上海交通大学：《生物技术与人类》通识课程教学资源（小论文）泛耐药菌的预防与治疗.doc_大学文库

耐药菌的预防与治疗倪晨阳 (上海交通大学国际与公共事务学院，上海200240) 摘要：随着广谱抗菌药物的发展，各种耐药菌趋于增多和复杂化，特别是近年来临床上碳青酶烯类抗菌药物的大量使用，泛耐药菌的感染发生率也有上升趋势。泛耐药菌是指对5~7 个种类抗菌药物均耐药的细菌，包括假单胞菌属、不动杆菌属、寡养单胞菌属等非发酵菌。综述主要介绍泛耐药菌的预防措施及治疗。关键词：泛耐药菌 Pandrug-resistant Bacteria: Prevention and Treatment Nichenyang (School of International and Public Affairs,Shanghai Jiao Tong University.Shanghai 200240.China) Abstract:With the development of broad-spectrum antibiotics,a variety of resistant bacteria tends to increase and complicate,especially in recent years.clinical use of large amounts of carbapenem-based antimicrobial drugs,the incidence of pan-resistant bacteria also have an upward trend.Pan-resistant bacteria refers to 5 to 7 kinds of antibacterial drugs are resistant to bacteria, including Pseudomonas,Acinetobacter,Stenotrophomonas and other non-fermentative bacteria.The review mainly introduces the preventive measures and treatment of pan-resistant bacteria. Key words:Pan-resistant bacteria:Prevention:Treatment. 1常见非发酵菌的特点非发酵菌是指一大群不发酵葡萄糖或仅以氧化形式利用葡萄糖的需氧或兼性厌氧、无芽胞革兰阴性杆菌，广泛存在于自然界的土壤、水、物体表面、空气中，大多为条件致病菌，常引起机会性感染。铜绿假单胞菌是非发酵革兰阴性杆菌中毒力最强者，是住院患者特别是危重患者最常见的定植及感染菌：鲍氏不动杆菌在健康人群中其定植率>40%，而在住院患者中其定植率为75%，在临床标本分离率仅次于铜绿假单胞菌：嗜麦芽寡养单胞菌列第3位。 2泛耐药菌的耐药机制非发酵革兰阴性杆菌对多种抗菌药物天然耐药以及使用抗菌药物后又发生获得性耐药

耐药菌的预防与治疗倪晨阳（上海交通大学国际与公共事务学院，上海 200240）摘要：随着广谱抗菌药物的发展, 各种耐药菌趋于增多和复杂化, 特别是近年来临床上碳青酶烯类抗菌药物的大量使用,泛耐药菌的感染发生率也有上升趋势。泛耐药菌是指对 5～ 7 个种类抗菌药物均耐药的细菌, 包括假单胞菌属、不动杆菌属、寡养单胞菌属等非发酵菌。综述主要介绍泛耐药菌的预防措施及治疗。