手性药物(chiral drugs)的研究与开礼 已成为世界新药发展的方向和热点领域。 第一节前言 ★1992年美国FD4发布手性药物指导原 General introduction 市 消旋体 生产 所含对映体 各自的药理作用、毒性和效果。 。自1992年以来，手性药物市场一直保持 快速增长的态势。对手性药物的研究已被医药 所重视。 近年来，药物研究开发机构为了提高自 是刘体性药物) 的地位，纷纷推出新型单 广从20世纪90年代末，手性药物已成为国 开发新型手性体药物 之一，也是药物开发机构 ★手性药物已占世界医药市场的半壁江山。 人产有风香皮了7便有的聚 一、立体选择性反应和立体专属性反应 在一个非手性分子中引进一个手性中心，得到 一对对映体的生理活性往往有很大的差异，所 的往往是外消表体， 以如何制备单一的对映体是非常重受的！ 例： 例： × L四眯唑是累虫剂，D-四咪唑不能驱虫且有毒， 小氯露素有药效，（什）氯露素无药效
2 7 第一节 前 言 General introduction 8 手性药物（chiral drugs）的研究与开发 已成为世界新药发展的方向和热点领域。 ★ 1992 年美国 FDA 发布手性药物指导原 则，要求所有在美国上市的消旋体新药，生产 者均需提供详细报告，说明药物中所含对映体 各自的药理作用、毒性和效果。 ☞ 自 1992 年以来，手性药物市场一直保持 快速增长的态势。对手性药物的研究已被医药 企业所重视。 9 据统计： ☞ 1993 年全世界 97 个热销药中手性药物占 20 ％，1997 年，全世界 100 个热销药中，有 50 个 是单一对映体（手性药物）。 ☞ 1990 年，手性药物的销售金额是 180 亿美 元，1997年为910 亿美元，2002 年已高达 16,00 亿美元。 手性药物的销售额以年 8%的速度增长，到 2010 年达到 3,000 亿美元。 ★ 手性药物已占世界医药市场的半壁江山。 10 近年来，药物研究开发机构为了提高自己 的地位，纷纷推出新型单一光学异构体药物， 如：心血管药物、肿瘤药物、抗病毒药物是发 展最快的重点领域。 ☞ 从 20 世纪 90 年代末，手性药物已成为国 际上新药研究的热点。 开发新型手性体药物是 新药开发的重要方向之一，也是药物开发机构 实施手性战略的基点。 ★ 对有机合成提出了更高的要求！ 11 一对对映体的生理活性往往有很大的差异，所 以如何制备单一的对映体是非常重要的！ 例： (+)-抗坏血酸具有抗坏血病的功能， (-)-抗坏血 酸无上功能； (R)-天冬酰胺是甜的， (S)-天冬酰胺是苦的； L-四咪唑是驱虫剂，D-四咪唑不能驱虫且有毒； (-)-氯霉素有药效， (+)-氯霉素无药效。 ………… 一、立体选择性反应和立体专属性反应 12 在一个非手性分子中引进一个手性中心，得到 的往往是外消旋体。 在对称的环境下一个分子的反应不可能有选择 性。因为生成对映体的过渡态能量相同、反应活化 能相同、反应速率相同。 例： Cl2 2 Cl hv CH3CH2CH2CH3 Cl CH3CHCH2CH3 + HCl CH3 C H C2H5 Cl2 CH3 C H C2H5 Cl CH3 C H C2H5 Cl 50% 50%
昼妇我的目的物只是这对陕体中的果 立体挽择性反应 海到的外 当困难的拆分才能这 可能要经过相 的产物分高提纯。 (有时只生成 许多结构复杂的有机化合物特别是一些天 构体占优势的反应。 然产物，大多数是手性化合物，而且分子中往 往含有多个手性碳原子。面对这样的目的物， 立体专属性反应 (stereoexclusive reactions): 如果想有效的合成它们，就要进行艰苦的研究 例：立体选择性反应。 例：立体选择性反应。 例：立体专属性反应。 例：立体专属性反应。 心山 " <· 4m
