河北医科大学：《天然药物化学》课程教学资源（课件讲稿）研究生实验仪器平台课《MS、NMR、X-ray导论》课件 1/5.pdf_大学文库

河北医科大学药学院天然药物化学教研室史清文教授 1 1 史清文教授 QQ 46897262， Tel 86265634 Introduction of MS, NMR, X-Ray Crystallography http://202.206.48.213:8091/ 研究生实验仪器平台课 2 振动能级跃迁 IR 结构——— 分子 ——— 原子 MS 带电物质粒子的质量谱电子能级跃迁 UV NMR,X-Ray NMR-核自旋能级跃迁 X-Ray-原子中的电子跃迁基础医学和临床医学中应用 ——CT & MRI 物理学方法与结构研究 Properties Function What Is Medicine and A Medicine ? 生命是由物质组成的，物质的本质是化学的。机体正常功能的维持是由于体内特定的化学物质间相互反应来完成的。机体的正常生理状态的保持和病理状态的产生都有其物质基础，即是机体内化学反应的平衡或失衡的结果。药物就是通过维持或干预这些化学反应来达到治疗的目的分子。 A medicine is any chemical (Syn. or Nat.) that affects the way our body works. 4 “药学开创健康生活” C C O NH N S H H H COOH H H O Penicillin N N H H HO H3CO H Quinine O OH H H H Progestin 历史上死于疟疾的人数远远多于所有死于战争人数的总和 Endō Akira 1933- “药学使我们的生活更美好” 1.心血管药物-1962年英国James Black首次报道β-receptor blocker 有阻断去甲肾上腺素对心脏的刺激并降低心机耗氧量的作用。 2. 心血管药物-血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(ACEI)- 卡托普利 (开搏通) Captopril。心血管病死亡占我国城乡居民总死亡原因的首位，农村为 44.6%，城市为42.51%。心血管病的疾病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题。 3. 1976年Akira Endo(远藤章)分离出首个他汀类药物。这三种心血管药物延长并改善了全球数以亿计的得了心血管疾病患者的生命。 James W. Black 1988 NP Propranolol 心得安美伐他汀 6 药物源于草远古时代, 人类祖先们就根据生活经验从自然界寻找被称为“药”的一类天然物质来缓解和解除人们所受头疼感冒等疾病的折磨。这种来自天然的能治病的“物质”被称之为 “天然药物” 并流传下来, 当今世界上无论哪个民族至今还有不少仍在使用流传了几千年的“天然药物”。大概200多年前人们开始探索其中的有效成分,并诞生了“天然药物化学”。 100多年前才诞生了现在的“西药”。 Trial and Error Herb Happiness 药--治病之草也 Medicine - Therapeutic Herbs

河北医科大学药学院天然药物化学教研室史清文教授 3 天然产物作为化学和生物学之间一个天然的通道，是大自然经过漫长的筛选和进化选择出来的。生命科学的发展急需应用新的小分子作为分子探针去帮助研究已知的生物反应机理，去发现尚未被阐明的生物作用机理，去验证全新的生物药物靶点，和去解决重大的医学难题。天然产物作为化学小分子探针做出了其他生物技术方法无法企及的特殊贡献，并此催生了一门新的学科——(天然产物)化学生物学。天然产物化学促进生命科学的发展 Natural Products as Chemical Probes Stuart L. Schreiber, Harvard Uni. 天然产物—研究生命科学和分子生物学的有效工具 O O O O O O O HO O OH OH HO OH 大田软海绵酸(Okadaic Acid) 是一种肿瘤促进剂，能抑制由钙激活的磷脂依赖的蛋白激酶，是一种特殊的蛋白质磷酸酯酶1、2A和2B的抑制剂，已经成为研究细胞调控的工具药。 Tetrodotoxin has been used extensively as a tool in the study of sodium channel pharmacology. 大田软海绵酸河豚毒素 Maitotoxin MTX 刺尾鱼毒素刺尾鱼毒素(Maitotoxin MTX)属于典型的钙通道激动剂，可增加细胞膜对Ca2+的通透性，是研究钙通道药理作用特异性工具药。 O O O O O O O O O O O O O OH O O O OH O O O O HO OH O OH S O O ONa HO OH OH OH OH OH O S O ONa HO OH O H H H H H H H HO H H H H H H H H OH OHH H H H H H OH H OH HO OH H H OH H H OH OH H H HO H H H H H O O O O O O O H OH H H H H H H H H HO H A O O O O HO OH H H H H H H O 天然产物—研究生命科学和分子生物学的探针天然产物—发现新药的源泉 O OH C CH H H H H N N H H HO H3CO H Quinine N OH O H3C Morphine OH H H N O O CH3 O O H3C Cocaine C C O NH N S H H H COOH H H O 炔诺酮 O O OH O O OH HO HO HO HO OH OHC NH NH2 HN HN H2N NH NHMe 阿托品麻黄碱青霉素他汀药链霉素药物源于日常生活现象（牲畜出血死亡）——本质（双香豆素抗凝作用）实验室(发现双香豆素的化学结构，并合成其衍生物)——商业(灭鼠药) 从动物药——临床应用(口服抗凝药“霸主”) Melilotus, melilot, sweet clover 苜蓿草 O O OH O O OH Dicoumarol 双香豆素 Karl Link in his laboratory O O OH O O O O OH OH O O coumatin 4-hydroxycoumatin dicoumarol H H O 华法林:从灭鼠药到口服抗凝剂的传奇化合物的结构鉴定重要吗？

