上海交通大学：《生物技术与人类》通识课程教学资源（小论文）抗生素与耐药菌

上海交通大学通识教育立项核心课程 课程名称：生物技术与人类课程号：BI913班级号：F1401004 姓名：武卓威 学号：5130109097专业：船舶与海洋工程 课程小论文 题目编号 14抗生素与耐药菌 得分 序号 选题 1 生物技术的由来与发展 2 基因工程与农业革命 心 “黄金水稻”所引发的故事 4 “绿色革命”与农业基因工程 5 转基因食品安全吗？ 6 舌尖上的生物技术 7 功能食品与生物技术 8 新能源的希望—生物柴油 9 化解能源危机的微生物 10 “白色革命”与生物技术 11 改变环境的基因科学 12 “红色革命”与基因工程 13 非典型战争一生物战与基因武器 14 抗生素与耐药菌 15 转基因的影响 16 基因的伦理 17 试管婴儿的是与非 18 转基因与生物多样性 19 人类基因与专利 20 自选题目（限在粮食或食品、能源或人类健康领域）

1 上海交通大学通识教育立项核心课程 课程名称： 生物技术与人类 课程号： BI913 班级号： F1401004 姓名： 武卓威 学号： 5130109097 专业： 船舶与海洋工程 课程小论文 题目编号 14 抗生素与耐药菌 得分 序号 选题 1 生物技术的由来与发展 2 基因工程与农业革命 3 “黄金水稻”所引发的故事 4 “绿色革命”与农业基因工程 5 转基因食品安全吗？ 6 舌尖上的生物技术 7 功能食品与生物技术 8 新能源的希望——生物柴油 9 化解能源危机的微生物 10 “白色革命”与生物技术 11 改变环境的基因科学 12 “红色革命”与基因工程 13 非典型战争——生物战与基因武器 14 抗生素与耐药菌 15 转基因的影响 16 基因的伦理 17 试管婴儿的是与非 18 转基因与生物多样性 19 人类基因与专利 20 自选题目（限在粮食或食品、能源或人类健康领域）

目 录 摘 要 3 1.基本介绍 .5 1.1抗生素与耐药菌 .5 1.2抗生素药物的发展历史 .5 1.3抗生素使用的现状 2.相关作用原理简述 6 2.1抗生素的作用原理 6 2.2细菌耐药性作用原理 .7 2.3抗生素对于环境的毒害污染 .8 2.4典型的耐药菌例子 9 3.发展展望. 10 3.1抗生素研究面临的问题 10 3.2抗生素耐药性的具体控制措施 11 4.小结… …12 参考文献14 2

2 目 录 摘 要........................................................................................................................... 3 1.基本介绍....................................................................................................................... 5 1.1 抗生素与耐药菌................................................................................................. 5 1.2 抗生素药物的发展历史.................................................................................... 5 1.3 抗生素使用的现状............................................................................................ 6 2.相关作用原理简述....................................................................................................... 6 2.1 抗生素的作用原理............................................................................................ 6 2.2 细菌耐药性作用原理........................................................................................ 7 2.3 抗生素对于环境的毒害污染............................................................................. 8 2.4 典型的耐药菌例子............................................................................................ 9 3.发展展望..................................................................................................................... 10 3.1 抗生素研究面临的问题.................................................................................. 10 3.2 抗生素耐药性的具体控制措施...................................................................... 11 4.小结............................................................................................................................. 12 参考文献......................................................................................................................... 14

姓名：武卓威 单位：上海交通大学船舶海洋与建筑工程学院，邮政编码200240 摘 要 从1928年英国细菌学家弗莱明发现青霉素到今天，人类使用抗生素药物的历 史已经将近一个世纪。作为一种高效而相对廉价的杀菌物质，抗生素在人类医学 发展的进程中起到了非常重要的作用。但是，随着抗生素药物开发和推广，人们 逐渐发现，抗生素的大量使用带来了许多新的问题：其中最为严重的是，抗生素 滥用导致部分致病细菌或其它致病微生物产生了不同程度的耐药性，甚至还出现 了具有多重药物耐药性的“超级细菌”；此外，抗生素过度使用对环境产生的损害 也逐渐引起人们的重视。 本文首先对抗生素与耐药菌进行基本的介绍，回顾抗生素药物的发展历史， 讨论抗生素药物的使用现状：并对抗生素的作用原理、耐药菌耐药原理以及其变 化发展规律作简要概述；最后，对目前抗生素药物使用、发展遇到的困难进行分 析，并列举相关应对措施。 关键词抗生素；耐药菌：多重耐药性；鲍曼不动杆菌：金黄色葡萄球菌