关键词：泛耐药菌 Pandrug-resistant Bacteria: Prevention and Treatment Nichenyang (School of International and Public Affairs, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China) Abstract: With the development of broad-spectrum antibiotics, a variety of resistant bacteria tends to increase and complicate, especially in recent years, clinical use of large amounts of carbapenem-based antimicrobial drugs, the incidence of pan-resistant bacteria also have an upward trend. Pan-resistant bacteria refers to 5 to 7 kinds of antibacterial drugs are resistant to bacteria, including Pseudomonas, Acinetobacter, Stenotrophomonas and other non-fermentative bacteria. The review mainly introduces the preventive measures and treatment of pan-resistant bacteria. Key words:Pan-resistant bacteria; Prevention; Treatment. 1 常见非发酵菌的特点非发酵菌是指一大群不发酵葡萄糖或仅以氧化形式利用葡萄糖的需氧或兼性厌氧、无芽胞革兰阴性杆菌, 广泛存在于自然界的土壤、水、物体表面、空气中, 大多为条件致病菌, 常引起机会性感染。铜绿假单胞菌是非发酵革兰阴性杆菌中毒力最强者, 是住院患者特别是危重患者最常见的定植及感染菌;鲍氏不动杆菌在健康人群中其定植率>40%, 而在住院患者中其定植率为 75%,在临床标本分离率仅次于铜绿假单胞菌;嗜麦芽寡养单胞菌列第 3 位。 2 泛耐药菌的耐药机制非发酵革兰阴性杆菌对多种抗菌药物天然耐药以及使用抗菌药物后又发生获得性耐药

是非发酵菌耐药性的一个重要特点。细菌的耐药机制被认为是细菌通过耐药因子的破坏而使抗菌药物失去活性。如产生灭活酶使抗菌药物失去活性，阝-内酰胺酶使多种不同类型的以B- 内酰胺类作为底物的药物降解。产物SBLs是铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽寡养单胞菌对多种抗菌药物产生高耐药率的主要原因。AmC酶是革兰阴性菌产生的最重要的B-内酰胺酶之一，铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌均可产生AmC酶，而对第三代头孢菌素、单环类、头霉素类B-内酰胺类抗菌药物耐药，且不受临床常用的B-内酰胺酶抑制剂抑制。碳青酶烯酶，由染色体介导，能灭活青霉素类、头孢菌素类和碳青酶烯类抗菌药物甚至能灭活酶抑制剂，耐亚胺培南的鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌主要是由于产生了碳青酶烯酶。嗜麦芽寡养单胞菌产生L1、L2两种酶，L1为金属B-内酰胺酶，酶抑制剂克拉维酸不能抑制其活性，并水解碳青酶烯类抗菌药物。L2为头孢菌素酶，可水解氨曲南和大部分头孢菌素类抗菌药物，其活性被克拉维酸所抑制。两种酶的表达使该菌对多数B-内酰胺类和B-内酰胺酶抑制剂复合剂的敏感性下降。碳青酶烯类抗菌药物对L1、L2两种酶的诱导作用不明显，而临床观察中发现嗜麦芽寡养单胞菌引起的感染患者多数使用过碳青酶烯类药物，可能的原因是碳青酶烯类为广谱抗菌药物，使用该类药物后将会杀灭敏感菌致使将对该类药物不敏感的嗜麦芽寡养单胞菌选择出来。产生B一内酰胺酶是泛耐药菌对β-内酰胺类抗菌药物最主要的耐药机制。对氨基糖苷类抗菌药物耐药主要是产生氨基糖苷类修饰酶。