第一章总论 生物合成 学习目标 1.掌握一次代谢、二次代湖、一次代谢产物和二次代谢产物等生物合成基本概念。 2掌握醋酸丙二酸、甲戊二羟酸、桂皮酸莽草酸、氯基酸等主要生物合成途径。 3.了解主要生物合成反应类型和生物合成的基本原理以及生物合成的意义， 视窗大自然是真正的化学全合成大师一用极其简单的、有限的原料在温和条件下合成了自 然界中形形色色的天然产物，不但推动了有机化学的发展，也为新药研发提供了源泉。那么， 构成这些复杂天然产物的基本“构件”是什么？这些基本“构件”又是如何组成这些具有复 杂结构和生物活性的天然产物的？ 0人 ne HOOH OH /inigrol 银内C OH OH H H NH H.CO HC-N H OH Morphine吗 Qnne5 Tetrodotoxin 河豚毒素 HO- HaC Aconitine Ph 乌头碱 萝美 石松碱 axol紫杉醇 所有植物来源和动物来源的天然化学成分都是通过生物体内酶的催化反应而 生物合成的。通常用生物合成(biosynthesis)或生源合成(biogenesis)来表述这一生物
第一章 总 论 生物合成 学习目标 1. 掌握一次代谢、二次代谢、一次代谢产物和二次代谢产物等生物合成基本概念。 2. 掌握醋酸-丙二酸、甲戊二羟酸、桂皮酸莽草酸、氨基酸等主要生物合成途径。 3. 了解主要生物合成反应类型和生物合成的基本原理以及生物合成的意义。 视窗 大自然是真正的化学全合成大师—用极其简单的、有限的原料在温和条件下合成了自 然界中形形色色的天然产物,不但推动了有机化学的发展，也为新药研发提供了源泉。那么， 构成这些复杂天然产物的基本“构件”是什么？这些基本“构件”又是如何组成这些具有复 杂结构和生物活性的天然产物的？ N O H H Lycopodine 萝芙木碱 石松碱 N N OH OH H H CH3 Ajmaline N OH O CH3 OH O Ph O HO H3C O O H3C O H3C O H3C O H3C Aconitine 乌头碱 O O O O HO O O HO O HO H OH H H Ginkgolide C O O O O O CH3 H3C H3C Qinghaosu OH OH OH Vinigrol N N O O H H H H H Strychnine N H N OO OH H NH HO OH HO OH H OH Tetrodotoxin N OH OH O H3C Morphine H HO AcO H O H O O O H OH OAc H O O OH H N O Ph H H H Taxol H N CH3 H3C O NH2 Huperzine A N N H H HO H3CO H Quinine 奎宁 马钱子碱 河豚毒素 吗啡 紫杉醇 石杉碱甲 青蒿素 银杏叶内酯C 所有植物来源和动物来源的天然化学成分都是通过生物体内酶的催化反应而 生物合成的。通常用生物合成(biosynthesis)或生源合成(biogenesis)来表述这一生物
化学过程。两者并无严格的区别，前者多强调推测和假设，后者更多是强调实验 性。 生物合成通常泛指生物体内进行的同化反应的总称。生物合成具有如下几种 不同的生理意义。(1)合成生长增殖所必需的物质。(2)在稳定状态时，合成 用于补充消耗掉的成分的物质成分。(3)为长期和短期的贮藏，进行必要的合成。 一般来说，生物合成是吸能反应，多数是朝向使分子结构复杂化的方向进行。生 物合成可分为由主要原料进行的全合成（从头合成，例如光合作用）和由部分分 解产物进行可逆性的废物利用途径。生物体内的各种生物合成途径互相间受到复 杂的控制。本章主要讨论天然产物的生物合成。 天然产物是如何产生的？即如何从前体小分子的前体经过顺序协作的酶催化 反应形成不同的化学结构的天然产物，是一个相当复杂的过程，不但包括多步骤 的生物合成途径，还需要对代谢网络进行协调控制。天然产物的生物生物合成 (biosynthesis)就是研究天然产物形成规律的科学，是从分子遗传学和生物化学水平 对于这一天然过程的理论揭示。在生物体内、通过对次生代谢途径的阐明，将回 答生物、化学和药学家们所共同关注的基本问题：自然界中存在着哪些生物化学 反应？这些生化反应的酶学机制是什么？这些酶催化反应如何联系在一起，通过 顺序协作的方式共同负责具有复杂化学结构的天然产物形成？在生物体内，这 连续的酶催化反应过程是如何调控的？