3 13 假如我们的目的物只是这对映体中的某一 个，那么，就意味着得到的外消旋体产物中只 有一半是我们所需要的，而且还可能要经过相 当困难的拆分才能把这一半的产物分离提纯。 许多结构复杂的有机化合物特别是一些天 然产物，大多数是手性化合物，而且分子中往 往含有多个手性碳原子。面对这样的目的物， 如果想有效的合成它们，就要进行艰苦的研究 工作。 14 立体选择性反应 （stereoselective reactions）： 指反应能生成两种或两种以上立体异构体产物 （有时只生成一种立体异构体），但其中仅一种异 构体占优势的反应。 立体专属性反应 （stereoexclusive reactions）： 指由不同的立体异构体得到不同立体构型产物 的反应。 15 例：立体选择性反应。 HCOOH OCOH H （单一的立体异构体） Me3C O LiAlH4 Me3C H OH Me3C OH H + 90% 10% 16 例：立体选择性反应。 Me3C O Me3C OH CH3 Me3C OH CH3 + 79% 21% CH3Li 总产率：81% Me3C O Me3C OH CH3 Me3C OH CH3 + 1% 99% 总产率：84% Me3C O Me Me3C CMe3 O Al Me O Me CMe3 Me3C CH3Li Lewis Acid 17 例：立体专属性反应。 C H C H3C CH3 Br Br H C C H H3C H CH3 Br2 cis C H C CH3 H3C Br Br H + threo threo dl C H C H3C H Br Br CH3 C C H H3C CH3 H Br2 trans C C CH3 H H3C Br Br H etythro meso etythro 18 例：立体专属性反应。 C Ph C Me H Br H Ph cis KOEt C C H Ph Me Ph C Ph C Me Ph Br H H trans KOEt C C Ph H Me Ph
例：立体专属性反应。 如何才能使反应物大部分生成，或是仅仅只生 成我们需要的立体异构体产物呢？“不对称合成”款 人 是我们研究的内容。 不对称合成(asymmetric synthesis) or手性合成(chiral synthesis): 属于立体选年性反应，即通过一个手性诱导剂 “参与”的化学反应，将分子整体中的一个对称的结 十九世纪末，糖化学之父Fischer进行了塘 不对称合成的反应效率 与HCN的加成反应，每到了不同比例的氰羟化物 异构体，开创了不对称合成研究领域· 立体选舞性高的不对称合成反应。 两种对映体或两种非对明 不对称合成的效率，是由产物中两种对映体 或两种非对映体的数量差别来表示的。 不对称合成反应是近二十年来有机化学中发 展最为迅速也是最有成就的研究领域之一， 若产物被此为对。 通常情况下，可假定比旋光度与对映体组成具 有线性关系，因此在实验测量误差可略而不计时， 对映体的过量百分数(%e.)即等于光学纯度百分 对陕体过量的百分数 6 cess, %e.e)r 光学纯度百分意 -[S] .0.p= %e.e=同+S间 100%=%R-% 【a] -×100% 副主要对陕体产物的比流光和 ]和S分为主要对体产物的量和次要对映体产物的量 实际上常用实验方法测得产品的光学纯度，并 以此作为不对称合成效率高低的量度
4 19 例：立体专属性反应。 C H OTs Me Me(CH2)5 AcOC H AcO Me (CH2)5Me C H OTs Me(CH2)5 Me AcOC H AcO (CH2)Me Me 20 如何才能使反应物大部分生成，或是仅仅只生 成我们需要的立体异构体产物呢？“不对称合成”就 是我们研究的内容。 不对称合成（asymmetric synthesis） or: 手性合成（chiral synthesis ）: 属于立体选择性反应，即通过一个手性诱导剂 “参与”的化学反应，将分子整体中的一个对称的结 构单位转化成一个不对称结构单位，从而产生不等 量的旋光异构产物。 21 不对称合成反应是近二十年来有机化学中发 展最为迅速也是最有成就的研究领域之一。 Fischer （Germany） 1902年Nobel化学奖获得者 十九世纪末，糖化学之父 Fischer 进行了糖 与 HCN 的加成反应，得到了不同比例的氰羟化物 异构体，开创了不对称合成研究领域。 22 二、不对称合成的反应效率 立体选择性越高的不对称合成反应，产物中 两种对映体或两种非对映体的数量差别就越悬 殊。 