170 现代医药卫生2017年1月第33卷第2期 J Mod Med Health, January2017,vol33,No.2 介导Th2型活化和免疫调控;(3)M2c型,主要介导免疫微环境的免疫。 调控,参与基质沉积和组织修复叫。众所周知,MI1型14TAMs影响肿瘤预后以前有学者将TAMs与肿 TAMs活化需要双信号:人干扰素γ(y- interferon,INF-瘤抑制相联系,但那只是在少数的特定环境下存在,反 γ)和外源性肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor,TNF)观临床肿瘤的进展,研究人员更多地把TAMs与肿瘤预 或内源性TNF的诱导剂[细菌或其产物脂多糖(LPS)后差联系在一起。研究发现,大量的TAMs聚集浸润 等];M2型TAMs活化不需要双信号,但需要有合适的与典型霍奇金淋巴瘤( classical hodgkin lymphoma,CHL) 诱导剂,如白介素4( inter leukin-4,IL4)、Il-10、L-13、患者生存期短相关,同时,TAMs可以作为CHL高危阶 糖皮质激素、维生素D3和转化生长因子-β( transforming段的生物学标志和不良预后的独立预测因素。TAMs growth factor-B,TGF-β)等。Ml型TAMs的主要功能是I期肺腺癌进展的高危因素,并与患者术后5年无病 包括分泌毒性中间体和多种炎症因子(如Ⅱ-1、L-6、生存率较低有关叫。 Il-12、IL-23TNF等)及趋化因子(如CCLl、CCL2、CCL3、2TAMs与肿瘤治疗常规技术 CCLA4、CCL5等),激活Thl型细胞,杀伤吞噬的微生物和 随着医学与科学的发展,临床上针对肿瘤的治疗方 肿瘤细胞,并且通过表达大量主要组织相容性复合体法也日益增多,肿瘤治疗的常规技术,如化疗、放疗等也 Ⅱ类和B7分子来作为呈递抗原的重要细胞,参与Thl型在不断革新。但是无论怎样改变,它们都有一个共同点 免疫应答,即抑制肿瘤作用。而M2型TAMs在肿瘤生疗效均受TAMs的影响。(1)化疗:化学药物通过阻断肿 长、血管生成及侵袭转移方面起促进作用,即促肿瘤瘤细胞的增殖或促进肿瘤细胞凋亡起到遏制肿瘤发生 作用。肿瘤微环境中的TAMs也有2个来源:(1)无论的目的。Od等发现,被内毒素( endotoxin)、酵母聚糖 是胚胎干细胞或单核细胞起源的组织常驻巨噬细胞( zymosan)、卡介苗感染过的动物,其巨噬细胞的吞噬活 ( tissue resident tumor associated macrophages, rAMS)在性提高,然而这却无意中引发了“组织损伤”。机体会将 癌变过程中改变表型和(或)激活状态,统称为 trAMS;这种肿瘤特异性的损伤误认为正常组织的受损,然后不 (2)单核细胞经历了一个明显的分化过程,因为肿瘤而可避免地启动由TAMs主导的组织损伤修复机制。而这 分化为巨噬细胞,称为肿瘤诱导的巨噬细胞( tissue induced一效应的结果则使肿瘤会快速生长,并且患者会出现抗 tumor associated macrophages, tiTANs),其中, trAMS主要肿瘤化学治疗的耐药性。(2)靶向治疗:不论靶向药物设 出现在肿瘤早期,而 tiTANs主要出现在肿瘤晚期。值计得多么精准,它们在实践中还是会有意无意地影响免 得注意的是,在PyMT模型中, tiTANs不能表现出M2疫反应。