最终将如何控制这一代谢途径，以达到提 高天然产物的产量或发现和发展更具有临床应用价值的天然产物的目的。生物合 成中的一些基本的概念和规律，在药物化学、有机化学和药物代谢等其他学科领 域得到了广泛的应用，例如仿生合成和生物合成药物学等。因此，它不仅是天然 药物化学学科的基础，也是药学、化学、生物科学和医学的基础。本章重点介绍 生物合成中的基本概念、生物合成假说的提出和主要的生物合成途径等相关知识。 研究天然药物生物合成的目的是探讨生物体次生代谢产物的生源途径及形成 规律，研究从前体经中间体至产物的形成历程，涉及的反应机制等，为新药研发 中先导化合物的发现和天然药物资源的可持续发展提供理论依据和新思路。 回顾药物发展的历史，天然药物中以植物提取的药物和以微生物发酵产生的 醇类、酸类、维生素类和抗生素类等药物一直占有重要的位置。自从1806年从鸦 片中分离出吗啡碱以后，天然药物化学的发展更加迅速。20世纪50年代后，随着
化学过程。两者并无严格的区别，前者多强调推测和假设，后者更多是强调实验 性。 生物合成 通常泛指生物体内进行的同化反应的总称。生物合成具有如下几种 不同的生理意义。（1）合成生长增殖所必需的物质。（2）在稳定状态时，合成 用于补充消耗掉的成分的物质成分。（3）为长期和短期的贮藏，进行必要的合成。 一般来说，生物合成是吸能反应，多数是朝向使分子结构复杂化的方向进行。生 物合成可分为由主要原料进行的全合成（从头合成，例如光合作用）和由部分分 解产物进行可逆性的废物利用途径。生物体内的各种生物合成途径互相间受到复 杂的控制。本章主要讨论天然产物的生物合成。 天然产物是如何产生的？即如何从前体小分子的前体经过顺序协作的酶催化 反应形成不同的化学结构的天然产物，是一个相当复杂的过程，不但包括多步骤 的生物合成途径，还需要对代谢网络进行协调控制。天然产物的生物生物合成 (biosynthesis)就是研究天然产物形成规律的科学，是从分子遗传学和生物化学水平 对于这一天然过程的理论揭示。在生物体内、通过对次生代谢途径的阐明，将回 答生物、化学和药学家们所共同关注的基本问题：自然界中存在着哪些生物化学 反应？这些生化反应的酶学机制是什么？这些酶催化反应如何联系在一起，通过 顺序协作的方式共同负责具有复杂化学结构的天然产物形成？在生物体内，这一 连续的酶催化反应过程是如何调控的？最终将如何控制这一代谢途径，以达到提 高天然产物的产量或发现和发展更具有临床应用价值的天然产物的目的。生物合 成中的一些基本的概念和规律，在药物化学、有机化学和药物代谢等其他学科领 域得到了广泛的应用，例如仿生合成和生物合成药物学等。因此，它不仅是天然 药物化学学科的基础，也是药学、化学、生物科学和医学的基础。本章重点介绍 生物合成中的基本概念、生物合成假说的提出和主要的生物合成途径等相关知识。 研究天然药物生物合成的目的是探讨生物体次生代谢产物的生源途径及形成 规律，研究从前体经中间体至产物的形成历程，涉及的反应机制等，为新药研发 中先导化合物的发现和天然药物资源的可持续发展提供理论依据和新思路。 回顾药物发展的历史，天然药物中以植物提取的药物和以微生物发酵产生的 醇类、酸类、维生素类和抗生素类等药物一直占有重要的位置。自从1806年从鸦 片中分离出吗啡碱以后，天然药物化学的发展更加迅速。20世纪50年代后，随着
生物学科的快速发展，一些重要的抗生素如青霉素、链霉素、四环素和大环内酯 等发现和应用，加深了人们对天然药物的认识。半合成生物药物、生物转化、生 物合成药物学等相继学科的诞生加快了天然药物生物合成学科的发展。20世纪80 年代，随者生物技术水平的提高，开辟了以基因工程为主导的生物合成新纪元， 在微生物工程、细胞工程和酶工程领域中，突变生物合成技术(technology of mutasynthesis)和选择性生物催化合成((selective biocatalytic synthesis)等生物技术为 生物合成药物的飞跃式发展奠定了基础。 天然药物主要来源于植物、动物和矿物（微生物也是属于植物门），尤其植物种 类繁多，结构复杂，即使是同一植物中所含有的化学成分有几十至数百种之多， 并且结构各异，形成机制复杂。因此，进行科学分类对认识结构多样性的天然药 物意义重大。 很难想象自然界结构多样的天然化合物仅仅来源于几个基本反应和原料。