河北医科大学药学院天然药物化学教研室史清文教授 4 Warfarin and Vitamin K O O CH3 R O O OH O Henrik Dam (1895-1976) Edward A. Doisy (1893-1986) 1955年，美国总统艾森豪威尔心脏病发作，他正是服用华法林进行抗凝治疗，这使得华法林名声大震，口服抗凝药物的历史也就此进入了华法林时代。 Dwight David Eisenhower 美国第34任总统陆小曼、王庚 Edward A. Doisy and Henrik Dam received the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1943 for their discovery of vitamin K 华法林 Vitamin K Bot hro psjaca ra HS N O HO O Captopril Dav id Cushman Mig uel An gel Ondetti The first example of rational drug design based on a hypothetical biological mechanism 卡托普利 Maurício O. R.Silva (1910-1983) Sérgio H. Ferreira (1934 –2016) 1933 1981 FDA Ligand-based Drug Design Rational Drug Design John Robert Vane Dave Cushman and Miguel Ondetti 施贵宝捡了个宝 Bristol-Myers Squibb 1977年，卡托普利开始了全面的临床试验，1981年获FDA批准成为第一个上市的ACE抑制剂，也成为了施贵宝第一个年销售额超过10亿美元的重磅级药物。 Lead compounds from the natural world Captopril (anti-hypertensive) Venoms and toxins David Cushman and Miguel Ondetti Captopril ---1999 Albert Lasker Clinical Medical Research Award 卡托普利, FDA 1981 1933-1981 23 C C O NH N S H H H COOH H H O The first real breakthrough in the field of anti-infectives was the discovery of the b-lactam antibiotics such as penicillin G. Fleming received Nobel Prize in 1945. H. W. Florey got crud Penicillin in 1940 and put it into clinic use. Alexander Fleming discovered penicillin in 1928 but 1943 in clinic. Serendipity Finding “Chance favors the prepared mind” Liuis Pasteur:” In the field of observation, chance favors only the prepared mind” 24 What if Fleming had not discovered penicillin? 医学延长人的寿命达20岁，其中抗生素完成了其中的10岁。传染病足可亡国，罗马亡于疟疾，埃及亡于血吸虫病，中国也有金、明两个朝代亡于鼠疫。任何一个躺在手术台上的病人的死亡率都高于滑铁卢战役中战士的死亡率—感染导致的败血症-死亡率大于60%