不对称合成的效率，是由产物中两种对映体 或两种非对映体的数量差别来表示的。 23 对映体过量的百分数 （percent enantiomeric excess， %e.e）： 若产物彼此为对映体，则其中某一对映体过 量的百分数可作为衡量该不对称合成反应效率高 低的标准。 [R]和[S]分别为主要对映体产物的量和次要对映体产物的量 %e.e = [R] - [S] [R] + [S] + 100% = %R - %S 24 实际上常用实验方法测得产品的光学纯度，并 以此作为不对称合成效率高低的量度。 光学纯度百分数 （percent optical purity, %O.P）： 通常情况下，可假定比旋光度与对映体组成具 有线性关系，因此在实验测量误差可略而不计时， 对映体的过量百分数（%e.e）即等于光学纯度百分 数（%O.P）。 %O.P = + 100% a [ ] [ ] 观察 纯品 a [α]纯品和[ α] 观察分别为主要对映体产物的比旋光度和 反应混合产物的比旋光度
若产物为非对映体，不对称合成反应效率可 %0.P值、%e.c值、%de值的测定主要应用色 用非对映体过量百分数来表示。 谱(GC、HPLC)和旋光技术。 老件袖百分康文剂 例：((+2-bromobutanesa=23.r %ae:四~周 The sample's [a9.2 网+同 ×100%=%A-%8 精公为主兵率对快体产物的盖和大层非对换体 非对映异构体的量可以用HNMR、CNMR、 Means:70%S.30%R. GC、HPC来测定。 40%is excess S.60%is racemic 对称反应（选向率为0） 不对称合成的发现，使有机合成和药物合成 有机合成 反应 进入了一个新的阶段。 <10 不对称合成还广泛用于有机化合物分子构型 不对称反应 的测定和闸明有机化学反应的机理，以及研究毒 ，立体专一性度应 的催化活性等领域。 (选向率≈100%) 不对称合成的研究大大丰言了有机化学 药物化学、有机合成化学和化学动力学等领城 “立体选舞性反应产物可用拆分法分离。 具有广泛的应用前景。 +立体专一性反应可用重结晶法分高提纯。 本章目录 ·第一节前言 ,第二节手性源的不对称反应 第三节手性源的不对称反应 ,第三节手性辅助剂的不对称反应 。第四节手性试剂的不对称反应 ·第五节不对称催化反应 ·第大节生物不对称催化反应
5 25 若产物为非对映体，不对称合成反应效率可 用非对映体过量百分数来表示。 非对映体过量百分数（or:立体选向率） （percent diastereomeric excess， %d.e）： %d.e = [A] - [B] [A] + [B] + 100% = %A - %B [A]和[B]分别为主要非对映体产物的量和次要非对映体 产物的量 非对映异构体的量可以用1H-NMR、13C-NMR、 GC、HPLC来测定。 26 %O.P值、%e.e值、 %d.e值的测定主要应用色 谱（GC、HPLC）和旋光技术。 例：(S)-(+)-2-bromobutane`s [α]=+23.1o The sample`s [α]=+9.2o Means: 70% S, 30% R. 40% is excess S, 60% is racemic. %O.P = 9.2 23.1 = 40% = %e.e 27 有 机 合 成 对称反应（选向率为0） 不对称反应 立体选择性反应 （0<选向率<100%） 立体专一性反应 （选向率≈100%） *立体选择性反应产物可用拆分法分离。 *立体专一性反应可用重结晶法分离提纯。 28 不对称合成的发现，使有机合成和药物合成 进入了一个崭新的阶段。 不对称合成还广泛用于有机化合物分子构型 的测定和阐明有机化学反应的机理，以及研究酶 的催化活性等领域。 不对称合成的研究大大丰富了有机化学、 药物化学、有机合成化学和化学动力学等领域， 具有广泛的应用前景。 29 本 章 目 录 n 第一节 前 言 n 第二节 手性源的不对称反应 n 第三节 手性辅助剂的不对称反应 n 第四节 手性试剂的不对称反应 n 第五节 不对称催化反应 n 第六节 生物不对称催化反应 30 第二节 手性源的不对称反应 Asymmetric reactions from chiral pools
