上海交通大学通识教育立项核心课程 课程名称：生物技术与人类课程号：BI913班级号：F1515004 姓名：孟晗学号：515111910125专业：园林科学与工程 课程小论文 题目 多重耐药菌的监控与新抗生 得分 素研发
上海交通大学通识教育立项核心课程 课程名称：生物技术与人类 课程号： BI913 班级号： F1515004 姓名： 孟晗 学号：515111910125 专业： 园林科学与工程 课程小论文 题目 多重耐药菌的监控与新抗生 素研发 得分
多重耐药菌的监控与新抗生素研发 孟晗 (上海交通大学农业与生物学院，上海200240) 摘要：介绍目前我国多重耐药菌的基本现状，分析多重耐药菌的产生、传播情况，探讨我国 应对细菌多重耐药措施的思考。建议加强多重耐药菌的监控，密切关注其发展趋势：引导、 强化杭耐药菌抗生素：同时加强各部门的协同力度，建立国内抗耐药菌抗生素生产、供应信 息数据库，预侧突发耐药菌感染时的药物可及性。 关键词：多重耐药菌：应对措施：新抗生素 Monitoring of the Multiple Resistant Bacteria and Development of New Antibiotics Meng H. (School of Agriculture and Biology,Shanghai Jiao Tong University.Shanghai 200240.China) Abstract:To introduce introduce the basic:current status of multiple resistant bacteriain our country,analyze thetransmission situations of multiple resistant bacteriamultiple resistant bacteria.It is suggested to strengthen the monitoring for multiple resistance bacteria and pay close attention to its development trend,guideand intensify the development for new antibiotic.At the same timestrengthen the cooperation between each department,establish the production and supply information database of antibiotic.for drug re-sistant bacteria in the country and predict the drug Key words:multiple resistant bacteria;countermeasures;new antibiotics 近年来，动物养殖等领域抗生素的无节制添加，抗生素生产企业随意排放含高浓度抗生 素废渣，临床治疗领域长期、反复、无原则、大剂量滥用抗生素等都加剧了各类耐药菌的迅 速产生和蔓延。-2尤其2010年8月报道“产NDM-l耐药细菌(new delhi metallo-beta--lactamase)” 的出现，更是引发了抗感染治疗的极大困难和恐慌。研究表明，NDM-1使具有能编码该酶基 因的细菌对除替加环素与多勤菌素等之外的抗生素都产生耐药性，在部分患者中甚至所有抗 生素均不能控制其感染，被称为“超级细菌”。目前NDM1己发现在世界多国传播圈，我国香