从 乙酸、苯丙氨酸、络氨酸和鸟氨酸等原料经过一系列反应可以得到成千上万个天 然产物，让我们领略到生命体系形成及作用规律的神奇，也提出一些问题，这些 天然产物是如何形成的？结构之间是否存在关联？原料（前体）是否相同？反应 机理是否相似呢？下面初步介绍生物合成的基本概念，简要分析天然药物的形成 规律。 第一节生物合成概述 案例2-1红豆杉是通过什么生物合成途径合成抗癌药物紫杉醇(Txo)?除了合成紫杉醇外， 还合成了那些紫杉醇的前体物？世界上有7个实验室完成了紫杉醇的全合成，为什么还不能在 工业上应用？目前生产紫杉醇的方法是什么？有可能实现人工的生物合成？ C02+H0 Ph人NH HO Taxol 化学合成 10-Deacetyl-baccatin Ill
生物学科的快速发展，一些重要的抗生素如青霉素、链霉素、四环素和大环内酯 等发现和应用，加深了人们对天然药物的认识。半合成生物药物、生物转化、生 物合成药物学等相继学科的诞生加快了天然药物生物合成学科的发展。20世纪80 年代，随着生物技术水平的提高，开辟了以基因工程为主导的生物合成新纪元， 在微生物工程、细胞工程和酶工程领域中，突变生物合成技术(technology of mutasynthesis)和选择性生物催化合成(selective biocatalytic synthesis)等生物技术为 生物合成药物的飞跃式发展奠定了基础。 天然药物主要来源于植物、动物和矿物(微生物也是属于植物门)，尤其植物种 类繁多，结构复杂，即使是同一植物中所含有的化学成分有几十至数百种之多， 并且结构各异，形成机制复杂。因此，进行科学分类对认识结构多样性的天然药 物意义重大。 很难想象自然界结构多样的天然化合物仅仅来源于几个基本反应和原料。从 乙酸、苯丙氨酸、络氨酸和鸟氨酸等原料经过一系列反应可以得到成千上万个天 然产物，让我们领略到生命体系形成及作用规律的神奇，也提出一些问题，这些 天然产物是如何形成的？结构之间是否存在关联？原料（前体）是否相同？反应 机理是否相似呢？下面初步介绍生物合成的基本概念，简要分析天然药物的形成 规律。 第一节 生物合成概述 案例 2-1 红豆杉是通过什么生物合成途径合成抗癌药物紫杉醇(Taxol)？除了合成紫杉醇外， 还合成了那些紫杉醇的前体物？世界上有7个实验室完成了紫杉醇的全合成，为什么还不能在 工业上应用？目前生产紫杉醇的方法是什么？有可能实现人工的生物合成？ HO AcO OBz H OAc OH O O O OH Ph NH O O CO2 + H2O HO HO OBz H OAc OH O O HO 10-Deacetyl-baccatin III Taxol 生物合成 生物合成 化学合成
新陈代谢简称代谢(metabolism,希腊语意思是change)是指细胞内发生的并由 复杂的酶促反应网络所催化的生物化学物质的改变。植物有机体就是以代谢的方 式不断地与外界进行物质交换和能量交换，并通过该过程来维持生命，建立起其 特有的形态、旺盛的生命并繁殖后代。生物合成途径(biosynthesis pathway)即是指 生物代谢产物的生源biogensis)和合成途径(synthesis pathway),是研究植物的代谢 产物在植物体内形成的前体(precursor)及中间体(chemical intermediates)的变化过 程，以及末端产物(end products)的形成。 一、一次代谢与一次代谢产物 一次代谢(primary metabolism)也称初级代谢或初生代谢或一级代谢，是维持生 命活动必不可少的过程，几乎存在于所有的绿色植物中。我们以植物中糖、蛋白 质、脂质和核酸这些物质的形成为例说明一次代谢与一次代谢产物(primary metabolites)。 图2-1是植物体内存在的物质代谢过程示意图，是光合作用和糖代谢等产生一 次代谢产物的全过程。在绿色植物一次代谢产物的形成过程中，叶绿素发挥着重 要作用，它通过光合作用将二氧化碳和水合成为糖类。光合作用产生的糖进一步 通过糖代谢产生丙酮酸(pyruvic acid)、磷酸烯醇丙酮酸(PEP)、赤藓糖4-磷酸 (erytbrose-4-phosphate,E.4.P)、核糖(ribose)、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate. ATP)和辅酶I(NADPH)等物质，进一步合成核酸、肽及蛋白质等一次代谢产 物。