性的有效途径。抗生素的抑菌活性及耐药性产生，与其构效关系十分密切，已有结构类别的 衍生物相对于全新结构类别的抗生素，在临床上更容易出现耐药菌，甚至交叉耐药菌。新型 结构类别抗生素或可减慢耐药菌的生成，因此，新作用机制的抗生素对于抗耐药菌的贡献要 远高于me-too类药物。 在过去60年中，只发现过一种新结构类别的抗生素，40年来，仅有2种全新化学结构的 抗生素上市。目前，利奈哩胺代表的利奈烷酮类合成抗菌药和达托霉素代表的环脂肤类抗生 素是2类比较有望对抗耐药菌的新型药物。糖肤类抗生素通过阻止细胞壁的合成、中断细胞 膜生成的双重作用机制来杀死革兰阳性菌，这种双重作用机制起效更迅速，还能阻止耐药以 及交叉耐药的发展。恶哩烷酮类化合物与细菌核糖体结合，阻碍翻译过程中，起始复合物的 形成，抑制蛋白质的合成，对葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌等革兰阳性菌 有强大的抗菌活性，对MRSA、PRSP、VRE仍然保持高度活性。 3.2在作用机制和耐药机制与构效关系指导下，对现有药物的结构修饰可作为寻找抗耐药性 细菌药物的一条捷径。替加环素即是通过对米诺环素9位引入一个丁基甘氨酞氨基获得，它 通过抑制细菌中蛋白质翻译而起效，从而克服了核糖体保护和细胞药物外排引起四环素耐药 的2大机制，替加环素与四环素相比具有明显的抗耐药菌优势，能抑制多种革兰阳性菌、阴 性菌和多种厌氧菌，对包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌和抗万古 霉素的肠球菌均很敏感。在此次NDM-1基因“超级细菌”抗感染治疗中表现出色。 3.3从已发现的化合物中寻找优秀抗菌药物也有成功的案例。前述达托霉素的成功上市即是如 此。达托霉素由Lily公司于1984年首先开发，1985年12月首次申请在美国进行临床试验。 由于临床试验中给予高剂量受试者出现了肌无力和肌痛症状，因而Liy公司于1991年停止对 达托霉素的开发。20世纪90年代后期，由于微生物耐药情况的发展，使的某些感染症可供选 择的抗生素越来越少，故Cubist公司对本品重新评价并于1997年获得达托霉素在世界范围内 的开发权，在新的微生物耐药的严峻形势下，经风险/获益的综合权衡，2003年9月在美国首 次获得批准上市，随后在以色列、阿根廷、中国台湾和欧盟上市，并被认为是为一种具有新 型杀菌作用机制的环脂肤类抗生素。达托霉素具有脂肪酸侧链，可以钙离子依赖性嵌入方式 与细菌细胞膜结合，引起细胞膜电位的快速去极化，从而抑制蛋白质，DNA和RNA的合成，最 终导致细菌细胞死亡。对一系列具有重要临床意义的革兰阳性菌，如MRSA和表皮葡萄球菌， 万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药性肠球菌等具有高度活性。此外，还对一些 革兰阳性需氧菌和厌氧菌有杀菌活性，如炭疽杆菌、杰氏棒状杆菌、乳球菌属等。尤其具有 重要意义的是，达托霉素成为“金黄色葡萄球菌导致的伴发右侧心内膜炎的血流感染（菌血症）” 的首个治疗药物。性的有效途径。抗生素的抑菌活性及耐药性产生，与其构效关系十分密切，已有结构类别的 衍生物相对于全新结构类别的抗生素，在临床上更容易出现耐药菌，甚至交叉耐药菌。新型 结构类别抗生素或可减慢耐药菌的生成，因此，新作用机制的抗生素对于抗耐药菌的贡献要 远高于 me-too 类药物。 在过去 60 年中，只发现过一种新结构类别的抗生素，40 年来，仅有 2 种全新化学结构的 抗生素上市。目前，利奈哩胺代表的利奈烷酮类合成抗菌药和达托霉素代表的环脂肤类抗生 素是 2 类比较有望对抗耐药菌的新型药物。糖肤类抗生素通过阻止细胞壁的合成、中断细胞 膜生成的双重作用机制来杀死革兰阳性菌，这种双重作用机制起效更迅速，还能阻止耐药以 及交叉耐药的发展。恶哩烷酮类化合物与细菌核糖体结合，阻碍翻译过程中，起始复合物的 形成，抑制蛋白质的合成，对葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌等革兰阳性菌 有强大的抗菌活性，对 MRSA、PRSP、VRE 仍然保持高度活性。 3. 2 在作用机制和耐药机制与构效关系指导下，对现有药物的结构修饰可作为寻找抗耐药性 细菌药物的一条捷径。替加环素即是通过对米诺环素 9 位引入一个丁基甘氨酞氨基获得，它 通过抑制细菌中蛋白质翻译而起效，从而克服了核糖体保护和细胞药物外排引起四环素耐药 的 2 大机制，替加环素与四环素相比具有明显的抗耐药菌优势，能抑制多种革兰阳性菌、阴 性菌和多种厌氧菌，对包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌和抗万古 霉素的肠球菌均很敏感。在此次 NDM-1 基因“超级细菌”抗感染治疗中表现出色。 3. 3 从已发现的化合物中寻找优秀抗菌药物也有成功的案例。前述达托霉素的成功上市即是如 此。达托霉素由 Lilly 公司于 1984 年首先开发，1985 年 12 月首次申请在美国进行临床试验。 由于临床试验中给予高剂量受试者出现了肌无力和肌痛症状，因而 Lilly 公司于 1991 年停止对 达托霉素的开发。20 世纪 90 年代后期，由于微生物耐药情况的发展，使的某些感染症可供选 择的抗生素越来越少，故 Cubist 公司对本品重新评价并于 1997 年获得达托霉素在世界范围内 的开发权，在新的微生物耐药的严峻形势下，经风险/获益的综合权衡，2003 年 9 月在美国首 次获得批准上市，随后在以色列、阿根廷、中国台湾和欧盟上市，并被认为是为一种具有新 型杀菌作用机制的环脂肤类抗生素。达托霉素具有脂肪酸侧链，可以钙离子依赖性嵌入方式 与细菌细胞膜结合，引起细胞膜电位的快速去极化，从而抑制蛋白质,DNA 和 RNA 的合成，最 终导致细菌细胞死亡。对一系列具有重要临床意义的革兰阳性菌，如 MRSA 和表皮葡萄球菌， 万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药性肠球菌等具有高度活性。此外，还对一些 革兰阳性需氧菌和厌氧菌有杀菌活性，如炭疽杆菌、杰氏棒状杆菌、乳球菌属等。尤其具有 重要意义的是，达托霉素成为“金黄色葡萄球菌导致的伴发右侧心内膜炎的血流感染(菌血症)” 的首个治疗药物