多重耐药菌的监控与新抗生素研发 孟晗 （上海交通大学农业与生物学院，上海 200240） 摘要：介绍目前我国多重耐药菌的基本现状，分析多重耐药菌的产生、传播情况，探讨我国 应对细菌多重耐药措施的思考。建议加强多重耐药菌的监控，密切关注其发展趋势；引导、 强化杭耐药菌抗生素；同时加强各部门的协同力度，建立国内抗耐药菌抗生素生产、供应信 息数据库，预侧突发耐药菌感染时的药物可及性。 关键词：多重耐药菌；应对措施；新抗生素 Monitoring of the Multiple Resistant Bacteria and Development of New Antibiotics Meng H. (School of Agriculture and Biology, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China) Abstract: To introduce introduce the basic; current status of multiple resistant bacteriain our country, analyze thetransmission situations of multiple resistant bacteriamultiple resistant bacteria.It is suggested to strengthen the monitoring for multiple resistance bacteria and pay close attention to its development trend, guideand intensify the development for new antibiotic. At the same timestrengthen the cooperation between each department, establish the production and supply information database of antibiotic,for drug re-sistant bacteria in the country and predict the drug. Key words:multiple resistant bacteria;countermeasures;new antibiotics 近年来，动物养殖等领域抗生素的无节制添加，抗生素生产企业随意排放含高浓度抗生 素废渣，临床治疗领域长期、反复、无原则、大剂量滥用抗生素等都加剧了各类耐药菌的迅 速产生和蔓延。[1-2]尤其2010年8月报道“产NDM-1耐药细菌(new delhi metallo-beta-lactamase)” 的出现，更是引发了抗感染治疗的极大困难和恐慌。研究表明，NDM-1 使具有能编码该酶基 因的细菌对除替加环素与多勤菌素等之外的抗生素都产生耐药性，在部分患者中甚至所有抗 生素均不能控制其感染，被称为“超级细菌”。目前 NDM-1 已发现在世界多国传播圈，我国香
港及近邻巴基斯坦、日本等也有病例。面对细菌耐药险情的日益严峻“超级细菌”监控、抗 生素滥用等问题引发了社会的广泛瞩目，抗耐药菌新抗生素研发重新成为人们的高度关注和 期望。 1抗生素对人类的贡献以及目前的严峻形势 抗生素在其诞生近百年的时间里，成功终结了诸如败血症、肺炎、结核病等疾病对人类 的致命威胁。抗生素的出现，使人类疾病谱发生了颠覆性的变化。有统计资料显示，今天人 类的寿命较上世纪初延长了近20年之多，其中约有10年得益于抗生素的临床使用。然而， 随着细菌耐药情势的快速发展和蔓延，抗生素与病原菌的对峙局面在悄然发生着逆转。曾经 因为抗生素的威力而一度近乎绝迹的结核病近年卷土重来，而且具备多重耐药性。目前全世 界每年新增将近1000万个结核病病例，每年约有300万人死于结核病：仅在我国，目前就有 活动性肺结核病人450万。MRSA,PRSP,VRE等的出现，也使得相应感染疾病的临床治疗日益困 难。 需要警惕的是，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐万古霉素葡萄球菌、 耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌、多重耐药铜绿假单胞菌、泛耐药不动杆菌、多重耐药结核杆菌 等已不断出现于临床治疗中。如果说针对其中革兰阳性菌的耐药，尚有利奈哩胺(linezolid)、 达托霉素(dapto-mycin)短期应对的话，那么对于革兰阴性MDR菌，情况则非常严峻：不仅可供 临床选择的抗生素很少，而且也没有有希望的候选药物处于研发阶段，美国感染病学会 (Infec--tious Diseases Society of America,IDSA)警告，在9-l1年后，我们在面对革兰阴性MDR菌 时，将没有任何可用之药。 