例如丙酮酸经过氧化、脱羧后生成乙酰辅酶A(Acetyl CoA),再进入三羧酸 (TCA)循环体系中，生成一系列的有机酸及丙二酸单酰辅酶A(Malonyl CoA), 并通过固氨反应得到一系列的氨基酸。 上述过程几乎存在于所有的绿色植物中，对于所有生物来说基本是相同的， 它是维持植物生命活动的基础，称之为一次代谢过程。糖、蛋白质、脂质、核酸 等这些对植物机体生命活动来说不可缺少的物质，则称之为一次代谢产物，广泛 分布于生物体内。 二、二次代谢与二次代谢产物 在一次代谢产物形成的过程中，一些重要的一次代谢产物经过进一步代谢产生 新的代谢产物。该代谢称之为二次代谢(secondary metabolism)。二次代谢也称次级 代谢或二级代谢。二次代谢产生的代谢产物称之为二次代谢产物(secondary metabolites)。例如，乙酰辅酶A、丙二酸单酰辅酶A、莽草酸及各种氨基酸等作
新陈代谢简称代谢(metabolism，希腊语意思是change)是指细胞内发生的并由 复杂的酶促反应网络所催化的生物化学物质的改变。植物有机体就是以代谢的方 式不断地与外界进行物质交换和能量交换，并通过该过程来维持生命，建立起其 特有的形态、旺盛的生命并繁殖后代。生物合成途径(biosynthesis pathway)即是指 生物代谢产物的生源(biogensis)和合成途径(synthesis pathway)，是研究植物的代谢 产物在植物体内形成的前体(precursor)及中间体(chemical intermediates)的变化过 程，以及末端产物(end products)的形成。 一、一次代谢与一次代谢产物 一次代谢(primary metabolism)也称初级代谢或初生代谢或一级代谢，是维持生 命活动必不可少的过程，几乎存在于所有的绿色植物中。我们以植物中糖、蛋白 质、脂质和核酸这些物质的形成为例说明一次代谢与一次代谢产物(primary metabolites)。 图2-1是植物体内存在的物质代谢过程示意图，是光合作用和糖代谢等产生一 次代谢产物的全过程。在绿色植物一次代谢产物的形成过程中，叶绿素发挥着重 要作用，它通过光合作用将二氧化碳和水合成为糖类。光合作用产生的糖进一步 通过糖代谢产生丙酮酸（pyruvic acid）、磷酸烯醇丙酮酸（PEP)、赤藓糖-4-磷酸 （erytbrose -4- phosphate, E. 4. P）、核糖（ribose）、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）和辅酶Ⅰ（NADPH）等物质，进一步合成核酸、肽及蛋白质等一次代谢产 物。例如丙酮酸经过氧化、脱羧后生成乙酰辅酶A（Acetyl CoA），再进入三羧酸 （TCA）循环体系中，生成一系列的有机酸及丙二酸单酰辅酶A（Malonyl CoA)， 并通过固氮反应得到一系列的氨基酸。 上述过程几乎存在于所有的绿色植物中，对于所有生物来说基本是相同的， 它是维持植物生命活动的基础，称之为一次代谢过程。糖、蛋白质、脂质、核酸 等这些对植物机体生命活动来说不可缺少的物质，则称之为一次代谢产物，广泛 分布于生物体内。 二、二次代谢与二次代谢产物 在一次代谢产物形成的过程中，一些重要的一次代谢产物经过进一步代谢产生 新的代谢产物。该代谢称之为二次代谢(secondary metabolism)。二次代谢也称次级 代谢或二级代谢。二次代谢产生的代谢产物称之为二次代谢产物(secondary metabo1ites)。例如，乙酰辅酶 A、丙二酸单酰辅酶 A、莽草酸及各种氨基酸等作
为前体，经历二次代谢产生脂肪酸类、黄酮类、萜类和生物碱等二次代谢产物。 二次代谢产物在生物体内的分布具有局限性，这也是植物化学分类学的基础。如 紫杉烷类化合物仅仅分布在紫杉属、乌头生物碱也仅仅分布于毛茛科少数几个亲 缘关系比较近的属，这些探讨研究化学成分和植物亲缘关系的成果支持了化学分 类学的建立和发展
为前体，经历二次代谢产生脂肪酸类、黄酮类、萜类和生物碱等二次代谢产物。 二次代谢产物在生物体内的分布具有局限性，这也是植物化学分类学的基础。如 紫杉烷类化合物仅仅分布在紫杉属、乌头生物碱也仅仅分布于毛茛科少数几个亲 缘关系比较近的属，这些探讨研究化学成分和植物亲缘关系的成果支持了化学分 类学的建立和发展
