手性药物(chiral drugs)的研究与开礼 已成为世界新药发展的方向和热点领域。 第一节前言 ★1992年美国FD4发布手性药物指导原 General introduction 市 消旋体 生产 所含对映体 各自的药理作用、毒性和效果。 。自1992年以来，手性药物市场一直保持 快速增长的态势。对手性药物的研究已被医药 所重视。 近年来，药物研究开发机构为了提高自 是刘体性药物) 的地位，纷纷推出新型单 广从20世纪90年代末，手性药物已成为国 开发新型手性体药物 之一，也是药物开发机构 ★手性药物已占世界医药市场的半壁江山。 人产有风香皮了7便有的聚 一、立体选择性反应和立体专属性反应 在一个非手性分子中引进一个手性中心，得到 一对对映体的生理活性往往有很大的差异，所 的往往是外消表体， 以如何制备单一的对映体是非常重受的！ 例： 例： × L四眯唑是累虫剂，D-四咪唑不能驱虫且有毒， 小氯露素有药效，（什）氯露素无药效。 2 7 第一节 前 言 General introduction 8 手性药物（chiral drugs）的研究与开发 已成为世界新药发展的方向和热点领域。 ★ 1992 年美国 FDA 发布手性药物指导原 则，要求所有在美国上市的消旋体新药，生产 者均需提供详细报告，说明药物中所含对映体 各自的药理作用、毒性和效果。 ☞ 自 1992 年以来，手性药物市场一直保持 快速增长的态势。对手性药物的研究已被医药 企业所重视。 9 据统计： ☞ 1993 年全世界 97 个热销药中手性药物占 20 ％，1997 年，全世界 100 个热销药中，有 50 个 是单一对映体（手性药物）。 ☞ 1990 年，手性药物的销售金额是 180 亿美 元，1997年为910 亿美元，2002 年已高达 16,00 亿美元。 手性药物的销售额以年 8%的速度增长，到 2010 年达到 3,000 亿美元。 ★ 手性药物已占世界医药市场的半壁江山。 10 近年来，药物研究开发机构为了提高自己 的地位，纷纷推出新型单一光学异构体药物， 如：心血管药物、肿瘤药物、抗病毒药物是发 展最快的重点领域。 ☞ 从 20 世纪 90 年代末，手性药物已成为国 际上新药研究的热点。 开发新型手性体药物是 新药开发的重要方向之一，也是药物开发机构 实施手性战略的基点。 ★ 对有机合成提出了更高的要求！ 11 一对对映体的生理活性往往有很大的差异，所 以如何制备单一的对映体是非常重要的！ 例： (+)-抗坏血酸具有抗坏血病的功能， (-)-抗坏血 酸无上功能； (R)-天冬酰胺是甜的， (S)-天冬酰胺是苦的； L-四咪唑是驱虫剂，D-四咪唑不能驱虫且有毒； (-)-氯霉素有药效， (+)-氯霉素无药效。 ………… 一、立体选择性反应和立体专属性反应 12 在一个非手性分子中引进一个手性中心，得到 的往往是外消旋体。 在对称的环境下一个分子的反应不可能有选择 性。因为生成对映体的过渡态能量相同、反应活化 能相同、反应速率相同。 例： Cl2 2 Cl hv CH3CH2CH2CH3 Cl CH3CHCH2CH3 + HCl CH3 C H C2H5 Cl2 CH3 C H C2H5 Cl CH3 C H C2H5 Cl 50% 50%