3 姓名：武卓威 单位：上海交通大学船舶海洋与建筑工程学院，邮政编码 200240 摘 要 从 1928 年英国细菌学家弗莱明发现青霉素到今天，人类使用抗生素药物的历 史已经将近一个世纪。作为一种高效而相对廉价的杀菌物质，抗生素在人类医学 发展的进程中起到了非常重要的作用。但是，随着抗生素药物开发和推广，人们 逐渐发现，抗生素的大量使用带来了许多新的问题：其中最为严重的是，抗生素 滥用导致部分致病细菌或其它致病微生物产生了不同程度的耐药性，甚至还出现 了具有多重药物耐药性的“超级细菌”；此外，抗生素过度使用对环境产生的损害 也逐渐引起人们的重视。 本文首先对抗生素与耐药菌进行基本的介绍，回顾抗生素药物的发展历史， 讨论抗生素药物的使用现状；并对抗生素的作用原理、耐药菌耐药原理以及其变 化发展规律作简要概述；最后，对目前抗生素药物使用、发展遇到的困难进行分 析，并列举相关应对措施。 关键词 抗生素；耐药菌；多重耐药性；鲍曼不动杆菌；金黄色葡萄球菌

Abstract Since the first kind of antibiotic,Penicillin,was discovered by Alexander Fleming, a British chemist and biologist,antibiotics has been used by human beings for nearly a century.As a kind of efficient and relatively cheap antibacterial material,antibiotics have been playing an important role in our history of medical science.However,new problems arose with the wide-range application of antibiotic medicines.Bacterial antibiotic resistance due to the abuse of antibiotics is the most threatening one among those problems.What's worse,the new"Super Bacteria"with multidrug resistance have been reported globally.Besides,the negative effects on environment caused by antibiotics are gradually attracting more attention. This essay firstly introduces the basic knowledge of antibiotics,bacteria with antibiotic resistance,the history and present usage of antibiotic medicines.After a brief description of the working principles as well as regular patterns of development of antibiotics and bacteria with resistance,a series of corresponding measures are presented in the end. Key words Antibiotic;bacterial antibiotic resistance;multidrug resistance; Acinetobacter baumanni;Staphylococcus aureus

4 ￾焸אʭ욌犰 Sin犰e he fiʭא kind of 욌ni焸ioi犰, Peni犰illin, w욌א diא犰oveʭed 焸y ￾lex욌ndeʭ Fleming, 욌 Bʭiiאh 犰hemiא 욌nd 焸iologiא, 욌ni焸ioi犰א h욌א 焸een uאed 焸y hum욌n 焸eingא foʭ ne욌ʭly 욌 犰enuʭy. ￾א 욌 kind of effi犰ien 욌nd ʭel욌ively 犰he욌p 욌ni焸욌犰eʭi욌l m욌eʭi욌l, 욌ni焸ioi犰א h욌ve 焸een pl욌ying 욌n impoʭ욌n ʭole in ouʭ hiאoʭy of medi犰욌l א犰ien犰e. Howeveʭ, new pʭo焸lemא 욌ʭoאe wih he wide-ʭ욌nge 욌ppli犰욌ion of 욌ni焸ioi犰 medi犰ineא .B욌犰eʭi욌l 욌ni焸ioi犰 ʭeאiא욌n犰e due o he 욌焸uאe of 욌ni焸ioi犰א iא he moא hʭe욌ening one 욌mong hoאe pʭo焸lemא .Wh욌’א woʭאe, he new “Supeʭ B욌犰eʭi욌” wih mulidʭug ʭeאiא욌n犰e h욌ve 焸een ʭepoʭed glo焸욌lly. Beאideא ,he neg욌ive effe犰א on enviʭonmen 犰욌uאed 焸y 욌ni焸ioi犰א 욌ʭe gʭ욌du욌lly 욌ʭ욌犰ing moʭe 욌enion. Thiא eאא욌y fiʭאly inʭodu犰eא he 焸욌אi犰 knowledge of 욌ni焸ioi犰א ,焸욌犰eʭi욌 wih 욌ni焸ioi犰 ʭeאiא욌n犰e, he hiאoʭy 욌nd pʭeאen uא욌ge of 욌ni焸ioi犰 medi犰ineא￾ .feʭ 욌 焸ʭief deא犰ʭipion of he woʭking pʭin犰ipleא 욌א well 욌א ʭegul욌ʭ p욌eʭnא of developmen of 욌ni焸ioi犰א 욌nd 焸욌犰eʭi욌 wih ʭeאiא욌n犰e, 욌 אeʭieא of 犰oʭʭeאponding me욌אuʭeא 욌ʭe pʭeאened in he end. Key words ￾ni焸ioi犰; 焸욌犰eʭi욌l 욌ni焸ioi犰 ʭeאiא욌n犰e; mulidʭug ʭeאiא욌n犰e; Acinetobacter baumanni; Staphylococcus aureus