phosphate PO OH erythose 4-P HN. L-serin shikimic acid N L-methione L-lysine L-arginine L-omnithine 图2-1植物体内的一次代谢过程 如图2-2所示的是绿色植物和藻类体内碳的代谢途径以及一次代谢产物和二次 代谢产物和链接它们的前体物之间的关系。为了便于理解，可将代谢过程大致分 为4个区(AD区)，A区是光合作用产生的葡萄糖及其糖酶解，这部分是全部代
O OH OH OH OH HO O OH OH OH OH PO PO H OH OH O H2N OH O H PO O OH HO O OH OP OH HO O OP OH OH OH O H2N OH OH O H2N SH HO PO O OH OH O H2N HO O OP HO O O O OH HO OH OH OH O H2N OH OH O H2N NH OH O H2N OH O H2N OH O H2N CoAS O HO O OH OH OH O H2N OH O H2N O OH OH O H2N S OH O H2N NH2 O HO O O OH O O OH O HO O OH H2N O OH O OH H2N N H O OH H2N NH2 NH NH2 Glycolysis/ Gluconeogenesis Pentose phosphate cycle Photosynthesis D-glucose glucose 6-P erythose 4-P Photosynthesis glycine glyceraldehyde 3-P deoxyxyulose 5-P methylerythritol 4-P L-phenylalanine 3-phosphoglyceric acid L-cysteine L-serine shikimic acid L-tyrosine phosphoenolpyruvate L-valine L-alanine L-leucine pyruvic acid L-tryptophan mevalonic acid scetyl-CoA L-isoleucine L-aspartic acid oxaloacetic acid 2-oxoglutaric acid L-glutamic acid L-methione L-lysine L-arginine L-ornithine Krebs cycle 三羧酸循环 图 2-1 植物体内的一次代谢过程 如图2-2所示的是绿色植物和藻类体内碳的代谢途径以及一次代谢产物和二次 代谢产物和链接它们的前体物之间的关系。为了便于理解， 可将代谢过程大致分 为4个区（A-D区），A区是光合作用产生的葡萄糖及其糖酶解，这部分是全部代
谢的基源。B区主要是葡萄糖代谢产生的主要有机酸。C区是前体物。D区是二级 代谢产物。 二次代谢产物是由一次代谢产物产生，但二者并无严格的界限，有许多介于 二者之间的天然产物存在。二次代谢产物对维持生命活动的作用次于一次代谢产 物，但越来越多的证据表明它也是生物进化的结果，是和其他生物进行信息交流 和竞争的物质基础，具有明显的生理活性。天然药物化学的主要研究对象为二次 代谢产物，很多二次代谢产物成为先导化合物研究的主要资源，是新药研发的主 要途径之一。 c02H2 0 hM叶绿 →麻酸为 荞草酸 →装丙泰为 顾酸烯醇式丙酮酸 本 芳香族氨基酸 内嗣國 脂肪族氨基酸 乙酰辅酵A :羚酸循环 (TCA) 嘌吟、嘧啶 丙二酸单酰辅酶A 酸 5-氨基乙酰丙酸 一单羟戊酸 s- C2 面的发芳香休聚市为之园美 图2-2植物体内的物质代谢与生物合成过程 三、生物合成假说的提出 Otta Wallach(1847-1931)在研究从天然植物中提取的挥发油过程中，发现其中 主要成分是低分子量、不饱和的有机分子，这些分子与以前认识的低分子量有机
