是抗体不能诱导受体产生二聚话臂外露的构象变化，所以抗体与EGFR结合不能形成二聚 体受体。结果，EGFR-控制的信号途径无法启动。 cetuximab不是唯一的靶向受体酪氦酸激酶的单克隆抗体。Trastuzumab(Herceptin)抑制 Her2。Her2是另一种EGFR家族成员，在乳腺瘤中过量表达30%。即使没有配体，过量表 达Her2会传递细胞增殖的信号。先筛查乳腺癌患者Her2是否表达过量，决定是否采用 Herceptin治疗。因此治疗这类癌症针对肿瘤的遗传性状。 蛋白激酶抑制剂是有效的抗癌药物 癌细胞蛋白激酶活性过量的情况很普遍，提示蛋白激酶抑制剂可以作为抗癌药物。最近 研究的结果支持了这一观念。例如，慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia,CML) 患者中，有90%以上病人的染色体有缺陷（图14.33)。9号染色体和22号染色体的遗传物 质发生转位，导致编码Src家族酪氨酸蛋白激酶的c-abl基因，插入22号染色体的bcr基因， 产生融合蛋白Bcr-Abl。这个融合蛋白含有cAbl激酶。但是，bcr-abl基因的表达调控发生 错误，其表达水平比正常的CAbl激酶高，刺激生长促进途径。由于这个蛋白表达过量，白 血细胞带有相应的化疗药物靶标。采用Bcr-Abl激酶特异性抑制剂，即Gleevec(STI-57L, imatinib mesylate)能够高度有效地治疗CML疾病患者。这种思路研制癌症的化疗药物与大 多数化疗方案不同。常用的化疗方案针对所有快速生长细胞（包括正常细胞），而这个途径 之针对带有BC-Abl标记的白血细胞。因此对信号传导途径的深入研究，可以提出疾病治疗 的新策略。 Chromosome c-ob/gen 图14.33基因转位形成bcr-abl基因。慢性骨髓性白血病患者，9号染色体和22号染色体遗 传物质发生转位，使bcr基因和abl基因融合。bcr-abl基因产生的融合蛋白水平比正常细胞 的c-Abl蛋白水平高。 霍乱(cholera)和百日咳(whooping cough)是G-蛋白活性发生改变 虽然癌症细胞信号传导出现故障的研究很深入，但是其它疾病也有很多是信号传导出现 故障的。霍乱和百日咳两种疾病与G-蛋白信号传导途径密切相关。先看看肠道细菌霍乱菌 分泌的霍乱毒素作用机制。霍乱能致命。饮用霍乱菌污染的水和食物导致人体急性腹泻(cute diarrheal disease)。患者从肠道大量排出电解质和流体。霍乱毒素(cholera toxin,choleragen) 是一种蛋白质。霍乱毒素有两个亚基一B亚基和A亚基。B亚基与肠道表皮细胞的GM1神 经节苷脂结合，有催化活性的A亚基进入细胞。A亚基催化Gs蛋白发生共价修饰，将ADP- 核糖与Gs蛋白的精氨酸残基共价连接。这种修饰稳定G蛋白的GTP结合型，使G蛋白是抗体不能诱导受体产生二聚话臂外露的构象变化，所以抗体与 EGFR 结合不能形成二聚 体受体。结果，EGFR-控制的信号途径无法启动。 cetuximab 不是唯一的靶向受体酪氨酸激酶的单克隆抗体。Trastuzumab (Herceptin)抑制 Her2。Her2 是另一种 EGFR 家族成员，在乳腺癌中过量表达 30%。即使没有配体，过量表 达 Her2 会传递细胞增殖的信号。先筛查乳腺癌患者 Her2 是否表达过量，决定是否采用 Herceptin 治疗。因此治疗这类癌症针对肿瘤的遗传性状。 蛋白激酶抑制剂是有效的抗癌药物 癌细胞蛋白激酶活性过量的情况很普遍，提示蛋白激酶抑制剂可以作为抗癌药物。最近 研究的结果支持了这一观念。例如，慢性骨髓性白血病（chronic myelogenous leukemia, CML) 患者中，有 90%以上病人的染色体有缺陷（图 14.33）。9 号染色体和 22 号染色体的遗传物 质发生转位，导致编码 Src 家族酪氨酸蛋白激酶的 c-abl 基因，插入 22 号染色体的 bcr 基因， 产生融合蛋白 Bcr-Abl。这个融合蛋白含有 c-Abl 激酶。但是，bcr-abl 基因的表达调控发生 错误，其表达水平比正常的 c-Abl 激酶高，刺激生长促进途径。由于这个蛋白表达过量，白 血细胞带有相应的化疗药物靶标。采用 Bcr-Abl 激酶特异性抑制剂，即 Gleevec (STI-571, imatinib mesylate)能够高度有效地治疗 CML 疾病患者。这种思路研制癌症的化疗药物与大 多数化疗方案不同。常用的化疗方案针对所有快速生长细胞（包括正常细胞），而这个途径 之针对带有 Bcr-Abl 标记的白血细胞。因此对信号传导途径的深入研究，可以提出疾病治疗 的新策略。 图 14.33 基因转位形成 bcr-abl 基因。慢性骨髓性白血病患者，9 号染色体和 22 号染色体遗 传物质发生转位，使 bcr 基因和 abl 基因融合。bcr-abl 基因产生的融合蛋白水平比正常细胞 的 c-Abl 蛋白水平高。 霍乱（cholera)和百日咳(whooping cough)是 G-蛋白活性发生改变 虽然癌症细胞信号传导出现故障的研究很深入，但是其它疾病也有很多是信号传导出现 故障的。霍乱和百日咳两种疾病与 G-蛋白信号传导途径密切相关。先看看肠道细菌霍乱菌 分泌的霍乱毒素作用机制。霍乱能致命。饮用霍乱菌污染的水和食物导致人体急性腹泻(acute diarrheal disease)。患者从肠道大量排出电解质和流体。霍乱毒素(cholera toxin, choleragen) 是一种蛋白质。霍乱毒素有两个亚基—B 亚基和 A 亚基。B 亚基与肠道表皮细胞的 GM1神 经节苷脂结合，有催化活性的 A 亚基进入细胞。A 亚基催化 Gs蛋白发生共价修饰，将 ADP- 核糖与 Gs蛋白的精氨酸残基共价连接。这种修饰稳定 Gs 蛋白的 GTP 结合型，使 G 蛋白