1.基本介绍 1.1抗生素与耐药菌 抗生素(antibiotics)是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植 物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的次级代谢产物，它是一类能 干扰其他生活细胞发育功能的化学物质山。抗生素以前被称为抗菌素，事实上它不 仅能杀灭细菌而且对霉菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次氏体等其它致病微 生物也有良好的抑制和杀灭作用，因此人们通常将抗菌素改称为抗生素。抗生素 可以是某些微生物生长繁殖过程中产生的一种物质（目前人类发现的抗生素种类已 超过万种)：也可以是部分或者完全由人工合成的。常见的抗生素可分为B-内酰胺 类、氨基糖苷类、酰胺醇类、大环内酯类、多肽类、硝基咪唑类等十余类。 在某种抗生素的长期选择后，可能会出现对相应的抗生素产生耐受能力的微 生物，此类微生物统称为耐药菌。在多次与同种抗生素药物接触后，耐药菌对药 物的敏感性逐渐减小甚至消失，最终使药物对耐药菌的疗效大幅降低甚至完全失 效。耐药菌的出现被认为是抗生素滥用的结果，它们极大地增加了感染性疾病治 愈的难度，并迫使人们寻找新的方法来对抗微生物感染。 1.2抗生素药物的发展历史 很早以前，人们就发现某些微生物对其它种类微生物的生长繁殖有抑制作用， 把这种现象称为抗生。 1929年英国细菌学家弗莱明在培养皿中培养细菌时，发现从空气中偶然落在 培养基上的青霉菌长出的菌落周围没有细菌生长，他认为是青霉菌产生了某种化 学物质，分泌到培养基里抑制了细菌的生长。经过一系列的实验提纯，弗莱明成 功地分离出了这种化学物质，这便是最先发现的抗生素一一青霉素。 在第二次世界大战期间，弗莱明和另外两位科学家一一弗洛里、钱恩经过艰苦 的努力，终于把青霉素提取出来制成了制服细菌感染的物资药品。在战争期间， 能够防止战伤感染的青霉素药品成为了十分重要的战略物资

5 1.基本介绍 1.1 抗生素与耐药菌 抗生素（욌ni焸ioi犰א(是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植 物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的次级代谢产物，它是一类能 干扰其他生活细胞发育功能的化学物质[1]。抗生素以前被称为抗菌素，事实上它不 仅能杀灭细菌而且对霉菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次氏体等其它致病微 生物也有良好的抑制和杀灭作用，因此人们通常将抗菌素改称为抗生素。抗生素 可以是某些微生物生长繁殖过程中产生的一种物质(目前人类发现的抗生素种类已 超过万种)；也可以是部分或者完全由人工合成的。常见的抗生素可分为β-内酰胺 类、氨基糖苷类、酰胺醇类、大环内酯类、多肽类、硝基咪唑类等十余类。 在某种抗生素的长期选择后，可能会出现对相应的抗生素产生耐受能力的微 生物，此类微生物统称为耐药菌[2]。在多次与同种抗生素药物接触后，耐药菌对药 物的敏感性逐渐减小甚至消失，最终使药物对耐药菌的疗效大幅降低甚至完全失 效。耐药菌的出现被认为是抗生素滥用的结果，它们极大地增加了感染性疾病治 愈的难度，并迫使人们寻找新的方法来对抗微生物感染。 1.2 抗生素药物的发展历史 很早以前，人们就发现某些微生物对其它种类微生物的生长繁殖有抑制作用， 把这种现象称为抗生。 1929 年英国细菌学家弗莱明在培养皿中培养细菌时，发现从空气中偶然落在 培养基上的青霉菌长出的菌落周围没有细菌生长，他认为是青霉菌产生了某种化 学物质，分泌到培养基里抑制了细菌的生长。经过一系列的实验提纯，弗莱明成 功地分离出了这种化学物质，这便是最先发现的抗生素——青霉素。 在第二次世界大战期间，弗莱明和另外两位科学家——弗洛里、钱恩经过艰苦 的努力，终于把青霉素提取出来制成了制服细菌感染的物资药品。在战争期间， 能够防止战伤感染的青霉素药品成为了十分重要的战略物资