谢的基源。B区主要是葡萄糖代谢产生的主要有机酸。C区是前体物。D区是二级 代谢产物。 二次代谢产物是由一次代谢产物产生，但二者并无严格的界限，有许多介于 二者之间的天然产物存在。二次代谢产物对维持生命活动的作用次于一次代谢产 物，但越来越多的证据表明它也是生物进化的结果，是和其他生物进行信息交流 和竞争的物质基础，具有明显的生理活性。天然药物化学的主要研究对象为二次 代谢产物，很多二次代谢产物成为先导化合物研究的主要资源，是新药研发的主 要途径之一。 CO2 H2O 葡萄糖 糖代谢 磷酸烯醇式丙酮酸 丙酮酸 乙酰辅酶A 丙二酸单酰辅酶A 单羟戊酸 萜类 甾类 胡萝卜素类 赤藓糖 4-磷酸 三羧酸循环 （TCA) 丁酮二酸 α-酮戊二酸 丁二酸 莽草酸 芳香族氨基酸 脂肪族氨基酸 嘌呤、嘧啶 δ-氨基乙酰丙酸 鞣酸类 苯丙素类 木脂素 黄酮类 生物碱类 肽类 含氮化合物 核苷 核苷酸类 脂肪酸类 前列腺素类 脂肪及芳香族聚酮类 胆碱、喹啉类 醌类 A B C D hv/叶绿素 O O O O C9 C9 C2 C2 C5 C6-C3-C6 图 2-2 植物体内的物质代谢与生物合成过程 三、生物合成假说的提出 Otta Wallach (1847-1931)在研究从天然植物中提取的挥发油过程中，发现其中 主要成分是低分子量、不饱和的有机分子，这些分子与以前认识的低分子量有机
烃类化合物的性质大不相同，发现挥发油中主要含有的小分子有机化合物中都是 由2个或2个以上异戊二烯(isoprene)单位构成的含氧聚合物，他将这类化合物命名 为萜烯((terpenes)。Wallach曾运用最简单的化学试剂如HCI、HBr等解析了许多天然 精油中的C1H16组分萜烯结构，并在1909年发表了达600余页的学术著作《萜类 与樟脑》(Terpene und Campher),Wallach首先提出了“异戊二烯规则(isoprene rule): 天然萜类化合物都是异戊二烯的聚合体，或者说自然界存在的萜类化合物都是由 异戊二烯头尾相连聚合并衍变的。此规则也被称为“一般的异戊二烯规则(general isoprene rule)”,“经验的异戊二烯规则(empirical isoprene rule)”,或“化学的异戊 烯规则(chemical isoprene rule)”。Ruzicka在Otto Wallachf的研究基础上，进一步对萜 类化合物研究，1953年提出了“生源的异戊二烯规则biogenetic isoprene rule)”:所 有天然萜类化合物都是经甲戊二羟酸(mevalonic acid,MVA)途径衍生出来的化 合物，或者说萜类化合物都有一个活性的异戊二烯前体化合物。 到了50年代中期罗宾逊(Sir Robert Robison)发现了几类天然产物结构之间的 生源关系，提出了所谓“聚酮次甲理论'"(polyketonmethylene theory),首次采用聚酮 生物合成(polyketide biosynthesis)进行表述。但所有这些理论都是基于推断，还没 有实验进行证明。 生物合成理论研究的辉煌是上世纪60年代中期，其重要的标志是异戊二烯途 径和氨基酸途径的确立。用放射性同位素追踪标记方法验证了Ruzicka提出的生源 的异戊二烯规则(biogenetic isoprene rule),发现甲戊二羟酸(mevalonic acid,MVA) 可作为乙酸替代物而起作用，进而确立了异戊二烯途径(isoprene pathway)在萜和 甾体类化合物生物合成中的重要作用。1950年德国生物化学家F.Lynen发现了焦 磷酸异戊烯酯(PP)的存在。1956年美国化学家K.Folkers发现了MVA的存 在，由此证明了“生源的异戊二烯规则”假设成立。1993年法国学者M.Rohmer有 发现了新的非甲戊二羟酸(non-mevalonic acid pathway,mevalonate-independent pathway)途径。上世纪50年代中期罗宾逊还提出了氨基酸是生物碱的生物合成前体 物，在60年代被Battersby等学者用放射性同位素标记方法所证实。迄今为止，生物 合成已经发展成为颇具生命力的学科，其研究范围已经儿乎涉及所有类型的天然 产物
烃类化合物的性质大不相同，发现挥发油中主要含有的小分子有机化合物中都是 由2个或2个以上异戊二烯(isoprene)单位构成的含氧聚合物，他将这类化合物命名 为萜烯(terpenes)。Wallach曾运用最简单的化学试剂如HCl、HBr等解析了许多天然 精油中的C10H16 组分萜烯结构，并在1909 年发表了达600余页的学术著作《萜类 与樟脑》(Terpene und Campher)。Wallach首先提出了“异戊二烯规则(isoprene rule)”： 天然萜类化合物都是异戊二烯的聚合体，或者说自然界存在的萜类化合物都是由 异戊二烯头尾相连聚合并衍变的。