对喹诺酮类抗菌药物耐药主要是抑制DNA螺旋酶。另外还与细胞膜通透性降低、外排泵激活、作用靶位改变、整合子等有关。泛耐药菌耐药机制非常复杂，上述多种机制或单独或相互协同在泛耐药菌耐药机制中发挥重要作用。 3泛耐药菌的危害性泛耐药菌引起的感染，病死率高，但有作者指出，耐药菌本身的毒力并不增加，故病死率不一定增加，基础疾患及本身疾病严重程度将最终影响预后。目前国内在很多医院尤其是大型医院的重症监护病房或外科病房，已成为泛耐药菌的重灾区，北京、浙江等地泛耐药鲍氏不动杆菌的流行已呈“失控”趋势，纽约最近1次暴发流行显示，12%的鲍氏不动杆菌对所有抗菌药物耐药。至今，1种新的抗菌药物从开发到临床应用一般需要约10年的时间，而耐药菌在抗菌药物压力下突变就可产生，耐药菌的克隆传播造成大面积患者感染更使治疗情况日益严峻，为临床感染的控制带来了极大的挑战。由于对这些泛耐药病原体可以采取的手段有限，泛耐药菌的出现几乎成为一种灾难。因此，我们必须对泛耐药菌采取有效的措施，减少和控制其引起的感染及传播。 4泛耐药菌的预防措施

是非发酵菌耐药性的一个重要特点。细菌的耐药机制被认为是细菌通过耐药因子的破坏而使抗菌药物失去活性。如产生灭活酶使抗菌药物失去活性,β-内酰胺酶使多种不同类型的以β- 内酰胺类作为底物的药物降解。产物 ESBLs 是铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽寡养单胞菌对多种抗菌药物产生高耐药率的主要原因。AmpC 酶是革兰阴性菌产生的最重要的β-内酰胺酶之一, 铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌均可产生 A mpC 酶,而对第三代头孢菌素、单环类、头霉素类β-内酰胺类抗菌药物耐药,且不受临床常用的β-内酰胺酶抑制剂抑制。碳青酶烯酶, 由染色体介导, 能灭活青霉素类、头孢菌素类和碳青酶烯类抗菌药物甚至能灭活酶抑制剂, 耐亚胺培南的鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌主要是由于产生了碳青酶烯酶。嗜麦芽寡养单胞菌产生 L1、L2 两种酶,L1 为金属β-内酰胺酶,酶抑制剂克拉维酸不能抑制其活性,并水解碳青酶烯类抗菌药物。L2 为头孢菌素酶,可水解氨曲南和大部分头孢菌素类抗菌药物,其活性被克拉维酸所抑制。两种酶的表达使该菌对多数β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂复合剂的敏感性下降。碳青酶烯类抗菌药物对 L1、L2 两种酶的诱导作用不明显,而临床观察中发现嗜麦芽寡养单胞菌引起的感染患者多数使用过碳青酶烯类药物, 可能的原因是碳青酶烯类为广谱抗菌药物,使用该类药物后将会杀灭敏感菌致使将对该类药物不敏感的嗜麦芽寡养单胞菌选择出来。产生β-内酰胺酶是泛耐药菌对β-内酰胺类抗菌药物最主要的耐药机制。对氨基糖苷类抗菌药物耐药主要是产生氨基糖苷类修饰酶。对喹诺酮类抗菌药物耐药主要是抑制 DNA 螺旋酶。另外还与细胞膜通透性降低、外排泵激活、作用靶位改变、整合子等有关。泛耐药菌耐药机制非常复杂, 上述多种机制或单独或相互协同在泛耐药菌耐药机制中发挥重要作用。 3 泛耐药菌的危害性泛耐药菌引起的感染,病死率高,但有作者指出,耐药菌本身的毒力并不增加,故病死率不一定增加,基础疾患及本身疾病严重程度将最终影响预后。目前国内在很多医院尤其是大型医院的重症监护病房或外科病房,已成为泛耐药菌的重灾区,北京、浙江等地泛耐药鲍氏不动杆菌的流行已呈“失控”趋势,纽约最近 1 次暴发流行显示,12%的鲍氏不动杆菌对所有抗菌药物耐药。至今,1 种新的抗菌药物从开发到临床应用一般需要约 10 年的时间,而耐药菌在抗菌药物压力下突变就可产生,耐药菌的克隆传播造成大面积患者感染更使治疗情况日益严峻,为临床感染的控制带来了极大的挑战。由于对这些泛耐药病原体可以采取的手段有限,泛耐药菌的出现几乎成为一种灾难。因此,我们必须对泛耐药菌采取有效的措施,减少和控制其引起的感染及传播。 4 泛耐药菌的预防措施