半个多世纪后，科学家已经发现了近万种抗生素。不过它们之中的绝大多数毒 性太大，真正适合作为治疗人类或牲畜传染病的药品还不到百种。此外，人们还 逐渐发现，抗生素的作用并不仅仅是抑制微生物生长：除了杀菌外，特定种类的 抗生素还可以应用在除虫除草、心血管病治疗、抑制人体免疫反应等多种状况。 1.3抗生素使用的现状 目前，大量的抗生素被投入市场，并在生产生活中的各个方面广泛应用。当 前人们使用的抗生素除了抗生素药物（抗炎药、抗菌剂、杀菌剂）外，主要还包 括麻醉剂、驱虫剂、类固醇类、非固醇类、防腐剂、促生长素等等。据UCS(2001) 报道)，美国2000年共消耗16200t抗生素，其中30%用于人类，70%用于动物： 1999年欧盟和瑞士消耗的13288t抗生素中，有65%为医用，29%为动物养殖兽药， 6%为动物生长促进剂。从中可以看出，人类对于抗生素的依赖依然严重，只是对 于抗生素的需求已不仅仅局限于医药。因此，由于抗生素过度使用导致的耐药菌 多重耐药性进化传播、耐药基因漂移、环境抗生素污染等问题急需人们给予重视。 2.相关作用原理简述 2.1抗生素的作用原理 抗生素普遍具有杀菌作用，但不同种类的抗生素杀菌作用机制并不完全相同。 研究发现，抗生素产生杀菌作用的机制主要有以下四种：抑制细菌细胞壁的合成、 与细胞膜相互作用、干扰蛋白质的合成以及抑制核酸的转录和复制过程。 抑制细胞壁的合成：抑制细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡，以这种方 式作用的抗菌药物包括青霉素类和头孢菌素类。哺乳动物等动物细胞没有细胞壁， 不受此种抗生素的影响：而细菌的细胞壁主要是肽聚糖，与植物细胞细胞壁成分 也不同。这一作用的达成依赖于细菌细胞壁中的青霉素结合蛋白(PBPs):此类抗 生素能与PBPs相结合从而抑制细胞壁的合成；也就是说，PBPs正是这类抗生素 6

6 半个多世纪后，科学家已经发现了近万种抗生素。不过它们之中的绝大多数毒 性太大，真正适合作为治疗人类或牲畜传染病的药品还不到百种。此外，人们还 逐渐发现，抗生素的作用并不仅仅是抑制微生物生长：除了杀菌外，特定种类的 抗生素还可以应用在除虫除草、心血管病治疗、抑制人体免疫反应等多种状况。 1.3 抗生素使用的现状 目前，大量的抗生素被投入市场，并在生产生活中的各个方面广泛应用。当 前人们使用的抗生素除了抗生素药物（抗炎药、抗菌剂、杀菌剂）外，主要还包 括麻醉剂、驱虫剂、类固醇类、非固醇类、防腐剂、促生长素等等。据 UCS（2001） 报道[3]，美国 2000 年共消耗 16200 抗生素，其中 30%用于人类，70%用于动物； 1999 年欧盟和瑞士消耗的 13288 抗生素中，有 65%为医用，29%为动物养殖兽药， 6%为动物生长促进剂。从中可以看出，人类对于抗生素的依赖依然严重，只是对 于抗生素的需求已不仅仅局限于医药。因此，由于抗生素过度使用导致的耐药菌 多重耐药性进化传播、耐药基因漂移、环境抗生素污染等问题急需人们给予重视。 2.相关作用原理简述 2.1 抗生素的作用原理 抗生素普遍具有杀菌作用，但不同种类的抗生素杀菌作用机制并不完全相同。 研究发现，抗生素产生杀菌作用的机制主要有以下四种 [1]：抑制细菌细胞壁的合成、 与细胞膜相互作用、干扰蛋白质的合成以及抑制核酸的转录和复制过程。 抑制细胞壁的合成：抑制细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡，以这种方 式作用的抗菌药物包括青霉素类和头孢菌素类。哺乳动物等动物细胞没有细胞壁， 不受此种抗生素的影响；而细菌的细胞壁主要是肽聚糖，与植物细胞细胞壁成分 也不同。这一作用的达成依赖于细菌细胞壁中的青霉素结合蛋白（PBPא:(此类抗 生素能与 PBPא 相结合从而抑制细胞壁的合成；也就是说，PBPא 正是这类抗生素