手性潭、经不对称反应进入了新的手性化合 例 物T中。 s”→r 手性反应物与试剂反应，由于形成两种构型的 通过构象分析其反应历程：产物为不等量的丰对酸 害不的含被得中。一种杓型产物占主吴，因而 的 效 方国 进行此项工作，因此该方法的应用受到一定限制。 例：由D乙酰基苯甲醇合成麻黄。 构象分析其反应历程 父--朵足 翻疼”女 本章目录 ▣第一节前言 ,第二节手性源的不对称反应 第三节手性辅助剂的不对称反应 第三节手性辅助剂的不对称反应 Asymmetric reactions from chiral auxiliaries 第四节手性试剂的不对称反应 ·第五节不对称催化反应 ·第大节生物不对称催化反应 6
6 31 手性源 S* 经不对称反应进入了新的手性化合 物 T*中。 S* T* 手性反应物与试剂反应，由于形成两种构型的 概率不均等，使得其中一种构型产物占主要，因而 达到不对称合成的目的。 用此法制备 1mol 手性产物，至少需 1mol 手性 反应物， 这就要求必须要有方便的手性起始物才能 进行此项工作，因此该方法的应用受到一定限制。 32 C Cl CH3 H C H3C H Cl2 H Cl CH3 Cl H CH3 H Cl CH3 H Cl CH3 29% 71% Cl H CH3 H3C H Cl H CH3 H CH3 Cl2 受阻 受阻 Cl H CH3 H H 3C Cl Cl H CH3 H CH3 Cl 例： C Cl CH3 H C H3C H Cl2 C Cl CH3 H C H C CH3 l C Cl CH3 H C H H3C Cl H Cl CH3 Cl H CH3 H Cl CH3 H Cl CH3 29% 71% 通过构象分析其反应历程：产物为不等量的非对映体 33 例：由D-(-)乙酰基苯甲醇合成麻黄碱。 H OH C Ph CH3 O D-(-)-acetylphenylmethanol CH3NH2 H OH C Ph CH3 NCH3 H2 + Pd/C H OH Ph CH3 H NHCH3 D-(-)-ephedrine 构象分析其反应历程： H2 + Pd/C H O Ph H N CH3 CH3 H HO Ph CH3 N CH3 催化剂吸附以及 H 加氢的主要方向 34 例： HO O H H2B HO CH3 H BH2 HO CH3 H OH 产率 94%，90%ee 35 本 章 目 录 n 第一节 前 言 n 第二节 手性源的不对称反应 n 第三节 手性辅助剂的不对称反应 n 第四节 手性试剂的不对称反应 n 第五节 不对称催化反应 n 第六节 生物不对称催化反应 36 第三节 手性辅助剂的不对称反应 Asymmetric reactions from chiral auxiliaries
反应底物A借助于与手性辅助剂$作用，生 例 一5 反应历程中，分子的构象决定丁某一试制楼近分子的方门 人x“x“X-蛋 例：降血压药物甲基多巴的工业生产。 -0e 光学纯 的引除啉回收后经过硝化、还原再得 到复基吗除啡，可以复使用】 [本章目乘 ·第一节前言 。第二节手性源的不对称反应 第四节手性试剂的不对称反应 ,第三节手性辅助剂的不对麻反应 ·第四节手性试荆的不对称反应 ·第五节不对称催化反应 ·第大节生物不对称催化反应
7 37 反应底物 A 借助于与手性辅助剂 S* 作用，生 成手性中间体 AS*，经不对称反应得到新的反应中 间体 S*T*，再回收 S*，得到新的手性产物 T*。 S* A AS* S*T* T* + S* 38 例： CH3CCOOH O + HO CH3 （无手性） (-)-薄荷醇 (-)薄荷醇丙酮酸酯 （有手性） 1.醇铝还原 2.KOH水解 COOH H OH CH3 COOH HO H CH3 R S （过量） 反应历程中：分子的构象决定了某一试剂接近分子的方向 COOH H OH CH3 R O L O O M S 还原 O L O M S H OH 水解 R COOH H OH R 39 例： N NH2 OH CH3 H H + R C C 1 O O OR2 氨基吲哚啉 （amino indolinc） N N O CH3 H H C C R1 O Al - Hg N N O CH3 H H C C O R1 H H 1. H2/Pd N NH2 OH CH3 H H + H2N C COOH R1 H 96%ee 吲哚啉 （indolinc） 光学纯的吲哚啉回收后，经过硝化、还原再得 到氨基吲哚啉，可以重复使用。 