此规则也被称为“一般的异戊二烯规则(general isoprene rule)”，“经验的异戊二烯规则(empirical isoprene rule)”，或“化学的异戊二 烯规则(chemical isoprene rule)”。Ruzicka在Otto Wallach的研究基础上，进一步对萜 类化合物研究，1953年提出了“生源的异戊二烯规则(biogenetic isoprene rule)”：所 有天然萜类化合物都是经甲戊二羟酸（mevalonic acid，MVA）途径衍生出来的化 合物，或者说萜类化合物都有一个活性的异戊二烯前体化合物。 到了50年代中期罗宾逊(Sir Robert Robison)发现了几类天然产物结构之间的 生源关系，提出了所谓“聚酮次甲理论”(polyketonmethylene theory), 首次采用“聚酮 生物合成”(polyketide biosynthesis)进行表述。但所有这些理论都是基于推断，还没 有实验进行证明。 生物合成理论研究的辉煌是上世纪60年代中期，其重要的标志是异戊二烯途 径和氨基酸途径的确立。用放射性同位素追踪标记方法验证了Ruzicka提出的生源 的异戊二烯规则(biogenetic isoprene rule), 发现甲戊二羟酸(mevalonic acid, MVA) 可作为乙酸替代物而起作用， 进而确立了异戊二烯途径(isoprene pathway)在萜和 甾体类化合物生物合成中的重要作用。1950年德国生物化学家 F. Lynen 发现了焦 磷酸异戊烯酯(IPP) 的存在。1956 年美国化学家 K. Folkers 发现了 MVA 的存 在，由此证明了“生源的异戊二烯规则” 假设成立。1993年法国学者M. Rohmer有 发现了新的非甲戊二羟酸(non-mevalonic acid pathway, mevalonate-independent pathway)途径。上世纪50年代中期罗宾逊还提出了氨基酸是生物碱的生物合成前体 物，在60年代被Battersby等学者用放射性同位素标记方法所证实。迄今为止，生物 合成已经发展成为颇具生命力的学科，其研究范围已经几乎涉及所有类型的天然 产物
menthol bisabolene taxadiene Otto Wallach lanosterol LS.Ruzicka 天然药物化学的任务之一是阐明具有生物活性的天然产物的结构及进行全合 成，生物合成的理论有助于天然产物合成的设计和结构的推导，一些生物合成的 假说在实际工作中是非常有用的.如Robinson对吗啡结构的推导就是典型的例子之 一。一次代谢形成的几百个化合物中只有几个是二次代谢产物的原料，其中最重 要的是乙酸，其次是芳香氨基酸如色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸等和脂肪族氨基酸 如鸟氨酸和赖氨酸等，由这些简单的原料进一步转化构成数目庞大、结构各异的 天然化合物，如何对其形成的原理、涉及反应的类型及机制进行科学的分类引起 了人们极大的兴趣。如酶催化反应，尽管有些催化机制还不清楚，但仍可预测， 但生物合成的反应仍符合有机化学反应机制，甚至包括立体化学机制。这些问题 既即引起药物化学学者的兴趣，也受到有机化学家的关注。在理想的情况下，我 们提出生物合成的假说，阐明一个生物合成的每个步骤，己不仅仅是认识一个天 然产物，而是在探索天然产物的形成规律，关注的重点逐渐转移到天然化合物结 构之间的联系及一次代谢和二次代谢产生的生源关系上。 OH 分子中含有吡咯环以桥连形式存在，构成化合物的主体。 问题： 1.含氨桥环是如何形成的？ 2.该生物碱的生物合成途径是什么？ 3。按仿生合成原理，该化合物的主要合成路线是什么？ (一)生物碱的环合与仿生合成 自然界中的生物合成奥妙无穷，很多天然产物的生物合成原理为有机化学合 成提供了新思路。阿托品(atropine)，又称颠茄碱，是一种莨菪烷型生物碱，结 构如图2-3。颠茄碱存在于颠茄、曼陀萝等茄科植物中，是副交感神经抑制剂，可
