(A) SH3 SH2 Protein kinase (B) SH2 Protein kinase Phosphotyrosine Figure 14-32 Biochemistry,Sixth Edition 2007 W.H.Freeman and Company 图14.32Sc结构。细胞的Src蛋白有下列结构元件：一个SH2,一个SH3,一个蛋白激酶结 构域，和一个含有关键酪氨酸残基的C端尾巴。(B)C端尾巴磷酸化，没有蛋白激酶活性 的c-SC结构。注意这三种结构域如何联合作用将酶置于非活性状态：磷酰酪氨酸与SH2, 和SH2与蛋白激酶结构域之间结合，蛋白激酶结构域与SH3结合。 为什么c-srC和v-Src的生物学活性差异如此之大？原因在于c-Src蛋白N-端19个氨基 酸为序列完全不同的I1个氨基酸替代，导致这段序列缺乏c-SC被磷酸化的酪氨酸。而酪 氨酸磷酸化是SrC蛋白失活所必需的。换句话说，v-SC蛋白一直处于激活状态。自从发现 SC蛋白以来，已经鉴定很多突变蛋白激酶基因是致癌基因。 Ras是EGF启动的信号途径的一个组分。人肿瘤细胞常见Ras编码基因发生变异。哺 乳细胞有三种大小为21kd的Ras蛋白，分别是H-Ras,K-Ras,和N-Ras。每种Ras蛋白都 在有活性的GTP结合形式和非活性的GDP结合形式之间转换。因此，将RaS蛋白置于“ON” (即维持在持续活性的状态)就能持续促进细胞生长（即使没有其它信号的刺激）。 其它基因促进细胞发展成癌需要细胞内正常存在的两拷贝基因同时缺失或同时突变。这 类基因叫肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)。例如参与EGF信号途径终止的有些磷酸酯 酶是肿瘤抑制基因。没有这些磷酸酯酶，一旦启动EGF信号途径就能持续下去，促进细胞 的不当生长。 单克隆抗体能抑制肿瘤细胞信号传导途径 肿瘤组织常见受体酪氨酸激酶突变或过量表达。例如，有些人类上皮细胞癌，包括肺癌、 卵巢瘤、和大肠癌，过量表达表皮细胞生长因子受体(EGFR)。即使没有与EGF结合，少量 EGR也能形成二聚体，活化信号传导途径。过量表达受体会增加受体不当地给细胞发送“生 长和分裂”指令。在这些与癌症相关的信号传导途径认识的基础上，人们确定EGFR是治 疗癌症的靶标。针对EGFR胞外区域的抗体能阻止受体的功能。例如，cetuximab(Erbitux) 就是一种针对EGFR、治疗大肠癌的抗体。cetuximab与EGF竞争受体的EGF结合位点，但图 14.32 Src 结构。细胞的 Src 蛋白有下列结构元件：一个 SH2, 一个 SH3, 一个蛋白激酶结 构域，和一个含有关键酪氨酸残基的 C-端尾巴。（B）C-端尾巴磷酸化，没有蛋白激酶活性 的 c-Src 结构。注意这三种结构域如何联合作用将酶置于非活性状态：磷酰酪氨酸与 SH2， 和 SH2 与蛋白激酶结构域之间结合，蛋白激酶结构域与 SH3 结合。 为什么 c-src 和 v-src 的生物学活性差异如此之大？原因在于 c-Src 蛋白 N-端 19 个氨基 酸为序列完全不同的 11 个氨基酸替代，导致这段序列缺乏 c-Src 被磷酸化的酪氨酸。而酪 氨酸磷酸化是 Src 蛋白失活所必需的。换句话说，v-Src 蛋白一直处于激活状态。自从发现 Src 蛋白以来，已经鉴定很多突变蛋白激酶基因是致癌基因。 Ras 是 EGF 启动的信号途径的一个组分。人肿瘤细胞常见 Ras 编码基因发生变异。哺 乳细胞有三种大小为 21 kd 的 Ras 蛋白，分别是 H-Ras，K-Ras，和 N-Ras。每种 Ras 蛋白都 在有活性的 GTP 结合形式和非活性的 GDP 结合形式之间转换。因此，将 Ras 蛋白置于“ON” （即维持在持续活性的状态）就能持续促进细胞生长（即使没有其它信号的刺激）。 其它基因促进细胞发展成癌需要细胞内正常存在的两拷贝基因同时缺失或同时突变。这 类基因叫肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene)。例如参与 EGF 信号途径终止的有些磷酸酯 酶是肿瘤抑制基因。没有这些磷酸酯酶，一旦启动 EGF 信号途径就能持续下去，促进细胞 的不当生长。 单克隆抗体能抑制肿瘤细胞信号传导途径 肿瘤组织常见受体酪氨酸激酶突变或过量表达。例如，有些人类上皮细胞癌，包括肺癌、 卵巢癌、和大肠癌，过量表达表皮细胞生长因子受体(EGFR)。即使没有与 EGF 结合，少量 EGFR 也能形成二聚体，活化信号传导途径。过量表达受体会增加受体不当地给细胞发送“生 长和分裂”指令。在这些与癌症相关的信号传导途径认识的基础上，人们确定 EGFR 是治 疗癌症的靶标。针对 EGFR 胞外区域的抗体能阻止受体的功能。例如，cetuximab (Erbitux) 就是一种针对 EGFR、治疗大肠癌的抗体。cetuximab 与 EGF 竞争受体的 EGF 结合位点，但