宾达利是一种吲唑类药物,可以靶向抑制TGFβ 型 tAMS的分化依赖于免疫球蛋白KJ区(Rbj)信号通和Akt信号通路,从而减少TAM的募集。实验中,给药 路结合蛋白的缺口/重组信号,切除RbpJ,可引起TAMs组小鼠肿瘤局部的TAMs较对照组小鼠减少一半以上 和肿瘤生长减少。 同时,宾达利在减少前列腺癌在小鼠体内的转移和降低 13TAMs参与肿瘤逃逸的机制TAMs倾向于M2表乳腺局部的肿瘤发生中也发挥作用吲。这一结果表明, 型,对肿瘤的逃逸发挥了重要作用,主要如下:(1)分泌伊马替尼( imatinib)间接地抑制了TAMs清除肿瘤的能 肿瘤生长和存活因子,如表皮生长因子( epidermal growth力。(3)放射治疗:经过放疗后,大量的髓系淋巴细胞增 factor,EGF)、IL6和CXCL-8等。(2)参与基质重塑。肿瘤殖,同时释放大量炎症信号(如Il-1)及免疫抑制信号 间质的TAMs可以产生多种可降解消化基质的酶,以促(如TGFB)。而不幸的是,巨噬细胞的大量聚集会导致 进基质膜溶解、间质消化和重塑,为肿瘤的浸润提供条肿瘤的复发。这与化疗后TAMs引导的组织损伤修复情 件。(3)直接或间接参与血管生成。TAMs在血管形成过形十分相似。 程中发挥着重要作用,包括产生促血管生成因子[如血管3TAM与肿瘤免疫疗法 内皮生长因子( vascular endothelial growth factor,VEGF)、 免疫治疗是应用免疫学原理和方法,提高肿瘤细胞 TGFβ、血小板衍生因子( platelet derived growth factor,的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机 PDGF)和多种趋化因子。(4)参与淋巴管生成和淋巴结体抗肿瘤免疫应答。免疫疗法在很大程度上取决于免疫 转移。TAMs分泌的VEGF-C和VGF-D与肿瘤淋巴管系统及其潜在活性,早期临床前和临床数据均显示较好 形成密切相关。TAMs上调ⅤEGF-C的表达可使乳腺癌的结果。 组织的微淋巴管密度升高及淋巴管上皮细胞再生,从而促3.1TAM表型与抗肿瘤治疗巨噬细胞是可塑性较强 进淋巴管的形成。TAMs诱导的ⅤEGF-C表达可促进的细胞,对不断变化的微环境会采用不同的活化表型。 Lewis肺癌的淋巴结转移ηWu等囻发现,阻断核因子肿瘤微环境下TAMs的不同表型直接影响肿瘤的发展 κB( nudear factor-κB,NF-KB)通路可以明显减少ⅤEGF-如T细胞免疫球蛋白黏蛋白3( T cell immunoglobulin C的表达量,说明NF-KB通路是介导TAMs上调产生 and mucin-do- main-containing molecule-3,Tim-3)可诱导 VEGF-C的主要途径之一。(5)参与免疫抑制。TAMs可以髓源性抑制细胞( myeloid derived suppressor cells,MDSC) 产生多种免疫抑制因子和趋化因子抑制特异性免疫向TAMs分化,促进白血病干细胞增殖和生存,进而促 反应。例如,TAMs可以产生TGF-B和I-10,抑制肿瘤进白血病进程。而临床上利用TAMs治疗肿瘤,则希现代医药卫生 !"#$ 年 # 月第 %% 卷第 ! 期 & '() '*) +*,-./!&,01,23 !"4$!5(-6%%!7(6! 介导 8/! 型活化和免疫调控!"%#'!9 型$主要介导免疫 调控$参与基质沉积和组织修复:!; %众所周知$'4 型 8<'= 活化需要双信号:%; &人干扰素 !'