药物的作用靶点。细菌耐药性的产生也因此与PBPs的结构功能具有紧密联系，具 体将在后文叙述。 与细胞膜相互作用：一些抗生素能够与细菌的细胞膜相互作用，进而影响细 胞膜的渗透性。对于细胞而言，能够控制物质进出的细胞膜功能发生异变的结果 无疑是致命的。以这种方式作用的抗生素有多粘菌素与短杆菌素等。 干扰蛋白质的合成：细胞一切正常生命活动几乎都与蛋白质有关，而福霉素 (放线菌素)类、氨基糖苷类、四环素类和氯霉素等等抗生素能够影响细菌体内 蛋白质的合成，在缺少必需的酶等蛋白质物质的情况下，细菌将无法存活。 抑制核酸的转录和复制：以萘啶酸和二氯基吖啶为代表的一类抗生素能够抑 制细菌细胞分裂所需酶的合成，进而阻止细菌细胞分裂，使其无法正常繁殖，从 而达到杀菌、抑菌的效果。 2.2细菌耐药性作用原理 生物的形状都是由基因决定的，耐药菌对抗生素药物表现出的耐药性同样也 是如此。细菌等原核生物细胞中没有成型的、有核膜包被的细胞核，DNA结构相比 于高等生物较为不稳定，易发生突变。正是因为细菌基因结构具有多样性、可移 动性等特点，它们在抗生素的长期选择作用下发生了进化，产生耐药基因，并由 耐药基因控制形成多种耐药机制以对抗抗生素的作用。目前研究发现的耐抗生素 药物机制主要有下文叙述的几种类型)。 耐药基因编码介导产生抗生素灭活酶：抗生素灭活酶种类有许多，常见的包 括β-内酰胺酶、氨基糖苷修饰酶、喹诺酮类修饰酶等等。它们共同的特点是能够破 坏抗生素的结构，进而使其失去活性，无法起到杀灭病菌的作用。以β-内酰胺酶为 例，这种灭活酶是革兰阴性细菌耐B内酰胺类抗生素的主要耐药机制。阝-内酰胺酶 能够水解破坏进入菌体内的β内酰胺类的β-内酰胺环氮-碳键，使β-内酰胺类抗生素 在进入菌体后失活。目前发现的β-内酰胺酶种类己超过500种。 改变或保护抗生素作用靶位：如2.1节所述，以青霉素为代表的一类抗生素需 要与细菌特定结构特定位置的蛋白（青霉素对应的结合蛋白就是PBPs)相结合才 能发挥效果，因此若细菌形成了改变或保护抗生素作用靶位的机制，抗生素药物 就失去了效果。通过这种机制产生耐药性的例子包括青霉素结合蛋白(PBPs)的

7 药物的作用靶点。细菌耐药性的产生也因此与 PBPא 的结构功能具有紧密联系，具 体将在后文叙述。 与细胞膜相互作用：一些抗生素能够与细菌的细胞膜相互作用，进而影响细 胞膜的渗透性。对于细胞而言，能够控制物质进出的细胞膜功能发生异变的结果 无疑是致命的。以这种方式作用的抗生素有多粘菌素与短杆菌素等。 干扰蛋白质的合成：细胞一切正常生命活动几乎都与蛋白质有关，而福霉素 （放线菌素）类、氨基糖苷类、四环素类和氯霉素等等抗生素能够影响细菌体内 蛋白质的合成，在缺少必需的酶等蛋白质物质的情况下，细菌将无法存活。 抑制核酸的转录和复制：以萘啶酸和二氯基吖啶为代表的一类抗生素能够抑 制细菌细胞分裂所需酶的合成，进而阻止细菌细胞分裂，使其无法正常繁殖，从 而达到杀菌、抑菌的效果。 2.2 细菌耐药性作用原理 生物的形状都是由基因决定的，耐药菌对抗生素药物表现出的耐药性同样也 是如此。细菌等原核生物细胞中没有成型的、有核膜包被的细胞核，DNA 结构相比 于高等生物较为不稳定，易发生突变。正是因为细菌基因结构具有多样性、可移 动性等特点，它们在抗生素的长期选择作用下发生了进化，产生耐药基因，并由 耐药基因控制形成多种耐药机制以对抗抗生素的作用。目前研究发现的耐抗生素 药物机制主要有下文叙述的几种类型[4, 5]。 耐药基因编码介导产生抗生素灭活酶：抗生素灭活酶种类有许多，常见的包 括β-内酰胺酶、氨基糖苷修饰酶、喹诺酮类修饰酶等等。它们共同的特点是能够破 坏抗生素的结构，进而使其失去活性，无法起到杀灭病菌的作用。以β-内酰胺酶为 例，这种灭活酶是革兰阴性细菌耐β-内酰胺类抗生素的主要耐药机制。β-内酰胺酶 能够水解破坏进入菌体内的β-内酰胺类的β-内酰胺环氮-碳键，使β-内酰胺类抗生素 在进入菌体后失活。目前发现的β-内酰胺酶种类已超过 500 种。 改变或保护抗生素作用靶位：如 2.1 节所述，以青霉素为代表的一类抗生素需 要与细菌特定结构特定位置的蛋白（青霉素对应的结合蛋白就是 PBPא(相结合才 能发挥效果，因此若细菌形成了改变或保护抗生素作用靶位的机制，抗生素药物 就失去了效果。通过这种机制产生耐药性的例子包括青霉素结合蛋白（PBPא(的

