小分子化学库 1.筛选 第1步,作基于NMR的小分子库筛 选(见左上图),右上图显示出N标记 20受体与一个含有双芳香基的配基作用的 2 D HSQC谱图; 第2步,如两个配基(在左中图中 分别以五边形和椭圆形表示)可与受体 结合,测定出此三元复合物的结构(见 右中图); 第3步,根据结构信息的提示,合 成出连接的化合物(见左下图),于是 得到一作用于受体的新药(与受体的作 用模型见右下图) 图6-11 SAR by NMR法产生配基的例子(p125) 图7-5流感病毒唾液酸酶与两种抑制剂相互作用的预测图与实测图(p142 a唾液酸酶受点中的重要氨基酸片段与4-氨基- neusac2en的预测相互作用; 受点中氨基酸片段与4一胍基一Neu5Ac2en的预测相互作用 抑制剂4一氨基-Neu5Ac2en与流感病毒A/ Tokyo/3/67唾液酸酶的作用位点图; d.抑制剂4-胍基-Neu5Ac2en与流感病毒A/ Tokyo/3/67唾液酸酶的作用位点图
图7-36抑制剂H-261与疫病 霉胃蛋白酶的结合(p166 酶分子表面的颜色表示出分 图7-5547个5-HT3受体拮抗剂的 电势,深红色代表受点的高 CoMFA等势图(立体视图,p177) 荷,这是酸性蛋白酶的特 上面一对为空间场图,绿色代表较大位阻取 代基增加生物活性,黄色代 位阻取代基降 面一对为静电势场图,红色代表 生物活性。图中只列田三组化合物中生物活性最 强的化合物各一个,即第1组的If(橙色)、第 二组的Ⅲa(白色)和第3组的e(蓝色) 图7-85CD13的P585-A653结构域图7-86CD13的P585-A653结构域与S蛋白 的三维结构模型(p202) D757-R761模体结合的电子表面图(p202) 在CD13与 的结合区域 右边线型结构为D757-R761的结合 A653) 构象; FlexilDock模拟显示D757-R761与 绿色表示 基的起始端 P585-A653表面的裂隙完全契合 5)和末端 以球一棍模 型表示
SARS状病毒3CL白酶分子什把以获 图7-87模建的3CL蛋白酶结构与 MP蛋白酶晶体结构的重叠图(p202) 结构域I 结构域I 梁 图7-883CL蛋白酶的缎带模型(p202) SARS冠状病毒3CL蛋白酶的底物结 部位位于结构域I和结构域Ⅱ之间的深裂 隙中,活性部位处于该裂隙中央,催 残基His41(H41)和Cys145(C145)以 棍模型表示 结构域Ⅲ 活性部位 B 图7-89两种蛋白酶的底物结合口袋的表面特征(p202) A. TGEV M蛋白酶;B.SARS3CL蛋白酶;C.蛋白酶抑制剂 表面颜色代表静电性质。两种蛋白酶的结合口袋分别与 子C对接
图7-91SARS冠状病毒3CL蛋白酶的三维同源模型(a-碳图,p203) YIrol 11 图7-92HCK和AG7088分别与两种蛋白酶复合的重叠图(立体视图,p203) TGEV M蛋白酶的底物结合区域(绿色),抑制剂HCK(红 复合物模型与HRV23C蛋白酶(蓝色),抗鼻病毒药物AG7088 做 色)复合物模型重叠
计算机辅助药物设计导论 An Introduction to Computer-Aided Drug Design 复旦大学药学院叶德泳编著 FUDAN B040403247488C复旦图书馆 复旦大学图书馆 章 化学工业出版社 教材出版中心 ·北京
计算杋镛助药物饮计绐药物科学的面貌带来了 巨大的变革,也鲐数、理、化、计算机料学、生命 科学开辟了用武之地,这是学科互相交又、渗透 和结合的令人神往的领。本书愿为想要了解和涉 足计奡杋橚助药物议计的者作入门的阶梯