40 例：降血压药物(S)-甲基多巴的工业生产。 CH3O CH3O O O O NH2 Ph + 1. NaCN, HOAc, CH3OH 2. 结 晶 O O N Ph C H CN CH2 CH3 OCH3 OCH3 1. H3 +O 2. Raney Ni / OHCH3O CH3O COOH H3C NH2 S S (1S,2S)-(+)-2-氨基-1- 苯基-1,3-丙二醇缩丙酮 (S)-methyldopa 本节完 41 本 章 目 录 n 第一节 前 言 n 第二节 手性源的不对称反应 n 第三节 手性辅助剂的不对称反应 n 第四节 手性试剂的不对称反应 n 第五节 不对称催化反应 n 第六节 生物不对称催化反应 42 第四节 手性试剂的不对称反应 Asymmetric reactions from chiral reagents
底物A在进行不对时称反应中加入手性试剂S, 一、不对称烷氧基铝狸还原剂 得到反应产物为新的手性化合物T, 用手性配蓄（含有Om)与氢化铝锂(LAH) 作用，配基置换LAH中的氢构成手性的LL, LiAIH+R'OH- →LiA(OR'aHa+0.5nh 手性的AH 在此类不对称反应中最常见的是不对称还原 手性的LH还原剂具有很高的立体选择性 剂的还原反应， 0人9：线。 5⊙人 5:o 达生的用于的剂 其它，如： (小薄荷醇的一烷氧基氢化铝银 (座尼丁碱的一烷氧基氢化铝馄 小、甲基麻黄碳的烷氧基氢化铝健 一些手性氯基醇的烷氧蒸氢化铝锂等不对称 氢化物还原剂 均可以用手性试剂与氢化铝银反应制得，并 得以在不对称反应中应用
8 43 底物 A 在进行不对称反应中加入手性试剂 S*， 得到反应产物为新的手性化合物 T*。 S* A T* 在此类不对称反应中最常见的是不对称还原 剂的还原反应。 44 一、不对称烷氧基铝锂还原剂 用手性配基（含有-OH）与氢化铝锂（LAH） 作用，配基置换 LAH 中的氢构成手性的 LAH。 LiAlH4 + R*OH LiAl(OR*)nH4-n + 0.5n H2 手性的 LAH 手性的 LAH 还原剂具有很高的立体选择性。 45 CH3 O H3C H (CH3)2CH Al CH3O OCH3 O CH3 O H3C H (CH3)2CH Al CH3O OCH3 O + H3C LAH 主要 次要 O O H CH3 Al(OCH3)2 O H CH3 Al(OCH3)2 + + (CH3)2CH CH3 O 主要 次要 H2O OH H CH3 OH H CH3 + (S)-(+)-1-环已基乙醇 (R)-(+)-1-环已基乙醇 21.8%ee 例： Al(OCH3)2 H H3C (CH3)2CH LAH： LiH 46 例：日本的 Noyori 用光学活性的联萘二酚、氢化铝 锂以及简单的一元醇，形成1:1:1的复合物（BINALH）作为不对称还原剂，用于还原酮或不饱和酮，可 以获得很高 %e.e值的仲醇，是最成功的例子。 O O Al H OR Li + _ (S)-BINAL-H R = Me, Et (S)-BINAL-H Ph C CH2CH2CH3 O THF 100C o Ph H OH 100%e.e 47 例 ： 达 丰 （ darvon ） 醇 与 LAH 构 成 的 还 原 剂 （2:1）已在维生素E的合成中用于中间体的合成。 Bn N(CH3)2 Ph OH CH3 达丰醇 O CH3 C7H7O CH3 CH3 CH2 CH3 C C C CH3 O [H] O CH3 C7H7O CH3 CH3 CH2 CH3 C C C CH3 HO H 48 其它，如： (-)-薄荷醇的一烷氧基氢化铝锂 (+)-喹尼丁碱的一烷氧基氢化铝锂 (-)-N-甲基麻黄碱的烷氧基氢化铝锂 一些手性氨基醇的烷氧基氢化铝锂等不对称 氢化物还原剂 均可以用手性试剂与氢化铝锂反应制得，并 得以在不对称反应中应用