4.1谨慎使用抗菌药物由于抗菌药物使用与泛耐药菌的产生及传播存在相关关系，应加强干预，国内外学者在不断尝试限制或调整抗菌药物应用以期降低或延缓耐药性产生。采取策略如下：制定抗菌药物治疗指南：对某些抗菌药物的使用加以限制，例如抗菌谱特别广的碳青酶烯类，容易导致耐药菌产生的第三代头孢菌素、喹诺酮类抗菌药物。引流，被称为“切开霉素”，确实有效切开引流感染灶，使用各种各样的引流方法，其中体位引流很重要。感染灶必须引流，不要一味依赖抗菌药物。 42监测微生物实验室在细菌的耐药性监测中，应重视泛耐药菌的发生，尽早发现泛耐药株并迅速通知感染控制人员或医务主任，以便及时采取预防措施，有效防止该菌种在病区和院内的进一步扩散。 43加强感染控制预防采取降阶梯防控措施，进行一、二、三级防控。对于泛耐药菌感染的患者，医护人员一定要在接触患者前后洗手，加强患者的接触隔离，加强患者用品、体液和分泌物的管理，每例患者用品及医疗器械专用，同时在会诊及进行床边检查项目时，也要高度重视可能造成的交又感染，以防科室间耐药菌传播。 4.4加强环境清洁的措施清洁和消毒可能被病原体污染的环境表面和设备，包括密切接近患者的物体表面、患者诊疗环境中经常接触的表面。己知感染或定植泛耐药菌患者使用的低度危险医疗器械尽量专用。优先与重点清洁实行接触预防的病房。 4.5教育性干预措施坚持不懈地对医疗保健人员进行泛耐药菌传播的危险及预防措施的教育和训练，并定期提供最新教育资料，包括泛耐药菌预防策略和组织经验。除以上预防措施外，另外减少侵入性操作，尽量缩短患者机械通气时间，同时加强对患者的营养支持及其他基础疾病的治疗，提高机体免疫力、缩短住院时间等，也是行之有效的预防措施。 5治疗进展

4.1 谨慎使用抗菌药物由于抗菌药物使用与泛耐药菌的产生及传播存在相关关系,应加强干预,国内外学者在不断尝试限制或调整抗菌药物应用以期降低或延缓耐药性产生。采取策略如下:制定抗菌药物治疗指南;对某些抗菌药物的使用加以限制,例如抗菌谱特别广的碳青酶烯类,容易导致耐药菌产生的第三代头孢菌素、喹诺酮类抗菌药物。引流,被称为“切开霉素”, 确实有效切开引流感染灶,使用各种各样的引流方法,其中体位引流很重要。感染灶必须引流, 不要一味依赖抗菌药物。 4.2 监测微生物实验室在细菌的耐药性监测中,应重视泛耐药菌的发生,尽早发现泛耐药株并迅速通知感染控制人员或医务主任,以便及时采取预防措施,有效防止该菌种在病区和院内的进一步扩散。 4.3 加强感染控制预防采取降阶梯防控措施,进行一、二、三级防控。对于泛耐药菌感染的患者,医护人员一定要在接触患者前后洗手,加强患者的接触隔离,加强患者用品、体液和分泌物的管理,每例患者用品及医疗器械专用,同时在会诊及进行床边检查项目时,也要高度重视可能造成的交叉感染,以防科室间耐药菌传播。 4.4 加强环境清洁的措施清洁和消毒可能被病原体污染的环境表面和设备,包括密切接近患者的物体表面、患者诊疗环境中经常接触的表面。已知感染或定植泛耐药菌患者使用的低度危险医疗器械尽量专用。优先与重点清洁实行接触预防的病房。 4 .5 教育性干预措施坚持不懈地对医疗保健人员进行泛耐药菌传播的危险及预防措施的教育和训练,并定期提供最新教育资料,包括泛耐药菌预防策略和组织经验。除以上预防措施外,另外减少侵入性操作,尽量缩短患者机械通气时间,同时加强对患者的营养支持及其他基础疾病的治疗,提高机体免疫力、缩短住院时间等,也是行之有效的预防措施。 5 治疗进展

