现代医药卫生2017年1月第33卷第2期 J Mod Med Health, January2017,vol3,No.2 望尽可能使TAMs向M型表型分化。如利用集落剌激促血管生成分子,包括TNF-、胸苷磷酸化酶( thymidine 因子1受体( colony stimulating factor receptor I,CSF-lR)抑 phosphorylase,TP)、基质金属蛋白( matrix metal proteins 制剂,可使巨噬细胞活化为M1表型。目前,一些CSF-MMPs)和VEGF促进肿瘤进展,在肿瘤组织中清除 IR抑制剂已被制药公司开发利用,这些抑制剂能显TAMs能显著降低新生血管的生成咧。同时,杀死肿瘤微环 著抑制巨噬细胞分化为M2型TAMs及与血管生成境中的TAMs也可以增强某些药物的抗肿瘤能力。如氯 有关的肿瘤进展表型联氨基姜黄素纳米脂质体通膦酸盐脂质体清除TAMs可增强索拉非尼对肿瘤血管 过抑制信号转导与转录激活因子3( signal transducer and生成、生长和转移的抑制作用∞。同时,氯膦酸盐脂质体 activator of transcription3,STAT3)活化,使TAMs向M1清除TAMs也能增强ⅤEGF/血管内皮生长因子受体2 表型极化,表现出低表达I-10和TGF-β、高表达Ⅱ-12,(ⅤEGFR-2)抗体的抗血管生成和抗肿瘤作用。临床上 进而抑制肿瘤生长、血管生成和转移。另一方面,也清除TAMs可提高Tol样受体2激动剂结合短肽的抗 可以抑制M2型表型,如大黄素可通过减少STAT6磷肿瘤作用,减缓肿瘤的生长,提高患者的存活率。在化 酸化和 CCAAT增强子结合蛋白β( CCAAT enhancer-疗过程中,若增加了TAMs浸润到肿瘤组织,再通过激活 binding proteinβ,C/EBPβ表达抑制巨噬细胞募集及抗肿瘤的T细胞反应,进而清除TAMs,能显著提高化 向M2表型极化,进而抑制乳腺癌转移叫,同时,特异性疗的抗肿瘤作用國。 环氧合酶-2( cyclooxygenase-2,COX-2)抑制剂依托度酸3.4提高机体免疫细胞能力此类疗法可以直接通过 通过降低CD14和CD163表达,提高TNF-α表达,进而主要免疫细胞毒性细胞CD8"T(如使用在检查点封锁策 抑制M2型TAMs的分化,抑制乳腺癌细胞的转移。甚略),或间接地通过针对其他的免疫细胞类型,如巨噬细 至有研究人员想到利用糖基化聚合物纳米粒(MnNP)将胞。在人乳腺癌组织基质中,TAMs的密度与CD8T细 siRNA定向输送到TAMs内,改变TAMs表型,从而发挥胞数呈负相关例;在人乳头瘤病毒16型( human papilla 抗肿瘤治疗作用叫。 mavirus type-16,HPV6)E67宫颈癌小鼠模型中,利 3.2M2型向MⅠ型转化的抗肿瘤治疗方法 Mantovani用氯膦酸盐脂质体清除TAMs可增加肿瘤内特异性 等凹和Sica等四曾在多篇综述性文章中指出:(1)Ml、CD8细胞浸润,进而抑制肿瘤。CSF-l/CSF-1R信号 M2型TAMs通常共存于肿瘤微环境中;(2)TAMs可能是巨噬细胞存活的必然要求。在一个胶质母细胞瘤模 倾向M2表型活化,呈现出M2型TAMs的特征;(3)在型中,CSF-R表达抑制能降低肿瘤生长,甚至促进已建 定外因下,TAMs的活化表型是可以动态转换的。所立的肿瘤衰退。令人惊讶的是,这不是由于TAMs的 以,将肿瘤微环境中的M2型TAMs转换为MI型TAMs消除,而是表型重新编程,这意味着“再教育”作为一个 也是一种理想的治疗方法。己有研究结果显示,使用合理的手段,实现了临床成功叫。