药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica2017,52(1):71-79 H3C NH 晚期乳腺癌疗效显著,有望获得批准上市。靶向药物 的研制为患者的个体化治疗提供了有针对性选择 7小结与展望 精准医学是在大数据网络时代和深化的分子医 学相结合而产生的新的医疗理念,药物作为治疗手 段的供应侧,对其品质提出了更高更精确的要求。在 这方面最近出现的肿瘤免疫疗法可谓精准医疗的尝 试,把靶标蛋白的生理特征与抗原一抗体的结构高度 互补性相结合,克服了技术上一道道难关实现了某 些肿瘤治疗的颠覆性的突破。尽管对抗原-抗体结合 图8化合物15与RIP1晶体衍射图 的三维结构尚不清晰,但划时代的疗效引领了精准 并有诸多的成功范例。例如针对黑色素瘤高表达的 医学的实施和革新 BRa变异激酶研发的维罗非尼(16, emura- 小分子药物的精准设计与此不同,更依赖于对 enb)。靶标为间充质上皮转化因子激酶(c-Met)在肿 靶标的功能和三维结构的清晰了解,通过基于结构 瘤细胞中变异和高表达,克唑替尼(17, crizotinib) 的药物设计(SBDD)、结构生物学、分子模拟和构效 不仅抑制c-Met,还抑制ALK蛋白激酶,结合探针 分析(SAR等,对分子的微观结构做到“精雕细刻” 性试剂盒的应用对于ALK呈阳性表达的小细胞肺癌 的优化,同时将微观结构完全融汇到分子的宏观性 质中,满足物理化学和药代动力学(ADME)性质的 患者具有特异性治疗作用。诺华公司为克服伊马替 尼治疗慢性粒细胞白血病而产生的耐药性,针对变 要求。其中药物对靶标组织或器官的特异性分布(D) 异的激酶Bcr-Abll3,成功研制了第二代的抗耐药 仍属于药代的瓶颈,是分子设计的盲区,处于“打哪 抑制剂尼洛替尼(18, nilotinib)。针对在B细胞抗原指哪儿”的宿命状态。以代谢组学为切入点,也是 受体的信号通路中起重要作用的 Bruton酪氨酸激酶 精确药物设计和应用的重要领域。所以,从更宽的视 野考量药物,最终体现在优于现有的标准治疗方法。 (BTK),成功设计的BTK激酶抑制剂依鲁替尼(19, ibrutinib),治疗B细胞恶性增生和风湿性关节炎,该新药研究任重道远。 药物的分子结构中含有迈克尔加成基团,接近于激 Ref 酶开口处的Cys481,与亲核性基团巯基发生共价结 [1 Cowan-Jacob sw, Guez V, Fendrich Gi, et al. Imatinib 合,提高了选择性作用。诺华公司研制的另一个靶向 (STI571)resistance in chronic myelogenous leukemia 药物 ribociclib(20)是细胞周期蛋白依赖性激酶4和 olecular basis of the underlying mechanisms and potential 6(CDK4/6)双重抑制剂,对激素成阳性(HR+)和 strategies for treatment ]. Mini-Rev Med Chem, 2004, 4: 表皮生长因子受体2呈阴性(HER2-)的绝经期妇女 285-299· 78 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2017, 52 (1): 71 −79 图 8 化合物 15 与 RIP1 晶体衍射图 并有诸多的成功范例。例如针对黑色素瘤高表达的 B-RafV600E 变异激酶研发的维罗非尼 (16, vemuraf￾enib)。靶标为间充质上皮转化因子激酶 (c-Met) 在肿 瘤细胞中变异和高表达, 克唑替尼 (17, crizotinib) 不仅抑制 c-Met, 还抑制 ALK 蛋白激酶, 结合探针 性试剂盒的应用对于 ALK 呈阳性表达的小细胞肺癌 患者具有特异性治疗作用。诺华公司为克服伊马替 尼治疗慢性粒细胞白血病而产生的耐药性, 针对变 异的激酶 Bcr-AblM315I , 成功研制了第二代的抗耐药 抑制剂尼洛替尼 (18, nilotinib)。针对在 B 细胞抗原 受体的信号通路中起重要作用的 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK), 成功设计的 BTK 激酶抑制剂依鲁替尼 (19, ibrutinib), 治疗 B 细胞恶性增生和风湿性关节炎, 该 药物的分子结构中含有迈克尔加成基团, 接近于激 酶开口处的 Cys481, 与亲核性基团巯基发生共价结 合, 提高了选择性作用。诺华公司研制的另一个靶向 药物 ribociclib (20) 是细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 双重抑制剂, 对激素成阳性 (HR+) 和 表皮生长因子受体 2 呈阴性 (HER2−) 的绝经期妇女 晚期乳腺癌疗效显著, 有望获得批准上市。靶向药物 的研制为患者的个体化治疗提供了有针对性选择。 7 小结与展望 精准医学是在大数据网络时代和深化的分子医 学相结合而产生的新的医疗理念, 药物作为治疗手 段的供应侧, 对其品质提出了更高更精确的要求。在 这方面最近出现的肿瘤免疫疗法可谓精准医疗的尝 试, 把靶标蛋白的生理特征与抗原−抗体的结构高度 互补性相结合, 克服了技术上一道道难关实现了某 些肿瘤治疗的颠覆性的突破。尽管对抗原−抗体结合 的三维结构尚不清晰, 但划时代的疗效引领了精准 医学的实施和革新。 小分子药物的精准设计与此不同, 更依赖于对 靶标的功能和三维结构的清晰了解, 通过基于结构 的药物设计 (SBDD)、结构生物学、分子模拟和构效 分析 (SAR等, 对分子的微观结构做到“精雕细刻” 的优化, 同时将微观结构完全融汇到分子的宏观性 质中, 满足物理化学和药代动力学 (ADME) 性质的 要求。其中药物对靶标组织或器官的特异性分布 (D) 仍属于药代的瓶颈, 是分子设计的盲区, 处于“打哪 儿指哪儿”的宿命状态。以代谢组学为切入点, 也是 精确药物设计和应用的重要领域。所以, 从更宽的视 野考量药物, 最终体现在优于现有的标准治疗方法。 新药研究任重道远。 References [1] Cowan-Jacob SW, Guez V, Fendrich G, et al. Imatinib (STI571) resistance in chronic myelogenous leukemia: molecular basis of the underlying mechanisms and potential strategies for treatment [J]. Mini-Rev Med Chem, 2004, 4: 285−299