二、手性糖烧还原剂 列 用手性廉烷进行立体选择性还原美基较用手 性LA山更为方便和且具有较高的立体选择性。 实际上，手性通烧是在用睡烧时加入手性物 质而构成。手性物质有时是作为催化剂、有时作 黑名 例：DPP与强藤烷或与甲基酸脱水形成的催化 三、手性Grignard试剂还原剂 应用不对称Grignardi试剂对潜手性酮进行还 0-2 原也能达到不对称还原的目的，还原机理与手性 烷氧基铝佩类似。 Grignard reagents: R*—Mg—X X=CLBr,I 本章目录 大人- ▣第一节前直 :第二节手性源的不对麻反应 S$人 第三节手性辅助剂的7 对反应 ·第四节手性试剂的不对称反应 ·第五节不对称蛋化反应 人· ▣第大节生衡不对称催化反应 9
9 49 二、手性硼烷还原剂 用手性硼烷进行立体选择性还原羰基较用手 性LAH更为方便和且具有较高的立体选择性。 实际上，手性硼烷是在用硼烷时加入手性物 质而构成。手性物质有时是作为催化剂、有时作 为配基（辅助剂）应用的，一般情况下，作为配 基使用时（与硼烷等量使用）立体选择性高。 50 例： Ph CH3 O BH3 + L* Ph CH3 HO H 90%e.e L* = HO H NH2 C(CH3)3 Fe H 51 例：DPP与硼硼烷或与甲基硼酸脱水形成的催化 剂，常用作羰基的立体选择性还原，并在新型抗 抑郁药氟西汀（fluoxetine）的合成中应用。 Ph Cl O Ph Cl [H] H OH yield 99% 94%e.e Ph NHCH3 H O CF3 (R)-fluoxetine N CPh2 OH H DPP (S)-(-)-2-(dipheneylhydroxymethyl pyrrolidine 52 三、手性 Grignard 试剂还原剂 应用不对称Grignard试剂对潜手性酮进行还 原也能达到不对称还原的目的，还原机理与手性 烷氧基铝锂类似。 Grignard reagents: R* Mg X X = Cl, Br, I 53 例： C MgCl Me Et H + Me t-But O + C Mg Me Et H Me O Cl t-But C Mg Me Et H O Cl Me t-Bu （主要） C O MgCl H t-But Me C O MgCl H Me t-But + + C Me Et CH2 （次要） （主要） （次要） C OH H t-But Me C OH H Me t-But + (S)-(+)-3,3-dimethyl-2-butanol (R)-(-)-3,3-dimethyl-2-butanol 13.44%e.e 54 本 章 目 录 n 第一节 前 言 n 第二节 手性源的不对称反应 n 第三节 手性辅助剂的不对称反应 n 第四节 手性试剂的不对称反应 n 第五节 不对称催化反应 n 第六节 生物不对称催化反应
第五节不对称催化反应 Asymmetric reactions from chiral catalysis A与ca 或其它反应试剂 成高反应活 循环使用，达到手性增值或手性放大效应。 例 …的 丛一头 harpless(美国)、Kno (美国) 多巴 例：Ryo时Noyori用不对称催化氢化合成了 非甾体抗炎镇痛新药S4pe(素普生) =-Y L)-Dop 10
10 55 第五节 不对称催化反应 Asymmetric reactions from chiral catalysis 56 在底物 A 进行不对称反应时加入少量的手性 催化剂 Cat*： A T* Cat* B A 与 Cat* 或其它反应试剂 B 形成高反应活性 的手性中间体模板来控制反应物的对称面，经不对 称反应得到新的手性产物 T*，而 Cat* 在反应中可 循环使用，达到手性增值或手性放大效应。 