前言 计算机辅助药物设计是近年来发展起来的研究与开发新药的一种崭新技术。它以数学 药物化学、生物化学、分子生物学、分子药理学、结构化学、结构生物学、细胞生物学等学 科为基础,以量子化学、分子力学和分子动力学等为理论依据,借助计算机数值计算和逻辑 判断、数据库、图形学、人工智能等处理技术,进行合理的药物设计。 药物的发现,在早期根本谈不上主动的设计,主要是偶然的发现。主要途径是从民间广 泛应用的具有药效的动、植物中提取纯的有效成分,确定其化学结构,合成出化学品或生物 铜品供药用。另一遼径是对天然化合物和人工合成化合物(天然化学库和人工化学库)进行 广泛的婶选,但仍是随意性的。随着药物化学的发展,人们能够对药物进行定量的结构活 性关系的研究,以此推断药物的作用机理和作用方式,预测某一化合物的生物活性,设计新 药物;还能对先导化合物结构进行优化,并对药物结构加以改造和修饰,以改变原有药物 的药效学和药动学性质,或利用原有药物的毒副作用,或利用活性代谢物,或提高药效、减 少副作用,以得到选择性更高、安全性更好、活性更大的新药物。 随着生命科学研究的突飞猛进,人类对生命体复杂的生理和病理有了较深入的了解,对 药物作用的机理、靶点的结构和功能、药物与靶点作用的方式以及产生生理活性的机理有了 定程度的本质上的认识,从而进入了基于结构和基于机理的药物设计,即合理药物设计这 新阶段。合理药物设计实际上是多学科的交叉、渗透、有机结合和综合运用,其基础包括 數学、物狸学、化学、生命科学等基础学科以及理化测试技术。合理药物设计与计算机科学 的协作,形成了计算机辅助药物设计。计算机辅助药物设计的出现,大大加快了新药设计的 速度,节省了创制新药工作的人力和物力,使药物学家能够以理论作指导,有目的地开发新 药。国外已用此技术成功地开发出了一些新药。我国在这方面的研究虽然刚起步,但巳取得 了较大的进展。预期在将来计算机辅助药物设计会成为帮助科学家设计新药的最佳方法。 介绍计算机辅助药物设计是一个相当大的论题,涉及到结构化学、药物化学、分子药理 学、生物化学、结构生物学、分子生物学、化学生物学、细胞生物学、生理学、病理学、生 物物理学、组合化学、量子化学、分子力学、分子动力学、分子图形学、计算化学、化学信 息学、生物信息学、X射线晶体学、核磁共振技术、计算机图形技术、数据库技术和人工智 能技术等基础学科和应用学科与技术。本书欲向对计算机辅助药物设计感兴趣的读者介绍必 要的基础知识,提供各学科的“接口”,增强各学科之间的交叉渗透,并为理论研究在药物 设计中的实际应用开启“窗口”,使读者了解应用研茺的发展与前沿。 为了适应不同学科、不同层次的读者需要,本书将介绍计算机辅助药物设计的入门知 识,包括药物作用的基本理论,药物设计的基本概念与方法,计算机辅助药物设计的数据库 系统、理论计算基础、相关测定技术以及对软硬件的要求等。重点讲解计算机辅助药物设计 的意义、作用和基本研究方法,选用一些典型的实例,并介绍最新的国内外研究成果,反映 学科发展。 作者在编写中力求章节安排合理,层次分明,内容准确,并赋予本书以下特色 1.涉及学科面广,有利于读者知识面的拓宽,也有利于培养其综合多种学科知识、解
决药物分子设计实际间题的能力; 2.既注重基础性,又注重前沿性,循序渐进,深入浅出,并注意反映国内的有关工作, 贴近国内的实际; 3.取材新颖,反映科学发展前沿; 4.理论与实际应用相结合,同时介绍常用软件,使本书兼具理论性和实用性。 全书分为8章,第1章简单介绍计算机在药物学各个领域中的应用,使读者对计算机辅 助及其应用有一概念性的了解。第2章叙述药物作用的细胞和生物化学、分子生物学、分子 药理学苤础及药物化学的基本知识,这是计算机辅助药物设计的理论基础。第3章适度安排 与计算机辅助药物设计密切相关的化学及生物学信息计算机处理系统的知识,同时介绍一些 常用软件的基本功能以及有关的网络资源。第4章对计算机辅助药物设计所醫的理论计算技 术、重要的测定分析手段、计算机分子模型技术、计算机硬件和软件作概念性的介绍。第5 章论述计算机辅助药物设计的意义、作用和基本特征。第6章是本书的核心部分,介绍计算 机辅助药物设计的基本研究思路和 第7章着重讨论计算机辅助药物设计的应用,选用 些能够反映基本设计恳想、思路和策略,帮助理解计算机辅助药物设计基本过程的典型例 子,或用不同的处理方法解决同一个问题,或用综合方法研究的实例,并尽可能选择最新的 研究成果,反映学科发展。