然而，与微生物耐药的强大上升势头相比，世界范围内新抗生素的研发投入和速度却在 越来越明显萎缩，近10年来，只有达托霉素、替加环素等几个新抗生素上市，连续几年竞 是空白，许多制药公司在抗感染药物的研发方面未能给予应有的投入，世界前巧强制药公司 中只有葛兰素史克、辉瑞、默克、诺华、阿斯利康等5家还在致力于抗生素的研发，其他厂 家基本放弃了这一领域。正像“Bad Bugs,No Drugs”中提到的“抗生素研发的停滞酝酿着公众 健康的危机”。 2国内耐药菌的基本情况与应急措施的思考 鉴于在抵御感染性疾病方面的独特贡献及其自身特点，抗生素在某种程度上可称之为公 共产品，由政府主导其研发和应用是必要的。2012与2013年卫生部先后发布了《抗菌药物临 床应用管理办法》和《关于进一步开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知》，是国家 针对抗生素滥用的严峻形势采用的必要措施，对医疗机构抗菌药物的使用管理做出了严格管
港及近邻巴基斯坦、日本等也有病例。面对细菌耐药险情的日益严峻“超级细菌”监控、抗 生素滥用等问题引发了社会的广泛瞩目，抗耐药菌新抗生素研发重新成为人们的高度关注和 期望。 1 抗生素对人类的贡献以及目前的严峻形势 抗生素在其诞生近百年的时间里，成功终结了诸如败血症、肺炎、结核病等疾病对人类 的致命威胁。[3]抗生素的出现，使人类疾病谱发生了颠覆性的变化。有统计资料显示，今天人 类的寿命较上世纪初延长了近 20 年之多，其中约有 10 年得益于抗生素的临床使用。然而， 随着细菌耐药情势的快速发展和蔓延，抗生素与病原菌的对峙局面在悄然发生着逆转。曾经 因为抗生素的威力而一度近乎绝迹的结核病近年卷土重来，而且具备多重耐药性。目前全世 界每年新增将近 1 000 万个结核病病例，每年约有 300 万人死于结核病;仅在我国，目前就有 活动性肺结核病人 450 万。MRSA,PRSP,VRE 等的出现，也使得相应感染疾病的临床治疗日益困 难。 需要警惕的是，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐万古霉素葡萄球菌、 耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌、多重耐药铜绿假单胞菌、泛耐药不动杆菌、多重耐药结核杆菌 等已不断出现于临床治疗中。如果说针对其中革兰阳性菌的耐药，尚有利奈哩胺( linezolid)、 达托霉素(dapto-mycin)短期应对的话，那么对于革兰阴性 MDR 菌，情况则非常严峻:不仅可供 临床选择的抗生素很少，而且也没有有希望的候选药物处于研发阶段，美国感染病学会 (Infec-tious Diseases Society of America, IDSA)警告，在 9-11 年后，我们在面对革兰阴性 MDR 菌 时，将没有任何可用之药。 然而，与微生物耐药的强大上升势头相比，世界范围内新抗生素的研发投入和速度却在 越来越明显萎缩，[4]近 10 年来，只有达托霉素、替加环素等几个新抗生素上市，连续几年竟 是空白，许多制药公司在抗感染药物的研发方面未能给予应有的投入，世界前巧强制药公司 中只有葛兰素史克、辉瑞、默克、诺华、阿斯利康等 5 家还在致力于抗生素的研发，其他厂 家基本放弃了这一领域。正像“Bad Bugs, No Drugs”中提到的“抗生素研发的停滞酝酿着公众 健康的危机”。 2 国内耐药菌的基本情况与应急措施的思考 鉴于在抵御感染性疾病方面的独特贡献及其自身特点，抗生素在某种程度上可称之为公 共产品，由政府主导其研发和应用是必要的。2012 与 2013 年卫生部先后发布了《抗菌药物临 床应用管理办法》和《关于进一步开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知》，是国家 针对抗生素滥用的严峻形势采用的必要措施，对医疗机构抗菌药物的使用管理做出了严格管