另外,TAMs可通过 CPG DNA和I-l0受体抗体能够实现M2型TAMs向诱导T细胞凋亡或分泌精氨酸酶l( arginine enzyme I, MI型TAMs的转变。如使用INFY能够逆转卵巢癌Arg1)、一氧化氮合成酶2( nitric oxide synthase2,NOS2) 患者腹水M2型TAMs的表型。另外,无毒印楝叶糖蛋和过氧亚硝酸盐与T细胞受体相互作用介导免疫抑制叫。 白可通过下调STAT3磷酸化对声门下型喉癌中的3.5单克隆抗体( monoclonal antibody,mAb)靶向治 TAMs进行重新编程,使其由M2型TAMs向M型疗此疗法是TAMs通过其细胞表面表达与抗体Fe片 TAMs极化,发挥抗肿瘤作用,并且提高细胞毒性T细段结合的受体参与抗体依赖性细胞毒性/细胞吞噬作用 胞的活性,抑制调节性T细胞的作用。而减毒李斯( antibody dependent cell-mediated cytotoxicity phagocy 特菌重编程卵巢癌中的M2型TAMs可向M1型 TAMs tose, BADCC/ADCP),是一种很有前途的癌症治疗方案。 极化,并分泌诱导型一氧化氮合酶( inducible nitric oxide人抗体受体家族包括 FcgR I、FcgRⅡa、FcgRⅢb、FcgRⅢ synthase,iNOS)介导肿瘤细胞裂解四;白藜芦醇类似物 a FcgRⅢb,在小鼠中 FcgR I、FcgRⅡa和FcgRⅢa是激 HS-1793重编程M2型TAMs向M1型TAMs极化,可诱活受体,而FcgRⅡb是抑制受体。利用单克隆抗体治疗 导M1型TAMs分泌INy,进而抑制肿瘤进程。此外,有与抗肿瘤,若缺乏一个或多个激活的Fg受体,那么治 研究人员证实,哇来麟酸、相思子凝聚素、I-12、CD40疗是无效的。在小鼠中观察到,抗体杀伤肿瘤细胞更多 抗体、富含组氨酸糖蛋白等均可通过逆转TAMs表型达地依赖FcgRⅡb。人巨噬细胞激活受体表达 FcgR I 到拮抗肿瘤的效果四到 FcgRⅡa和FcgRⅢa及抑制FegRⅡb,而自然杀伤(nat- 3.3直接杀死肿瘤微环境中的TAMs肿瘤微环境中 ural killer cell,NK)细胞只表达FcgRⅢa第一个被批准 的TAMs倾向于M2型活化表型,从而促进肿瘤发展。那为临床应用的mAb之一是转基因小鼠-人抗CD20嵌合 么,直接杀死肿瘤微环境中的TAMs对肿瘤的抑制也起单克隆抗体利妥昔单抗。目前针对不同靶点和不同类型 着重要作用,如选用氯磷酸盐脂质体、唑来磷酸等。在的肿瘤,常见的单克隆抗体有:西妥昔单抗、帕尼单抗 小鼠模型中,CD204是一种细胞表面分子,在TAMs中高曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、贝伐珠单抗、依匹单 表达,实验中利用anti-cd204抗毒素能消除TAMs,抑制抗和利妥昔单抗等。抗肿瘤细胞mAb使用广泛的机制 卵巢癌进展在人体肿瘤微环境下,TAMs可产生各种是诱导肿瘤消除。抗肿瘤细胞mAb可针对肿瘤微环现代医药卫生 !"#$ 年 # 月第 %%卷第 ! 期 & '() '*) +*,-./!&,01,23 !"4$!5(-6%%!7(6! 望尽可能使 89': 向 '4 型表型分化!如利用集落刺激 因子!4 受体";(-(03 :.<=1-,.<0> ?,;.(2 2*;*@.(2 4#ABC!4D$抑 制剂#可使巨噬细胞活化为 '4 表型E4$F !目前#一些 ABC! #D 抑制剂已被制药公司开发利用 #这 些 抑 制 剂 能 显 著抑制巨 噬 细 胞 分 化 为 '! 