5.1抗菌药物治疗大多数情况下，培养出的泛耐药菌未必是致病菌，往往不需要治疗，只需采取隔离措施及常规治疗、物理治疗即可。耐药株在繁殖方面处于劣势，正常菌群会逐渐取而代之，应选用低选择耐药的抗菌药物，至此耐药突变或许将渐失去。泛耐药菌感染有效治疗药物缺乏，高毒性的多黏菌素类在治疗泛耐药的革兰阴性杆菌感染方面有较好疗效，但同时发现黏菌素单药治疗肺部感染疗效较差（肺炎的反应率仅为25%）。由于其相对分子质量较大，黏菌素在胸膜腔及肺实质分布较差，影响疗效。故提倡联合其他抗菌药物治疗及应用非常规剂量治疗泛耐药非发酵菌引起的危及生命的感染。国外有研究报道，可利用多黏菌素B和亚胺培南及利福平三者间协同作用联合协同杀菌，另有研究报道，耐亚胺培南不动杆菌通常仅对多黏菌素或舒巴坦有效。米诺环素在治疗泛耐药菌方面也可尝试使用，尤对嗜麦芽寡养单胞菌有较好的临床疗效。另外利福平、复方新诺明、哌拉西林/他唑巴坦等药物对嗜麦芽寡养单胞菌也有效。石岩等研究头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素，在临床及泛耐药菌清除上有一定优势，原因除米诺环素作用外，可能与舒巴坦直接作用于PBP2,同时它还抑制多种B-内酰胺酶有关。替加环素是新一代四环素，对泛耐药鲍氏不动杆菌有一定疗效。 52基因重组破坏耐药基因：随着基因组研究的进展，学者们发现了新攻击的目标-耐药基因，破坏它们就可以使耐药菌恢复对抗菌药物的敏感性：噬菌体：利用DNA重组技术己经能将外源正常基因导入靶细胞，使外源基因编码的产物纠正或补偿基因缺陷所引起的异常。 5.3开发不使用抗菌药物来治疗感染的治疗策略临床已开始这种新策略，包括开发传统抗菌药物以外的药物，这些药物的有效新靶位可能是基因或细胞分裂、蛋白合成、代谢物转运和毒力作用过程的基因产物：开发人类天然抵抗感染防线一部分的抗微生物肽的方法，如菌丝霉素总之，泛耐药菌耐药机制复杂，且发生率逐年增高，是临床面临的严峻问题，极大地威胁着人类健康。由于其尚无可靠治疗药物，采取及时预防措施预防泛耐药菌的出现比治疗显得更加行之有效

5.1 抗菌药物治疗大多数情况下,培养出的泛耐药菌未必是致病菌,往往不需要治疗,只需采取隔离措施及常规治疗、物理治疗即可。耐药株在繁殖方面处于劣势,正常菌群会逐渐取而代之,应选用低选择耐药的抗菌药物,至此耐药突变或许将渐失去。泛耐药菌感染有效治疗药物缺乏,高毒性的多黏菌素类在治疗泛耐药的革兰阴性杆菌感染方面有较好疗效,但同时发现黏菌素单药治疗肺部感染疗效较差(肺炎的反应率仅为 25 %)。由于其相对分子质量较大,黏菌素在胸膜腔及肺实质分布较差,影响疗效。故提倡联合其他抗菌药物治疗及应用非常规剂量治疗泛耐药非发酵菌引起的危及生命的感染。国外有研究报道, 可利用多黏菌素 B 和亚胺培南及利福平三者间协同作用联合协同杀菌,另有研究报道,耐亚胺培南不动杆菌通常仅对多黏菌素或舒巴坦有效。米诺环素在治疗泛耐药菌方面也可尝试使用, 尤对嗜麦芽寡养单胞菌有较好的临床疗效。另外利福平、复方新诺明、哌拉西林/他唑巴坦等药物对嗜麦芽寡养单胞菌也有效。石岩等研究头孢哌酮/ 舒巴坦联合米诺环素,在临床及泛耐药菌清除上有一定优势,原因除米诺环素作用外,可能与舒巴坦直接作用于 PBP2 ,同时它还抑制多种β-内酰胺酶有关。替加环素是新一代四环素,对泛耐药鲍氏不动杆菌有一定疗效。 5 .2 基因重组破坏耐药基因:随着基因组研究的进展,学者们发现了新攻击的目标-耐药基因, 破坏它们就可以使耐药菌恢复对抗菌药物的敏感性;噬菌体:利用 DNA 重组技术已经能将外源正常基因导入靶细胞,使外源基因编码的产物纠正或补偿基因缺陷所引起的异常。 5.3 开发不使用抗菌药物来治疗感染的治疗策略临床已开始这种新策略,包括开发传统抗菌药物以外的药物,这些药物的有效新靶位可能是基因或细胞分裂、蛋白合成、代谢物转运和毒力作用过程的基因产物;开发人类天然抵抗感染防线一部分的抗微生物肽的方法,如菌丝霉素. 总之,泛耐药菌耐药机制复杂,且发生率逐年增高,是临床面临的严峻问题,极大地威胁着人类健康。由于其尚无可靠治疗药物,采取及时预防措施预防泛耐药菌的出现比治疗显得更加行之有效