制，在一定程度上进一步制度化、法规化、细致化了抗生素的临床使用，被称为“史上最严” 的抗菌药物管制。 2.1我国微生物多重耐药的基本情况与特点 目前我国临床耐药菌研究与监控的重点依然为耐甲氧西林的葡萄球菌、耐B-内酞胺类和 大环内酷类抗生素的多重耐药肺炎链球菌、产超广谱内酞胺酶及AmPC酶的革兰阴性杆菌和非 发酵糖菌群的多重耐药等问题。需要指出的是，我国目前检出的3株“超级细菌”为屎肠球 菌和鲍曼不动杆菌，前者为肠道正常菌，后者是条件致病菌。这与国外报道的大肠埃希菌、 肺炎克雷伯菌等“超级细菌”相比，临床上表现的致病力要小很多。但“超级细菌”的真正 威胁在于其耐药性的传播，而非致病力的强弓象“超级细菌”所携带的NDM-1基因是编码能 够分解碳青霉烯抗生素的“新德里月叙属响酞胺酶”。该基因本身没有致病能力，但临床上 的病原菌若携带这种基因，则对绝大多数抗生素（替加环素、多勤菌素除外）均不敏感，临床上 多为使用碳青霉烯类抗生素治疗无效的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌造成的感 染，其所引起的重症感染也就几乎无药可治。所以说，虽然我国发现的“超级细菌”属于不 具致病力的正常菌群，或致病力较低的条件致病菌，但这并不能说明我国“超级细菌”疫情 不严重。 2.2狙击广泛耐药菌的产生与蔓延需要全社会的协同联动 耐药性是细菌自身具备的天然属性，也是其进化选择的结果，抗生素与细菌的长期、反 复接触是细菌激活或诱发耐药性的基本条件之一。动物饲养、食品保鲜等领域无节制地添加 抗生素：抗生素生产企业恣意排放含有高浓度抗生素的废渣：临床治疗领域不依据抗菌谱， 长期、反复、无原则、大剂量地使用抗生素。这些现象均导致人类活动空间抗生素浓度的持 续增加，成为诱发耐药菌产生并促使其蔓延的重要原因。 中国科协资助的抗生素滥用调查项目在2007年的总结中指出，我国抗生素原料生产量在 2005年约为21万吨，按13亿人口计算，人均抗生素消费量为138g,是美国人均量的10倍： 可供临床使用的抗生素品种有188种，是美国的3倍；抗生素在医院所有药品中销售量居第一 位。 不可忽视的是畜牧养殖业滥用抗生素诱发耐药菌产生并促使其蔓延。有统计表明，国内 兽用抗生素共89种，消费量巨大，2005年兽药生产企业生产的抗生素原料药共约2万吨，医 药企业近9万吨抗生素流入养殖业，主要为广谱抗菌药物四环素类、哇诺酮类及大环内酷类， 且人用、兽用抗生素混杂，部分抗生素属于WHO规定的限人用重要抗生素。该项目的现场调 查显示，在仔鸡养殖中预防用抗生素滥用现象较为普遍，从甘肃、湖北、北京、山东、四川 等5个地区收集的鸡、猪、鱼和健康人大肠埃希菌的耐药性分析表明，鸡源大肠埃希菌对常
制，在一定程度上进一步制度化、法规化、细致化了抗生素的临床使用，被称为“史上最严” 的抗菌药物管制。 2.1 我国微生物多重耐药的基本情况与特点 目前我国临床耐药菌研究与监控的重点依然为耐甲氧西林的葡萄球菌、耐β-内酞胺类和 大环内酷类抗生素的多重耐药肺炎链球菌、产超广谱内酞胺酶及 AmpC 酶的革兰阴性杆菌和非 发酵糖菌群的多重耐药等问题。[5]需要指出的是，我国目前检出的 3 株“超级细菌”为屎肠球 菌和鲍曼不动杆菌，前者为肠道正常菌，后者是条件致病菌。这与国外报道的大肠埃希菌、 肺炎克雷伯菌等“超级细菌”相比，临床上表现的致病力要小很多。但“超级细菌”的真正 威胁在于其耐药性的传播，而非致病力的强弓象“超级细菌”所携带的 NDM-1 基因是编码能 够分解碳青霉烯抗生素的“新德里月叙属 a 响酞胺酶”。该基因本身没有致病能力，但临床上 的病原菌若携带这种基因，则对绝大多数抗生素(替加环素、多勤菌素除外)均不敏感，临床上 多为使用碳青霉烯类抗生素治疗无效的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌造成的感 染，其所引起的重症感染也就几乎无药可治。所以说，虽然我国发现的“超级细菌”属于不 具致病力的正常菌群，或致病力较低的条件致病菌，但这并不能说明我国“超级细菌”疫情 不严重。 2. 2 狙击广泛耐药菌的产生与蔓延需要全社会的协同联动 耐药性是细菌自身具备的天然属性，也是其进化选择的结果，抗生素与细菌的长期、反 复接触是细菌激活或诱发耐药性的基本条件之一。