57 例： (R) - BINAP PPh2 PPh2 手性配体： (R) - BINAPRu(II) R1 X O O R2 R3 X = OR，SR，NR2 H2 / R1 X O R2 R3 OH (R) - BINAPRu(II) NHCOPh O COOCH3 H2 / NHCOPh OH COOCH3 99%ee 58 Sharpless （美国）、 Knowles（美国） 和 Ryoji Noyori Ryoji Noyori（日本）因为在手性技术中的杰 出贡献获得了 2001 年度 Nobel化学奖。 59 例： Knowles Knowles在20世纪70年代中期成功地用不对称 催化氢化合成了治疗帕金森病的药物(L)-Dopa(多巴)。 (L)-Dopa Rh(Dipamp)* P Rh P OMe OMe Ph Ph H H MeO MeO = OMe AcO NHAc COOH Rh(Dipamp)* OMe AcO COOH NHAc H OH HO COOH NH2 H H2 60 例： Ryoji Noyori Ryoji Noyori 用不对称催化氢化合成了 非甾体抗炎镇痛新药(S)-Naproxen（萘普生）。 CH3O COOH H2 (R) - BINAPRu CH3O COOH Me H (R) - BINAP = PPh2 PPh2 (S)-Naproxen Ru钌
务7O不 纪8年代用不对称催化氧化 不 化反应 (S-propano 不对 能化援基化、不对称氢氯化等。 本章目录 :第一节前言 第二节手性源的不对反应 第六节生物不对称催化反应 ·第三节手性辅助剂的不对麻反应 Asymmetric reactions from chiral biocatalysis ·第四节手性试制的不对称反应 。第五节不对款催化反应 ,第大节生物不对称化反应 生物催化(biocatalysis)): 生物催化反应具有离废的化学、区城和立体选 指利用或有机体（细、细胞等）作为 能化刺夹现化学转化的过程，又称生物转化 少产物的分解、异构化、消旋和重排反应。 生物催化中常用的催化剂主要是徽 生物催化反应特别适用于医药、食品和农药 非天松 等精细化工产品的合成制备，这些领城对单一对肤 体功能化合物的需求量正在逐年增加。目前，世界 (microbial biotransfo mation) 点博年用化幸金植化法制各的百物中风体就达
11 61 例：Sharpless Sharpless 在20世纪80年代用不对称催化氧化 合成了治疗心脏病的药物(S)-propanol（心得安）。 OH O OH O N H OH H Ti(Opri ) L ( ) DET Ti(Opri ) = 四异丙基钛酸酯 L ( ) DET = L ( ) 酒石酸二乙酯 (S)-propanol 62 不对称催化氢化是世界上第一个在工业上应 用的不对称催化反应，包括 C=C、C=O、C=N 等 的不对称催化氢化。 现在，不对称催化技术在工业生产中得到了 广泛应用，如：不对称催化氢化、不对称催化氧 化、不对称催化环丙烷化、不对称还原、不对称 催化羰基化、不对称氢氰化等。 63 本 章 目 录 n 第一节 前 言 n 第二节 手性源的不对称反应 n 第三节 手性辅助剂的不对称反应 n 第四节 手性试剂的不对称反应 n 第五节 不对称催化反应 n 第六节 生物不对称催化反应 64 第六节 生物不对称催化反应 Asymmetric reactions from chiral biocatalysis 65 指利用酶或有机体（细胞、细胞器等）作为 催 化 剂 实现 化学 转化 的过程 ， 又称 生物 转化 （biotransformation）。 生物催化中常用的催化剂主要是微生物，其 本质是利用微生物细胞内的酶催化非天然有机化 合 物 的 生 物 转 化 ， 因此 又称 微生物生 物转化 （microbial biotransformation）。 生物催化（biocatalysis）： 66 生物催化反应具有高度的化学、区域和立体选 择性，而且反应可在温和的条件下进行，如：室 温、中性或接近中性pH，这样的反应条件将会减 少产物的分解、异构化、消旋和重排反应。 生物催化反应特别适用于医药、食品和农药 等精细化工产品的合成制备，这些领域对单一对映 体功能化合物的需求量正在逐年增加。目前，世界 上每年用化学-酶催化法制备的药物中间体就达 1800吨