改变、喹诺酮类药物作用靶位改变与保护、RNA甲基化酶等等。仍以青霉素耐药 性为例，PBPs催化细菌细胞壁主要成分，即肽聚糖的合成，含有两个催化功能区， 分别呈现糖基转移酶和转肽基酶活性，其中后者即为β内酰胺类抗生素的作用靶 位。当PBPs发生变异，降低对抗生素的亲和力时，则产生耐药性，如典型的耐甲 氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin re,.sistant Staphylococcus aureus,MRSA)和肺炎 球菌PBP改变导致的对B内酰胺类的耐药性。 细胞壁改变或形成外膜通透屏障：特定的细菌种类能够通过改变细胞壁的性 状、形成通透屏障来减少抗生素进入菌体内部的量，进而起到耐药作用。产生此 类耐药机制的细菌如革兰阳性、阴性细菌：革兰阳性细菌细胞壁通常并不明显作 为抗生素的通透屏障，但是分支杆菌如结核杆菌的细胞壁含有丰富的肽聚糖糖脂 复合体，其中大量的脂肪酸和分支菌酸与阿拉伯半乳聚糖以共价键链接形成独特 的低通透屏障，并与多重药物外排泵协同作用，介导了分枝杆菌的天然耐药性。 革兰阴性细菌的外膜包被通透屏障，这层屏障由蛋白（包括膜孔蛋白）、脂多糖 (LPS)及磷脂等构成。外膜通透屏障同样与药物主动外排泵发挥协同作用，使细 菌产生耐药性。此外，抗金葡萄球菌或肠球菌等细菌可以通过增厚细胞壁等改变 产生达托霉素耐药性。 增强抗生素主动外排泵：这种耐药机制是较晚为人们所认识的重要机制，但 自90年代初受到关注一来已取得重要研究进展。药物外排泵系统普遍存在于各类 细菌，可分为5类，包括耐药-结节-分裂家族(RND)、主要异化子超家族(MFS)、 小多重耐药家族(SMR)、多药与毒物外排家族(MATE)及ATP耦联盒超家族(ABC) 类。如字面所述，此类机制的原理大致就是促进细菌体排出进入菌体内部的抗生 素药物，进而起到耐药作用。 2.3抗生素对于环境的毒害污染 抗生素药物的过度使用，其不利后果不仅仅在于耐药菌和耐药性的产生，过 量的抗生素进入环境后，同样会对环境造成毒害。由于这方面的不利影响不是本 文讨论的重点，在此仅作简要概述。抗生素污染目前已成为国际上的研究热点之 一。社会生活中，抗生素包括人用和兽用两类；人畜服用的抗生素类药物大多不 能被充分吸收利用而随排泄物进入污水或直接排入环境，而各种污水处理过程对

8 改变、喹诺酮类药物作用靶位改变与保护、ʭRN￾ 甲基化酶等等。仍以青霉素耐药 性为例，PBPא 催化细菌细胞壁主要成分，即肽聚糖的合成，含有两个催化功能区， 分别呈现糖基转移酶和转肽基酶活性，其中后者即为β-内酰胺类抗生素的作用靶 位。当 PBPא 发生变异，降低对抗生素的亲和力时，则产生耐药性，如典型的耐甲 氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRS￾）和肺炎 球菌 PBP 改变导致的对β-内酰胺类的耐药性。 细胞壁改变或形成外膜通透屏障：特定的细菌种类能够通过改变细胞壁的性 状、形成通透屏障来减少抗生素进入菌体内部的量，进而起到耐药作用。产生此 类耐药机制的细菌如革兰阳性、阴性细菌：革兰阳性细菌细胞壁通常并不明显作 为抗生素的通透屏障，但是分支杆菌如结核杆菌的细胞壁含有丰富的肽聚糖-糖脂 复合体，其中大量的脂肪酸和分支菌酸与阿拉伯半乳聚糖以共价键链接形成独特 的低通透屏障，并与多重药物外排泵协同作用，介导了分枝杆菌的天然耐药性。 革兰阴性细菌的外膜包被通透屏障，这层屏障由蛋白（包括膜孔蛋白）、脂多糖 （LPS）及磷脂等构成。外膜通透屏障同样与药物主动外排泵发挥协同作用，使细 菌产生耐药性。此外，抗金葡萄球菌或肠球菌等细菌可以通过增厚细胞壁等改变 产生达托霉素耐药性。 增强抗生素主动外排泵：这种耐药机制是较晚为人们所认识的重要机制，但 自 90 年代初受到关注一来已取得重要研究进展。药物外排泵系统普遍存在于各类 细菌，可分为 5 类，包括耐药-结节-分裂家族（RND）、主要异化子超家族（MFS）、 小多重耐药家族（SMR）、多药与毒物外排家族（M￾TE）及￾TP耦联盒超家族（￾BC） 类。如字面所述，此类机制的原理大致就是促进细菌体排出进入菌体内部的抗生 素药物，进而起到耐药作用。 2.3 抗生素对于环境的毒害污染 抗生素药物的过度使用，其不利后果不仅仅在于耐药菌和耐药性的产生，过 量的抗生素进入环境后，同样会对环境造成毒害。由于这方面的不利影响不是本 文讨论的重点，在此仅作简要概述。抗生素污染目前已成为国际上的研究热点之 一。社会生活中，抗生素包括人用和兽用两类；人畜服用的抗生素类药物大多不 能被充分吸收利用而随排泄物进入污水或直接排入环境，而各种污水处理过程对