动物饲养、食品保鲜等领域无节制地添加 抗生素；抗生素生产企业恣意排放含有高浓度抗生素的废渣；临床治疗领域不依据抗菌谱， 长期、反复、无原则、大剂量地使用抗生素。这些现象均导致人类活动空间抗生素浓度的持 续增加，成为诱发耐药菌产生并促使其蔓延的重要原因。 中国科协资助的抗生素滥用调查项目在 2007 年的总结中指出，我国抗生素原料生产量在 2005 年约为 21 万吨，按 13 亿人口计算，人均抗生素消费量为 138 g，是美国人均量的 10 倍； 可供临床使用的抗生素品种有 188 种，是美国的 3 倍;抗生素在医院所有药品中销售量居第一 位。 不可忽视的是畜牧养殖业滥用抗生素诱发耐药菌产生并促使其蔓延。有统计表明，国内 兽用抗生素共 89 种，消费量巨大，2005 年兽药生产企业生产的抗生素原料药共约 2 万吨，医 药企业近 9 万吨抗生素流入养殖业，主要为广谱抗菌药物四环素类、哇诺酮类及大环内酷类， 且人用、兽用抗生素混杂，部分抗生素属于 WHO 规定的限人用重要抗生素。该项目的现场调 查显示，在仔鸡养殖中预防用抗生素滥用现象较为普遍，从甘肃、湖北、北京、山东、四川 等 5 个地区收集的鸡、猪、鱼和健康人大肠埃希菌的耐药性分析表明，鸡源大肠埃希菌对常
用抗生素的耐药率最高、多重耐药菌株最多且更为复杂，对老一些抗菌药物和哇诺酮类抗菌 药尤其明显。有研究显示，食品中的耐药菌可以通过直接或间接方式传递给食用动物的最终 消费者一人类，从而对人类临床感染的治疗产生严重威胁。世界卫生组织和食品法典委员会 等国际组织一致认为，养殖业滥用抗生素会诱发动物病原菌耐药性；医学专家认为“动物滥用 抗生素与人类感染耐药菌明显相关”。国内专家也明确指出，进一步完善我国兽用抗生素残留 的监控体系建设，方可尽量避免养殖业滥用抗生素造成动物源细菌耐药性的产生和转移，减 少对人类健康的潜在危险。然而，时至今日尚无明确的限制养殖业滥用抗生素的刚性规定。 因此，目前畜牧养殖业滥用抗生素的现象及后果非常严重，需各方综合治理。 2.3国内目前抗耐药菌药物的基本情况与应急措施的考虑 目前国际报道的一些抗耐药菌效果较好的上市新抗生素中，有些己经进口到国内；并有国 内研发机构和制药企业在积极仿制，有些品种的研发工作业已基本成熟，初步具备了商业化 生产的能力。紧急情况下，可通过监管部门的协同联动，组织生产供应。 目前研究表明，己上市抗生素中，替加环素、多勤菌素是对抗这种“泛耐药性”的有效 药物，其中注射用硫酸多勤菌素B己有上海新先锋药业有限公司等2家企业早年即获准生产； 注射用替加环素的原研产品已由辉瑞制药获准进口，国内军事医学科学院与海正制药、江苏 奥赛康制药等多家企业的注册申报已经CFDA批准进行商业化生产。根据《药品注册管理办法》 相关规定，本品原料药及注射剂当时可按注册分类3+6直接申报生产，药审中心就该品种专 门多次召开技术审评与生产现场检查联动机制的相关会议，对此类涉及国家公共卫生安全的 重点品种建立了“举手发言”机制，即鼓励该品种研发工作己经成熟、具备商业化生产能力 的企业，先期在生产线上申请生产现场检查，技术审评通过、生产现场的动态检查符合要求、 技术复核和检验合格后直接批产。此案为国内针对上述耐药菌的快速药物防治措施（应急方案） 提供了强有力的支持。 此外，对于目前己在我国申请专利保护的一些优秀抗生素，如芬净类、利奈哩酮类等抗 真菌药物，也可以鼓励相关研发机构、生产企业先期仿研，或参考磷酸奥司他韦的模式，争 取授权仿制，在突发耐药菌感染大面积爆发时，可以紧急组织生产，以备应急。 因此，建议加强我国多重耐药菌的监控，密切关注其发展趋势，同时加强与药品监管部 门的协同联动，建立国内抗耐药菌抗生素生产、供应信息数据库，预测突发耐药菌感染时的 药物可及性，并从药物研发到生产、供应等各个环节切实制定应急预案，做到未雨绸缪。 3抗耐药菌新药研发策略的几点思考 3.1寻找、研发具有新型化学结构、新作用机制、新作用靶位的新抗菌药是克服病原菌耐药