OH menthol bisabolene taxadiene lanosterol HO Otto Wallach L.S. Ruzicka 天然药物化学的任务之一是阐明具有生物活性的天然产物的结构及进行全合 成，生物合成的理论有助于天然产物合成的设计和结构的推导，一些生物合成的 假说在实际工作中是非常有用的。如Robinson对吗啡结构的推导就是典型的例子之 一。一次代谢形成的几百个化合物中只有几个是二次代谢产物的原料，其中最重 要的是乙酸，其次是芳香氨基酸如色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸等和脂肪族氨基酸 如鸟氨酸和赖氨酸等，由这些简单的原料进一步转化构成数目庞大、结构各异的 天然化合物，如何对其形成的原理、涉及反应的类型及机制进行科学的分类引起 了人们极大的兴趣。如酶催化反应，尽管有些催化机制还不清楚，但仍可预测， 但生物合成的反应仍符合有机化学反应机制，甚至包括立体化学机制。这些问题 既即引起药物化学学者的兴趣，也受到有机化学家的关注。在理想的情况下，我 们提出生物合成的假说，阐明一个生物合成的每个步骤，已不仅仅是认识一个天 然产物，而是在探索天然产物的形成规律，关注的重点逐渐转移到天然化合物结 构之间的联系及一次代谢和二次代谢产生的生源关系上。 案 例 2-2 阿托品(atropine)是一种莨菪烷型生物碱，是副交感神经抑制剂，可作眼科 扩瞳剂、泻药等。结构如下图： N H3C O O OH 分子中含有吡咯环以桥连形式存在，构成化合物的主体。 问 题： 1. 含氮桥环是如何形成的？ 2. 该生物碱的生物合成途径是什么？ 3. 按仿生合成原理，该化合物的主要合成路线是什么？ （一）生物碱的环合与仿生合成 自然界中的生物合成奥妙无穷，很多天然产物的生物合成原理为有机化学合 成提供了新思路。阿托品（atropine），又称颠茄碱，是一种莨菪烷型生物碱，结 构如图 2-3。颠茄碱存在于颠茄、曼陀萝等茄科植物中，是副交感神经抑制剂，可
作眼科扩瞳剂、泻药，还可缓减干草热、伤风鼻阻和肠痉挛，也用于治疗小儿夜 尿症，有时用于舒减输尿管和胆道痉挛。 图2-3阿孔品的绮网 颠茄碱是来源于鸟氨酸的生物碱，分子中含有一个吡咯环并形成桥环结构 是吡咯里西啶类(pyrrolizidines)生物碱的共同特点。颠茄碱的全合成是利用曼尼希 反应(Mannich)进行的第一次仿生合成，见如下方程式。曼尼希反应是指含活泼 氢的化合物与胺及另一分子的醛或酮三组分一锅法合成曼尼希碱(Mannich base)。 曼尼希反应己经成为邱氨基羰基化合物经典的合成方法，也是生物碱生物合成的主 要途径之一（图2-4）。 -CHO C=0 C=0 图2-4阿托品的仿生合成 例如，虎皮楠生物碱(Daphniphyllum alkaloid))是一大类从虎皮楠科植物中分 离的具有化学、生物和生物合成等多方面研究意义的天然产物。化合物 dihydro-.proto-daphniphylline的合成是采用仿生合成的方法实现的。1992年Clayton H等人依据仿生合成原理合成了dihydro--proto-daphniphylline化合物，并发表在JOrg Chem杂志上，他们采用甲酰化的角鲨烯经曼尼希反应，环合、水解合成得到 dihydro-proto-daphniphylline,.合成路线如下（图2-5）：
作眼科扩瞳剂、泻药，还可缓减干草热、伤风鼻阻和肠痉挛，也用于治疗小儿夜 尿症，有时用于舒减输尿管和胆道痉挛。 图 2-3 阿托品的结构 颠茄碱是来源于鸟氨酸的生物碱，分子中含有一个吡咯环并形成桥环结构， 是吡咯里西啶类(pyrrolizidines)生物碱的共同特点。颠茄碱的全合成是利用曼尼希 反应（Mannich）进行的第一次仿生合成，见如下方程式。曼尼希反应是指含活泼 氢的化合物与胺及另一分子的醛或酮三组分一锅法合成曼尼希碱（Mannich base）。 曼尼希反应已经成为β-氨基羰基化合物经典的合成方法，也是生物碱生物合成的主 要途径之一(图 2-4)。 CHO CHO + H2N-Me + C C O 2. HCl N O Me HO O O HO 1. H2O N Me O O OH 图 2-4 阿托品的仿生合成 例如，虎皮楠生物碱(Daphniphyllum alkaloid) 是一大类从虎皮楠科植物中分 离的具有化学、生物和生物合成等多方面研究意义的天然产物。化合物 dihydro-proto-daphniphylline的合成是采用仿生合成的方法实现的。1992年Clayton H等人依据仿生合成原理合成了dihydro-proto-daphniphylline化合物，并发表在J Org Chem杂志上，他们采用甲酰化的角鲨烯经曼尼希反应，环合、水解合成得到 dihydro-proto-daphniphylline，合成路线如下(图 2-5)：