抗生素类药物基本不起作用。因此，进入水体的抗生素成为了水资源重复利用的 巨大挑战。虽然许多抗生素的半衰期不长，经过较短的时间就会自行分解，但由 于其被频繁地使用并进入环境，导致形成“假持续”现象倒，对人体健康和整个生 态系统构成长期危害。 此外，抗生素抗性基因(Antibiotics Resistance Genes,ARGs)同样成为了一种 新的环境污染物阿。抗生素使用过程中诱导产生了具有忍耐性的抗菌植株，使得抗 生素要起到杀菌作用的有效剂量在不断提高。自青霉素的细菌抗性发现以来，不 断有新的抗药性致病菌被发现，越来越多的试验证明，环境致病菌耐药性的增加 和扩散，将会成为人类公共健康的潜在威胁。 2.4典型的耐药菌例子 金黄色葡萄球菌 金黄色葡萄球菌是人体皮肤和鼻腔常见定植菌，同时也是引起临床感染的常 见致病菌，既可以引起局部化脓性感染，也可以引起肺炎、骨髓炎、败血症等全 身性感染。随着抗生素广泛应用于临床，金黄色葡萄球菌耐药菌株不断出现，并 且呈现多重耐药性。 金黄色葡萄球菌耐药性的获得，一方面可以通过细菌自身表型的改变、代谢通 路的调整等，对抗生素产生适应性耐药(Adaptive resistance),如金黄色葡萄球菌 生物被膜的产生、形成小菌落、细胞壁增厚以及持留菌的产生都可以对抗生素产 生较高的耐药性；另一方面，金黄色葡萄球菌可以通过水平转移等方式获得耐药 基因，如金黄色葡萄球菌获得产生β内酰胺酶基因后即可呈现对β-内酰胺类抗生素 的耐药性。自1961年发现第一株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（即上文提到过的 MRSA)以来，MRSA在临床的感染率和分离率不断增加，并在世界范围内广泛传 播。MSR的耐药机制主要为细菌获得一耐药岛，该耐药岛上含有一个重组酶簇和 一个耐药决定簇。后者上的mcA基因可以编码产生一种新的青霉素结合蛋白，称 为PBP2a,它能够替代正常PBPs的功能，合成肽聚糖，维持细菌生长存活，并且 PBP2a与B-内酰胺类抗生素的亲和力极低，基本不会与抗生素药物结合。因此， MSRA菌呈现出了高度的耐药性。 9

9 抗生素类药物基本不起作用。因此，进入水体的抗生素成为了水资源重复利用的 巨大挑战。虽然许多抗生素的半衰期不长，经过较短的时间就会自行分解，但由 于其被频繁地使用并进入环境，导致形成“假持续”现象[3]，对人体健康和整个生 态系统构成长期危害。 此外，抗生素抗性基因（￾ni焸ioi犰א Reאiא욌n犰e Geneא￾ ,RGא(同样成为了一种 新的环境污染物[6]。抗生素使用过程中诱导产生了具有忍耐性的抗菌植株，使得抗 生素要起到杀菌作用的有效剂量在不断提高。自青霉素的细菌抗性发现以来，不 断有新的抗药性致病菌被发现，越来越多的试验证明，环境致病菌耐药性的增加 和扩散，将会成为人类公共健康的潜在威胁。 2.4 典型的耐药菌例子 金黄色葡萄球菌 金黄色葡萄球菌[7]是人体皮肤和鼻腔常见定植菌，同时也是引起临床感染的常 见致病菌，既可以引起局部化脓性感染，也可以引起肺炎、骨髓炎、败血症等全 身性感染。随着抗生素广泛应用于临床，金黄色葡萄球菌耐药菌株不断出现，并 且呈现多重耐药性。 金黄色葡萄球菌耐药性的获得，一方面可以通过细菌自身表型的改变、代谢通 路的调整等，对抗生素产生适应性耐药（￾d욌pive ʭeאiא욌n犰e），如金黄色葡萄球菌 生物被膜的产生、形成小菌落、细胞壁增厚以及持留菌的产生都可以对抗生素产 生较高的耐药性；另一方面，金黄色葡萄球菌可以通过水平转移等方式获得耐药 基因，如金黄色葡萄球菌获得产生β-内酰胺酶基因后即可呈现对β-内酰胺类抗生素 的耐药性。自 1961 年发现第一株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（即上文提到过的 MRS￾）以来，MRS￾ 在临床的感染率和分离率不断增加，并在世界范围内广泛传 播。MSR 的耐药机制主要为细菌获得一耐药岛，该耐药岛上含有一个重组酶簇和 一个耐药决定簇。后者上的 mecA 基因可以编码产生一种新的青霉素结合蛋白，称 为 PBP2욌，它能够替代正常 PBPא 的功能，合成肽聚糖，维持细菌生长存活，并且 PBP2욌 与β-内酰胺类抗生素的亲和力极低，基本不会与抗生素药物结合。因此， MSR￾ 菌呈现出了高度的耐药性