型 89': 及与血管生成 有关的肿 瘤进展表型E#$F !联氨基姜黄素纳米脂质体通 过抑制信号转导与转录激活因子 %":<>0,- .2,0:)1;*2 ,0) ,;.<G,.(2 (? .2,0:;2<@.<(0 %#B898%$活化#使 89': 向 '# 表型极化#表现出低表达HI!#J 和 8KC!!%高表达 HI!4!# 进而抑制肿瘤生长%血管生成和转移E4LF !另一方面#也 可以抑制 '! 型表型#如大黄素可通过减少B898M 磷 酸化和 AA998 增强子结合蛋白 !"AA998 *=/,0;*2! N<0)<0> @2(.*<0 !#AOPQR! 表达抑制巨噬细 胞 募集 及 向 '! 表型极化#进而抑制乳腺癌转移E4SF #同时#特异性 环氧合酶!!";3;-((T3>*0,:*!!#AUV!!$抑制剂依托度 酸 通过降低 AW4X 和 AW4M% 表达#提高 87C!" 表达#进而 抑制 '! 型 89': 的分化#抑制乳腺癌细胞的转移E!"F !甚 至有研究人员想到利用糖基化聚合物纳米粒"'07R$将 :<"79 定向输送到 89': 内#改变 89': 表型#从而发挥 抗肿瘤治疗作用E!4F ! !"# '! 型向 '4 型转化的抗肿瘤治疗方法 ',0.(G,0< 等E!!F 和 B<;, 等E!%F 曾在多篇综述性文章中指出&"4$'4% '! 型 89': 通常共存于肿瘤微环境中'"!$89': 可能 倾向 '! 表型活化#呈现出 '! 型 89': 的特征'"%$在 一定外因下#89': 的活化表型是可以动态转换的!所 以#将肿瘤微环境中的 '! 型 89': 转换为 '4 型 89': 也是一种理想的治疗方法!己有研究结果显示#使用 A@K W79 和 HI!4" 受体抗体能够实现 '! 型 89': 向 '4 型 89': 的转变E!XF !如使用 H7C!# 能够逆转卵巢癌 患者腹水 '! 型 89': 的表型E!YF !另外#无毒印楝叶糖蛋 白 可 通 过 下 调 B898% 磷 酸 化 对 声 门 下 型 喉 癌 中 的 89': 进 行 重 新 编 程 #使 其 由 '! 型 89': 向 '4 型 89': 极化#发挥抗肿瘤作用#并且提高细胞毒性 8 细 胞的活性#抑制调节性 8 细胞的作用E!MF !而减毒李斯 特菌重编程卵巢癌中的 '! 型 89': 可向 '4 型 89': 极化#并分泌诱导型一氧化氮合酶"<0)1;<N-* 0<.2<; (T<)* :30./,:*#<7UB$介导肿瘤细胞裂解E!$F '白藜芦醇类似物 +B!4$S% 重编程 '! 型 89': 向 '4 型 89': 极化# 可诱 导 '4 型 89': 分泌HC7!##进而抑制肿瘤进程E!LF !此外#有 研究人员证实#哇来麟酸%相思子凝聚素%HI!4!%AWX" 抗体%富含组氨酸糖蛋白等均可通过逆转 89': 表型达 到拮抗肿瘤的效果E!SZ%%F ! !"! 直接杀死肿瘤微环境中的 89': 肿瘤微环境中 的 89': 倾向于 '! 型活化表型#从而促进肿瘤发展!那 么#直接杀死肿瘤微环境中的 89': 对肿瘤的抑制也起 着重要作用#如选用氯磷酸盐脂质体%唑来磷酸等E!SF !在 小鼠模型中#AW!JX 是一种细胞表面分子#在 89': 中高 表达#实验中利用 ,0.<!;)!JX 抗毒素能消除 89':#抑制 卵巢癌进展E%XF !在人体肿瘤微环境下#89': 可产生各种 促血管生成分子#包括 87C!"%胸苷磷酸化酶"./3=<)<0* @/(:@/(23-,:*#8R$%基质金属蛋白"=,.2<T =*.,- @2(.