最后在第8章对计算机辅助药物设计作一简要的评价及展望。 近年来有关计算机辅助药物设计的论文和综述层出不穷,本书充分利用了这些文献,在 此对被引用资料的作者表示感谢。本书末附有参考文献和专业名词索引,便于读者进一步参 考学习。还列出按各章节内容编排的综述性文献条目,供读者深入钻研之需。专业名词以规 范名词为准,对于新的名词尽可能采用通用的译法,并给出其他参考译名。药物名采用《中 国药品通用名称》(药典委员会编.北京:化学工业出版社,1997)。药学名词术语釆用《药 学名词》(药学名词审定委员会审定,北京:科学出版社,2001) 本书可作为综合性大学和医药院校的本科高年级学生和研究生的教学参考书,也可供有 关科研人员和教师作参考 本书的编写得到了中国科学院上海药物研究所所长陈凯先院士的关心和蛟勵,作者在此 表示衷心的感谢。 作者虽为撰写本书殚精竭虑,但限于自已的认知能力和客观条件,加上内容涉及广泛 舛误之处在所难免,希望读者能够不吝批评指正。 作者 2003年秋于复旦大学枫林校区
目 录 1计算机在药学相关学科中的应用筒介……………… 1.1计算机辅助教学…… 1.2临床药学 1.3计算机药品管理系统 1.4仪器分析智能化…… 1.5计算机辅助谱图解析…… 1.6生物大分子的结构分析 1.7计算机辅助合成路线设计 1.8化学制药过程 11122223335 1.9数据源的共享、国际联检与计算机网络通讯 1.10药物筛选自动化 1.11计算机化学……………………………… 1.12组合化学… 蛋白质工程 1.14计算机辅助药物设计… 2药物设计的基本概念和理论基础… 2.1药物的化学结构 5556778 2药物发现的途径与过程 2.2.1药物的偶然发现与随机筛选 2.2.2天然有效成分作为先导化合物…… 2.2.3已有药物作为先导化合物………… 2.2.4以药物合成中间体为先导化合物………………… 2.2.5组合化学方法产生先导化合物 2.2.6合理药物设计… 2.2.7先导化合物的优化………………"… 2.2.7.1局部修饰 2.2.7.2生物电子等排体…… 14 2.2.7.3改变溶解度…… 2.2.7.4剖裂和拼合………… 14 2.2.7.5药物潜伏化…………… 2.3药物作用的生物化学、细胞和分子生物学基础 16 2.3.1蛋白质… 16 2.3.2核酸 2.3.3酶 2.3.4糖类
2.3.5生物膜 24药物作用的分子药理学基础… 2.4.1受体学说及药物受体相互作用的方式和本质 2.4.1.1占领学说……… 2.4.1.2亲和力和内在活性学说… 2.4.1.3绞链学说 2.4.1.4速率学说 30 2.4.1.5诱导契合…… 2.4.1.6大分子徽扰学说 2.4.1.7二态模型的占领活化学说……………………………… 2.4.2药物受体相互作用力的类型… 1123 2.4.2.1共价键 2.4.2.2范德瓦耳斯力……… 2.4.2.3疏水键 2.4.2.4氢键 2.4.2.5电荷转移… 2.4.2.6静电作用… 2.4.2.7鳌合作用… 2.4.3立体因素对药物受体相互作用的影响… 2.4.4药物-受体相互作用模型…… 37 24.5以核酸为靶点的药物作用模型……38 2.4.5.1嵌入作用 2,4.5.2沟区结合作用 2.4.5.3反义核酸 2.5药物的化学结构与生物活性的关系(SAR) 2.5,1药效基团、药动基团和毒性基团… 2.5,2药效构象 2.6定量构效关系(QSAR)…………… 2.6.1线性自由能相关方法……… 6,11理化参数的意义……………………… 44 2.6.1.2 Hansch分析数据的处理 2.6.1.3应用 2.6.2 Free-Wilson模型… ……51 2.6.2.1经典 Free-Wilson模型 2.6.2.2 Fujita-Ban改良模型…………… 2.6.2.3 Hansch和 Free-Wilson法混合模 2.6.3分子连接性法…………… 2.7数据统计分析… 2.7.1模式识别法………… …53 2.7.2人工神经网络方法…