用抗生素的耐药率最高、多重耐药菌株最多且更为复杂，对老一些抗菌药物和哇诺酮类抗菌 药尤其明显。有研究显示，食品中的耐药菌可以通过直接或间接方式传递给食用动物的最终 消费者一人类，从而对人类临床感染的治疗产生严重威胁。世界卫生组织和食品法典委员会 等国际组织一致认为，养殖业滥用抗生素会诱发动物病原菌耐药性;医学专家认为“动物滥用 抗生素与人类感染耐药菌明显相关”。国内专家也明确指出，进一步完善我国兽用抗生素残留 的监控体系建设，方可尽量避免养殖业滥用抗生素造成动物源细菌耐药性的产生和转移，减 少对人类健康的潜在危险。然而，时至今日尚无明确的限制养殖业滥用抗生素的刚性规定。 因此，目前畜牧养殖业滥用抗生素的现象及后果非常严重，需各方综合治理。 2. 3 国内目前抗耐药菌药物的基本情况与应急措施的考虑 目前国际报道的一些抗耐药菌效果较好的上市新抗生素中，有些已经进口到国内;并有国 内研发机构和制药企业在积极仿制，有些品种的研发工作业已基本成熟，初步具备了商业化 生产的能力。紧急情况下，可通过监管部门的协同联动，组织生产供应。 目前研究表明，已上市抗生素中，替加环素、多勤菌素是对抗这种“泛耐药性”的有效 药物，其中注射用硫酸多勤菌素 B 已有上海新先锋药业有限公司等 2 家企业早年即获准生产; 注射用替加环素的原研产品已由辉瑞制药获准进口，国内军事医学科学院与海正制药、江苏 奥赛康制药等多家企业的注册申报已经 CFDA 批准进行商业化生产。根据《药品注册管理办法》 相关规定，本品原料药及注射剂当时可按注册分类 3 +6 直接申报生产，药审中心就该品种专 门多次召开技术审评与生产现场检查联动机制的相关会议，对此类涉及国家公共卫生安全的 重点品种建立了“举手发言”机制，即鼓励该品种研发工作已经成熟、具备商业化生产能力 的企业，先期在生产线上申请生产现场检查，技术审评通过、生产现场的动态检查符合要求、 技术复核和检验合格后直接批产。此案为国内针对上述耐药菌的快速药物防治措施(应急方案) 提供了强有力的支持。 此外，对于目前已在我国申请专利保护的一些优秀抗生素，如芬净类、利奈哩酮类等抗 真菌药物，也可以鼓励相关研发机构、生产企业先期仿研，或参考磷酸奥司他韦的模式，争 取授权仿制，在突发耐药菌感染大面积爆发时，可以紧急组织生产，以备应急。 因此，建议加强我国多重耐药菌的监控，密切关注其发展趋势，同时加强与药品监管部 门的协同联动，建立国内抗耐药菌抗生素生产、供应信息数据库，预测突发耐药菌感染时的 药物可及性，并从药物研发到生产、供应等各个环节切实制定应急预案，做到未雨绸缪。 3 抗耐药菌新药研发策略的几点思考 3. 1 寻找、研发具有新型化学结构、新作用机制、新作用靶位的新抗菌药是克服病原菌耐药
性的有效途径。抗生素的抑菌活性及耐药性产生，与其构效关系十分密切，已有结构类别的 衍生物相对于全新结构类别的抗生素，在临床上更容易出现耐药菌，甚至交叉耐药菌。新型 结构类别抗生素或可减慢耐药菌的生成，因此，新作用机制的抗生素对于抗耐药菌的贡献要 远高于me-too类药物。 在过去60年中，只发现过一种新结构类别的抗生素，40年来，仅有2种全新化学结构的 抗生素上市。目前，利奈哩胺代表的利奈烷酮类合成抗菌药和达托霉素代表的环脂肤类抗生 素是2类比较有望对抗耐药菌的新型药物。糖肤类抗生素通过阻止细胞壁的合成、中断细胞 膜生成的双重作用机制来杀死革兰阳性菌，这种双重作用机制起效更迅速，还能阻止耐药以 及交叉耐药的发展。恶哩烷酮类化合物与细菌核糖体结合，阻碍翻译过程中，起始复合物的 形成，抑制蛋白质的合成，对葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌等革兰阳性菌 有强大的抗菌活性，对MRSA、PRSP、VRE仍然保持高度活性。 3.2在作用机制和耐药机制与构效关系指导下，对现有药物的结构修饰可作为寻找抗耐药性 细菌药物的一条捷径。替加环素即是通过对米诺环素9位引入一个丁基甘氨酞氨基获得，它 通过抑制细菌中蛋白质翻译而起效，从而克服了核糖体保护和细胞药物外排引起四环素耐药 的2大机制，替加环素与四环素相比具有明显的抗耐药菌优势，能抑制多种革兰阳性菌、阴 性菌和多种厌氧菌，对包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌和抗万古 霉素的肠球菌均很敏感。在此次NDM-1基因“超级细菌”抗感染治疗中表现出色。 