*<0:# ''R:$和 5PKC 促 进 肿 瘤 进 展 # 在 肿 瘤 组 织 中 清 除 89': 能显著降低新生血管的生成E%YF !同时#杀死肿瘤微环 境中的 89': 也可以增强某些药物的抗肿瘤能力!如氯 膦酸盐脂质体清除 89': 可增强索拉非尼对肿瘤血管 生成%生长和转移的抑制作用E%MF !同时#氯膦酸盐脂质体 清除 89': 也能增强 5PKCO血管内皮生长因子受体 ! "5PKCD!!$抗体的抗血管生成和抗肿瘤作用!临床上# 清除 89': 可提高 8(-- 样受体 ! 激动剂结合短肽的抗 肿瘤作用#减缓肿瘤的生长#提高患者的存活率E%$F !在化 疗过程中#若增加了89': 浸润到肿瘤组织#再通过激活 抗肿瘤的 8 细胞反应#进而清除 89':#能显著提高化 疗的抗肿瘤作用E%LF ! !"$ 提高机体免疫细胞能力 此类疗法可以直接通过 主要免疫细胞毒性细胞 AWL[ 8"如使用在检查点封锁策 略$#或间接地通过针对其他的免疫细胞类型#如巨噬细 胞!在人乳腺癌组织基质中#89': 的密度与 AWL[ 8 细 胞数呈负相关E%SF '在人乳头瘤病毒 4M 型"/1=,0 @,@<--(! =,G<21: .3@*!4M#+R54M$ PM[ OP$[ 宫颈癌小鼠模型中#利 用氯膦酸盐脂质体清除 89': 可增加肿瘤内特异性 AWL[ 8 细胞浸润#进而抑制肿瘤EX"F !ABC!4OABC!4D 信号 是巨噬细胞存活的必然要求EX4F !在一个胶质母细胞瘤模 型中#ABC!4D 表达抑制能降低肿瘤生长#甚至促进已建 立的肿瘤衰退E4$F !令人惊讶的是#这不是由于 89': 的 消除#而是表型重新编程#这意味着(再教育)作为一个 合理的手段#实现了临床成功EX!ZX%F !另外#89': 可通过 诱导 8 细胞凋亡或分泌精氨酸酶 4",2><0<0* *0\3=* 4# 92>4$%一氧化氮合成酶 !"0<.2<; (T<)* :30./,:* !#7UB!$ 和过氧亚硝酸盐与 8 细胞受体相互作用介导免疫抑制EXXF ! !%& 单 克 隆 抗 体 "=(0(;-(0,- ,0.<N()3#=9N$ 靶 向 治 疗 此疗法是 89': 通过其细胞表面表达与抗体 C; 片 段结合的受体参与抗体依赖性细胞毒性O细胞吞噬作用 ",0.<N()3 )*@*0)*0. ;*--!=*)<,.*) ;3.(.(T<;<.3- @/,>(;3! .(:*#!9WAAO9WAR$#是一种很有前途的癌症治疗方案EXYF ! 人抗体受体家族包括 C;>D$%C;>D%,%C;>D%N%C;>D& ,%C;>D&N#在小鼠中 C;>D$%C;>D%, 和 C;>D&, 是激 活受体#而 C;>D%N 是抑制受体EXMF !利用单克隆抗体治疗 与抗肿瘤#若缺乏一个或多个激活的 C;> 受体#那么治 疗是无效的!在小鼠中观察到#抗体杀伤肿瘤细胞更多 地依赖 C;>D%NEX$ZXSF !人巨噬细胞激活受体表达 C;>D$% C;>D%, 和 C;>D&, 及抑制 C;>D%N#而自然杀伤"0,.! 12,- ]<--*2 ;*--#7^$细胞只表达 C;>D&,!第一个被批准 为临床应用的 =9N 之一是转基因小鼠!人抗 AW!J 嵌合 单克隆抗体利妥昔单抗!目前针对不同靶点和不同类型 的肿瘤#常见的单克隆抗体有&西妥昔单抗%帕尼单抗% 曲妥珠单抗%帕妥珠单抗%8!W'4%贝伐珠单抗%依匹单 抗和利妥昔单抗等!抗肿瘤细胞 =9N 使用广泛的机制 是诱导肿瘤消除E%MF !抗肿瘤细胞 =9N 可针对肿瘤微环 *4$4*