!!>0.*2?*2(0$@7A! !(和外源性肿瘤坏死因子).1B(2 0*92(=>= ?,9.(2$87A( 或内源性 87A 的诱导剂:细菌或其产物脂多糖"CDE( 等;!'! 型 8<'= 活化不需要双信号$但需要有合适的 诱导剂$如白介素!F">0.*2 -*1G>0!F$@C!F(*@C!#H*@C!4%* 糖皮质激素*维生素 I% 和转化生长因子!"".2,0=?(2B>0J J2(K./ ?,9.(2!" $8LA!"(等%'4 型 8<'= 的主要功 能 包括分泌毒性中间体和 多 种 炎 症因子"如 @C!4*@C!M* @C!4!*@C!!%*87A 等(及趋化因子"如 NNC#*NNC!*NNC%* NNCF*NNCO等($激活 8/# 型细胞$杀伤吞噬的微生物和 肿瘤细胞$并且通过表达大量主要组织相容性复合体 #类和P$ 分子来作为呈递抗原的重要细胞$参与 8/# 型 免疫应答$即抑制肿瘤作用%而 '! 型 8<'= 在肿瘤生 长*血管生成及侵袭转移方面起 促 进 作 用 $即 促肿 瘤 作用%肿瘤微环境中的8<'= 也有 ! 个来源:F; &"#(无论 是胚胎干细胞或单核细胞起源的组织常驻巨噬细胞 ".>==1* 2*=>)*0. .1B(2 ,==(9>,.*) B,92(Q/,J*=$.28<'=(在 癌变过程中改变表型和"或(激活状态$统称为 .28<'=! "!(单核细胞经历了一个明显的分化过程$因为肿瘤而 分化为巨噬细胞$称为肿瘤诱导的巨噬细胞".>==1* >0)19*) .1B(2 ,==(9>,.*) B,92(Q/,J*=$.>8<'=($其中$.28<'= 主要 出现在肿瘤早期$而 .>8<'= 主 要 出 现 在 肿 瘤 晚 期 %值 得 注 意 的是$在 D3'8 模 型 中 $.>8<'= 不能表现出 '! 型%8<'= 的分化依赖于免疫球蛋白 $& 区"RSQT(信号通 路结合蛋白的缺口U重组信号$切除 RSQ&$可引起 8<'= 和肿瘤生长减少:O; % !"# 8<'= 参与肿瘤逃逸的机制 8<'= 倾向于 '! 表 型$对肿瘤的逃逸发挥了重要作用$主要如下&"4(分泌 肿瘤生长和存活因子$如表皮生长因子"*Q>)*2B,- J2(K./ ?,9.(2$VLA(*@C!M 和 NWNC!X 等%"!(参与基质重塑% 肿瘤 间质的 8<'= 可以产生多种可降解消化基质的酶$以促 进基质膜溶解*间质消化和重塑$为肿瘤的浸润提供条 件%"%(直接或间接参与血管生成%8<'= 在血管形成过 程中发挥着重要作用$包括产生促血管生成因子:如血管 内皮生长因子"Y,=91-,2 *0)(./*->,- J2(K./ ?,9.(2$5VLA(* 8LA!"*血小板衍生因子"Q-,.*-*. )*2>Y*) J2(K./ ?,9.(2$ DILA(;和多种趋化因子%"F(参与淋巴管生成和淋巴结 转移%8<'= 分泌的 5VLA!N 和 5VLA!I 与肿瘤淋巴管 形成密切相关%8<'= 上调 5VLA!N 的表达可使乳腺癌 组织的微淋巴管密度升高及淋巴管上皮细胞再生$从而促 进淋巴管的形成:M; %8<'= 诱导的 5VLA!N 表达可促进 C*K>= 肺癌的淋巴结转移:$; %Z1 等:X; 发现$阻断核因子 $P"01)*,2 ?,9.(2!$P$7A!$P(通路可以 明 显 减 少5VLA! N 的表达量$说 明 7A!