抑制剂 5.5.A不可逆抑制剂的可能性 274 5.5,B亲合力标记药物 275 B、1作用机制 B.2亲和力标记药物的实例… 277 a青霉素类和头孢菌素类 b阿司匹林 5.5,C基于机制的酶失活剂…… C.1理论状况 285 C.2相对于亲和力标记药物,在药物设计中的潜在优势… C.3基于机制的酶失活剂的精选实例 287 a抗惊厥药物氨己烯酸… b抗原虫药物依氟鸟氨酸和其它 290 c抗抑郁药反苯环丙胺 d抗帕金森病药物司来吉兰…… e抗癌药5-氟2脱氧-尿苷酸,氟脱氧尿苷和氟尿嘧啶 5.6本章一般文献 5.7问题…… 303 5.8参考文献 “,,垂 307
6作用于DNA的药物 6.1概论…… 6.1.A作用于DNA药物的基础 324 6.1.B作用于DNA药物的毒性… 6.1.C联合化学治疗 327 6.1,D药物的相互作用 6.1.E耐药性 327 6.2DNA的结构和性质 6.2.ADNA结构的基础 6.2.B碱基的互变异构化 6.2.CDNA的形状 6.2DDNA的构象 341 6.3作用于DNA药物的分类 342 6.3A可逆的DNA结合 344 A.1外部静电力结合… A.2沟槽结合 345 A.3相互作用和异构酶导致的DNA损伤 346 安吖啶,吖啶类似物 349 b放线菌素D,放线菌素类似物 c多柔比星和柔红霉素,蒽醌类抗癌抗生素… d双插入抗癌药 6.3.BDNA烷化剂…… 353 B.1氮芥类 a先导化合物的发现 354 b烷化剂的化学… 先导化合物的优化 d耐药性 B.2乙烯亚胺 B.3甲磺酸酯 B.4(+)CC1065和 duocarmycins………… B.5代谢活化烷化剂 361 a亚硝基脲………… b三氮烯抗癌药 363 c丝裂霉素C… d leinamycin 6.3CDNA链离解剂 368 C.1蒽醌类抗癌抗生素 ……………369 C.2博莱霉素 C.3替拉扎明 377 C.4烯二炔类抗肿瘤抗生素 Espermicins和 Calicheamicins… b Dynemicin A
c新卡氏菌素(净司他丁)… C.5对DNA链序列的选择性切断… 6.4作用于受体药物的结语 386 6.5本章一般文献… 6问题 6.7参考文献 7药物代谢…… 7.1概述 7.2放射活性化合物的合成… 408 7.3药物代谢的分析方法… 7.3.A分离 7.3.B纯化 412 7.3.C鉴定 …413 7.3.D定量 7.4药物失活和消除的途径… 7.4.A概述 415 7.4.BI相转化反应 418 B.1氧化反应……… 418 芳环的羟基化 b乙烯的环氧化… csp2杂化中心邻位碳的氧化… d脂链或脂环碳的氧化 碳-氮系统的氧化 f碳-氧系统的氧化 碳-硫系统的氧化 h其它氧化反应 446 醇和醛的氧化 B.2还原反应 448 a羰基还原· 448 b硝基还原………… 偶氮还原 d叠氮羰基还原……… e季胺氧化还原……… f脱卤素还原………… B.3酰化反应 B.4水解反应 454 7.4.CⅡ相转化:结合反应… C.1概述………………… C.2葡萄糖醛酸结合 C.3硫酸酯结合… C4氨基酸结合