3.3从已发现的化合物中寻找优秀抗菌药物也有成功的案例。前述达托霉素的成功上市即是如 此。达托霉素由Lily公司于1984年首先开发，1985年12月首次申请在美国进行临床试验。 由于临床试验中给予高剂量受试者出现了肌无力和肌痛症状，因而Liy公司于1991年停止对 达托霉素的开发。20世纪90年代后期，由于微生物耐药情况的发展，使的某些感染症可供选 择的抗生素越来越少，故Cubist公司对本品重新评价并于1997年获得达托霉素在世界范围内 的开发权，在新的微生物耐药的严峻形势下，经风险/获益的综合权衡，2003年9月在美国首 次获得批准上市，随后在以色列、阿根廷、中国台湾和欧盟上市，并被认为是为一种具有新 型杀菌作用机制的环脂肤类抗生素。达托霉素具有脂肪酸侧链，可以钙离子依赖性嵌入方式 与细菌细胞膜结合，引起细胞膜电位的快速去极化，从而抑制蛋白质，DNA和RNA的合成，最 终导致细菌细胞死亡。对一系列具有重要临床意义的革兰阳性菌，如MRSA和表皮葡萄球菌， 万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药性肠球菌等具有高度活性。此外，还对一些 革兰阳性需氧菌和厌氧菌有杀菌活性，如炭疽杆菌、杰氏棒状杆菌、乳球菌属等。尤其具有 重要意义的是，达托霉素成为“金黄色葡萄球菌导致的伴发右侧心内膜炎的血流感染（菌血症）” 的首个治疗药物
性的有效途径。抗生素的抑菌活性及耐药性产生，与其构效关系十分密切，已有结构类别的 衍生物相对于全新结构类别的抗生素，在临床上更容易出现耐药菌，甚至交叉耐药菌。新型 结构类别抗生素或可减慢耐药菌的生成，因此，新作用机制的抗生素对于抗耐药菌的贡献要 远高于 me-too 类药物。 在过去 60 年中，只发现过一种新结构类别的抗生素，40 年来，仅有 2 种全新化学结构的 抗生素上市。目前，利奈哩胺代表的利奈烷酮类合成抗菌药和达托霉素代表的环脂肤类抗生 素是 2 类比较有望对抗耐药菌的新型药物。糖肤类抗生素通过阻止细胞壁的合成、中断细胞 膜生成的双重作用机制来杀死革兰阳性菌，这种双重作用机制起效更迅速，还能阻止耐药以 及交叉耐药的发展。恶哩烷酮类化合物与细菌核糖体结合，阻碍翻译过程中，起始复合物的 形成，抑制蛋白质的合成，对葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌等革兰阳性菌 有强大的抗菌活性，对 MRSA、PRSP、VRE 仍然保持高度活性。 3. 2 在作用机制和耐药机制与构效关系指导下，对现有药物的结构修饰可作为寻找抗耐药性 细菌药物的一条捷径。替加环素即是通过对米诺环素 9 位引入一个丁基甘氨酞氨基获得，它 通过抑制细菌中蛋白质翻译而起效，从而克服了核糖体保护和细胞药物外排引起四环素耐药 的 2 大机制，替加环素与四环素相比具有明显的抗耐药菌优势，能抑制多种革兰阳性菌、阴 性菌和多种厌氧菌，对包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌和抗万古 霉素的肠球菌均很敏感。在此次 NDM-1 基因“超级细菌”抗感染治疗中表现出色。 3. 3 从已发现的化合物中寻找优秀抗菌药物也有成功的案例。前述达托霉素的成功上市即是如 此。达托霉素由 Lilly 公司于 1984 年首先开发，1985 年 12 月首次申请在美国进行临床试验。 由于临床试验中给予高剂量受试者出现了肌无力和肌痛症状，因而 Lilly 公司于 1991 年停止对 达托霉素的开发。20 世纪 90 年代后期，由于微生物耐药情况的发展，使的某些感染症可供选 择的抗生素越来越少，故 Cubist 公司对本品重新评价并于 1997 年获得达托霉素在世界范围内 的开发权，在新的微生物耐药的严峻形势下，经风险/获益的综合权衡，2003 年 9 月在美国首 次获得批准上市，随后在以色列、阿根廷、中国台湾和欧盟上市，并被认为是为一种具有新 型杀菌作用机制的环脂肤类抗生素。达托霉素具有脂肪酸侧链，可以钙离子依赖性嵌入方式 与细菌细胞膜结合，引起细胞膜电位的快速去极化，从而抑制蛋白质,DNA 和 RNA 的合成，最 终导致细菌细胞死亡。对一系列具有重要临床意义的革兰阳性菌，如 MRSA 和表皮葡萄球菌， 万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药性肠球菌等具有高度活性。此外，还对一些 革兰阳性需氧菌和厌氧菌有杀菌活性，如炭疽杆菌、杰氏棒状杆菌、乳球菌属等。尤其具有 重要意义的是，达托霉素成为“金黄色葡萄球菌导致的伴发右侧心内膜炎的血流感染(菌血症)” 的首个治疗药物