$P 通 路 是 介 导8<'= 上调产生 5VLA!N 的主要途径之一%"O(参与免疫抑制%8<'= 可以 产生多种免疫抑制因子和趋化 因 子 抑 制 特 异 性 免疫 反应%例如$8<'= 可以产生 8LA!" 和 @C!4"$抑制肿瘤 微环境的免疫:[; % !"$ 8<'= 影响肿瘤预后 以前有学者将 8<'= 与肿 瘤抑制相联系$但那只是在少数的特定环境下存在$反 观临床肿瘤的进展$研究人员更多地把 8<'= 与肿瘤预 后差联系在一起:4"; %研究发现$大量的 8<'= 聚集浸润 与典型霍奇金淋巴瘤"9-,==>9,- /()JG>0 -3BQ/(B,$N+C( 患者生存期短相关$同时$8<'= 可以作为 N+C 高危阶 段的生物学标志和不良预后的独立预测因素:44\4!; %8<'= 是%期肺腺癌进展的高危因素$并与患者术后 O 年无病 生存率较低有关:4%; % % &'() 与肿瘤治疗常规技术 随着医学与科学的发展$临床上针对肿瘤的治疗方 法也日益增多$肿瘤治疗的常规技术$如化疗*放疗等也 在不断革新%但是无论怎样改变$它们都有一个共同点& 疗效均受 8<'= 的影响%"4(化疗&化学药物通过阻断肿 瘤细胞的增殖或促进肿瘤细胞凋亡起到遏制肿瘤发生 的目的%]-) 等:4F; 发现$被内毒素"*0)(.(^>0(*酵母聚糖 "_3B(=,0(*卡介苗感染过的动物$其巨噬细胞的吞噬活 性提高$然而这却无意中引发了+组织损伤,%机体会将 这种肿瘤特异性的损伤误认为正常组织的受损$然后不 可避免地启动由 8<'= 主导的组织损伤修复机制%而这 一效应的结果则使肿瘤会快速生长$并且患者会出现抗 肿瘤化学治疗的耐药性%)!#靶向治疗&不论靶向药物设 计得多么精准$它们在实践中还是会有意无意地影响免 疫反应%宾达利是一种吲唑类药物$可以靶向抑制8LA!" 和 <G. 信号通路$从而减少 8<' 的募集%实验中$给药 组小鼠肿瘤局部的 8<'= 较对照组小鼠减少一半以上$ 同时$宾达利在减少前列腺癌在小鼠体内的转移和降低 乳腺局部的肿瘤发生中也发挥作用:4O; %这一结果表明$ 伊马替尼)>B,.>0>S#间接地抑制了 8<'= 清除肿瘤的能 力%)%#放射治疗&经过放疗后$大量的髓系淋巴细胞增 殖$同时释放大量炎症信号)如 @C!4#及免疫抑制信号 )如 8LA!"#%而不幸的是$巨噬细胞的大量聚集会导致 肿瘤的复发%这与化疗后 8<'= 引导的组织损伤修复情 形十分相似% # &'( 与肿瘤免疫疗法 免疫治疗是应用免疫学原理和方法$提高肿瘤细胞 的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性$激发和增强机 体抗肿瘤免疫应答%免疫疗法在很大程度上取决于免疫 系统及其潜在活性$早期临床前和临床数据均显示较好 的结果% #"! 8<' 表型与抗肿瘤治疗 巨噬细胞是可塑性较强 的细胞$对不断变化的微环境会采用不同的活化表型% 肿瘤微环境下 8<'= 的不同表型直接影响肿瘤的发展$ 如 8 细胞免疫球蛋白黏蛋白 %)8 9*-- >BB10(J-(S1->0 ,0) B19>0!)(!B,>0!9(0.,>0>0J B(-*91-*!%$8>B!%#可诱导 髓源性抑制细胞)B3*-(>) )*2>Y*) =1QQ2*==(2 9*--=$'IEN# 向 8<'= 分化$促进白血病干细胞增殖和生存$进而促 进白血病进程:4M; %而临床上利用 8<'= 治疗肿瘤$则希 -4$"-