鲍曼不动杆菌 鲍曼不动杆菌⑧是常见的医院内感染非发酵革兰阴性杆菌，对几乎各类化学结 构各异的临床常用抗生素都具有天然固有的耐药性以及获得性耐药性，对其感染 的药物治疗选择极其有限。鲍曼不动杆菌导致的感染主要有呼吸道感染、败血症、 伤后或术后感染等。 鲍曼不动杆菌的多重耐药性主要是由于外膜通透屏障和药物主动外排泵协同 作用所致。其外膜结构上由脂质双层、脂蛋白和脂多糖组成，对疏水性药物通透 性极低：此外革兰阴性菌普遍存在的属于耐药结节-分裂家族(RND)的多重药物 外排泵是其天然多重抗药性的主要机制。 同时，鲍曼不动杆菌的耐药性也是由其耐药基因结构特征决定的：它的基因包 含了相互联系的可移动基因原件和多重耐药基因。鲍曼不动杆菌基因库的大小较 大，有能力整合嵌入其它外源性DNA,如耐药基因盒。另外，对鲍曼不动杆菌进 行的染色体基因组学研究发现多重耐药株基因同样具有“耐药岛”，且耐药岛区域 中明显存在转座子和整合子等可移动基因原件。耐药基因和基因可移动原件相联 系是导致鲍曼不动杆菌多重耐药性进化传播的重要原因。 3.发展展望 3.1抗生素研究面临的问题 从前文的叙述中可以看出，抗生素的过度使用会带来多种不利后果。考虑到当 今人类社会对抗生素的依赖程度在相当长的时间内仍然将维持在较高的水平，为 了解决细菌耐药性日渐增强、抗生素及耐药基因对环境的污染愈发严重等诸多问 题，对抗生素以及耐药菌的相关研究工作仍需持续不断的进行。 目前，结合抗生素与耐药基因污染等要素所进行的研究工作主要应着眼于以下 问题： 1.低水平、长时间的药物接触是否会诱导抗生素耐药性的产生？ 2.水体微生物对该类药物的耐药性机制是否与动物体微生物相同？ 10

10 鲍曼不动杆菌 鲍曼不动杆菌[8]是常见的医院内感染非发酵革兰阴性杆菌，对几乎各类化学结 构各异的临床常用抗生素都具有天然固有的耐药性以及获得性耐药性，对其感染 的药物治疗选择极其有限。鲍曼不动杆菌导致的感染主要有呼吸道感染、败血症、 伤后或术后感染等。 鲍曼不动杆菌的多重耐药性主要是由于外膜通透屏障和药物主动外排泵协同 作用所致。其外膜结构上由脂质双层、脂蛋白和脂多糖组成，对疏水性药物通透 性极低；此外革兰阴性菌普遍存在的属于耐药-结节-分裂家族（RND）的多重药物 外排泵是其天然多重抗药性的主要机制。 同时，鲍曼不动杆菌的耐药性也是由其耐药基因结构特征决定的：它的基因包 含了相互联系的可移动基因原件和多重耐药基因。鲍曼不动杆菌基因库的大小较 大，有能力整合嵌入其它外源性 DN￾，如耐药基因盒。另外，对鲍曼不动杆菌进 行的染色体基因组学研究发现多重耐药株基因同样具有“耐药岛”，且耐药岛区域 中明显存在转座子和整合子等可移动基因原件。耐药基因和基因可移动原件相联 系是导致鲍曼不动杆菌多重耐药性进化传播的重要原因。 3.发展展望 3.1 抗生素研究面临的问题 从前文的叙述中可以看出，抗生素的过度使用会带来多种不利后果。考虑到当 今人类社会对抗生素的依赖程度在相当长的时间内仍然将维持在较高的水平，为 了解决细菌耐药性日渐增强、抗生素及耐药基因对环境的污染愈发严重等诸多问 题，对抗生素以及耐药菌的相关研究工作仍需持续不断的进行。 目前，结合抗生素与耐药基因污染等要素所进行的研究工作主要应着眼于以下 问题 [3]： 1. 低水平、长时间的药物接触是否会诱导抗生素耐药性的产生？ 2. 水体微生物对该类药物的耐药性机制是否与动物体微生物相同？