参考文献： [1]Chinese Phmxnaceutical Association.Report on Advances in Phar-macy 2010-2011 [M].Beijing: China Science and'1'echnology Press,2011:4 [2]X1A0 Y H,G1SKL,C G,WEI Z Q,et al.L,pidemiology and char-acteTistics of antimicrobial resistance in China [J].Drug Resist Updates,2011,14(4-5):236-250 [3]LIANG H,TENG F,JI A G.Multi-drug resistant Gram-negative bacteria and polymyxins [J].Chin PharnaJ,2012,47(24:2049-2051. [4]TALBOT G H,BRADLEY J,EDWARDS J E,et al.Bad bugs need drugs:An update on the development pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Diseases Society of America [J]Clin Irpfect Dis,2006,42 (5):657-668 [5]LI Y,LU Y,XUE F,et al.Antimicrobial susceptibility surveilance in China:A MOIINARIN program report(2009-2010)[J]China」Lab Med,2012,35(1):88-92
参考文献: [1] Chinese Phmxnaceutical Association. Report on Advances in Phar-macy 2010-2011 [M] .Beijing: China Science and'1'echnology Press,2011 :4 [2] X1A0 Y H, G1SKL, C G, WEI Z Q, et al. L,pidemiology and char-acteTistics of antimicrobial resistance in China [J].Drug Resist Updates, 2011,14 (4-5):236-250 [3] LIANG H, TENG F,JI A G. Multi-drug resistant Gram-negative bacteria and polymyxins [J] . Chin Pharna J,2012,47(24):2049-2051. [4] TALBOT G H,BRADLEY J, EDWARDS J E,et al.Bad bugs need drugs:An update on the development pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Diseases Society of America [J]Clin lrpfect Dis, 2006, 42 (5):657-668 [5] Ll Y,LU Y, XUE F, et al. Antimicrobial susceptibility surveilance in China: A MOIINARIN program report(2009-2010) [J]ChinaJ Lab Med,2012, 35 (1) :88-92