河北医科大学药学院天然药物化学教研室史清文教授 5 A Molecule You Can't Live Without It Cholesterol plays an essential role in the cell's functioning; it stabilizes cell membrane structures and is the biochemical "parent" of cortisone and some sex hormones. Cholesterol Biosynthesis of Cholesterol acetyl CoA + acetoacetyl CoA HMG CoA HMG CoA synthase HMG CoA reductase mevalonate mevalonate PP farnesyl PP squalene lanosterol cholesterol HO SCoA O OH O HO OH O OH HO PP O OH PP farnesylated proteins HO H H HO H H H H steroid hormones vitamin D bile acids OH COOH HO CH3 H3C O CH3 O R R 1 2 3 4 5 6 7 1' 2' 3' 5' 4' 6' 7' 8' Active form Statins 羟甲戊二酰辅酶A还原酶 Konrad Bloch (1912-2000) 1964 NP Story of Statins-1985年的诺贝尔生理医学奖高级生物(哺乳类动物)和低等的细菌的细胞都具有同样的胆固醇制造方式，大约有20多个酶参与了胆固醇的合成。他汀类药物通过抑制生物体内合成胆固醇的关键酶（羟甲戊二酰辅酶A还原酶）而起作用，使肝脏合成胆固醇的量减少。这个作用原理的揭示研究获得了1985年的诺贝尔生理医学奖。他汀类药物都有一个类似该酶底物的六碳羧酸的结构部。 O HO O CH3 H3C O CH3 O R Prodrug   -hydroxy--lactone Hydrolysis in vivo OH COOH HO CH3 H3C O CH3 O R R R 1 2 3 4 5 6 7 1' 2' 3' 5' 4' 6' 7' 8' 3,5-dihydroxy acid Active form R = H; Compactin = MLB-236B = Mevastatin R = CH3; Lovastatin = Mevinolin = Monacolin Michael C. Brown & Joseph Goldstein Nobel Prize in Physiology or Medicine in1985 Endo's discovery opened the door to a new era in preventive cardiology Akira Endo 遠藤章 1970s,日本的远藤章教授着手于发展降血脂药物（解决动脉粥样硬化和中风病）时，闪出个想法：胆固醇在细菌的生命中不可缺少（细胞膜上必有胆固醇），又只能靠自身生产（即细菌内有合成胆固醇的机制），攻击细菌的胆固醇合成机制就能抑制或杀灭细菌。在细菌世界中，说不定会有细菌用这类方式来在生存竞争中获利（就像青霉素攻击其他细菌合成细胞壁的酶一样）。这种攻击，不消说是靠分泌出的某种物质来实现的。 1971年开始寻找阻遏HMG-CoA还原酶的药物。 29 Bruce D. Roth 立普妥是怎样炼成的？ K. E.Bloch 1964 NP F. F. K. Lynen How cholesterol affects heart disease and stroke. 'The pathway from "activated acetic acid" to the terpenes and fatty acids'. 1964 NP M. S. Brown J. Goldstein 1985 NP 1985 NP Describing the regulation of cholesterol metabolism O O O O H HO N CO2H HN O F HO OH 在犬产生毒性，迫使三共停止了临床实验。 Vagelos彻底搞清了这个毒性的本质并说服FDA这只是高剂量的药理现象。在今天的早失败模式下，洛伐他汀很可能就牺牲了。遠藤章 30 天然药物就在我们身边 O O OH HO Daidzein O O OH O Daidzin O OH HO HO OH O O OH O Genistin O OH HO HO OH OH O O OH HO Genistein OH Flavonoids are our friends: Are u eating enough? 喝豆浆会让你更美丽 Flavonoids alter the way our cells function-in a good way “Dietary estrogens”口服的雌激素

河北医科大学药学院天然药物化学教研室史清文教授 8 43 1850年左右开始，欧洲人将奎宁溶于碳酸水里，称它为“汤力水”，并大规模生产、发放给被派往非洲和印度等热带地区作战的士兵。欧洲人才打开了非洲内陆的大门，从而在很短时间内控制了几乎全非。汤力水实在是太过难喝，这些士兵将汤力水和松子酒混合以降低奎宁的苦味。这个配方传回欧洲，成为了今天非常常见的鸡尾酒配方：“金汤力”。疟疾可改变人类历史？汤力水康熙大帝疟疾摧毁了古罗马帝国杜松子酒 “White man's grave" “生命收割机” 44 屠呦呦与青蒿素 —“呦呦鹿鸣，一鸣惊人” 《诗经 • 小雅》——一个美丽的预言呦呦鹿鸣，食野之苹。我有嘉宾，鼓瑟吹笙。呦呦鹿鸣，食野之蒿。我有嘉宾，德音孔昭。呦呦鹿鸣，食野之芩。我有嘉宾，鼓瑟鼓琴。 45 越南战争美国政府曾公开承认：仅在1967~1970年间,越战中美军因疟疾减员80万人，抗疟特效药成为决定战争胜负的关键。1967年5月23日成立523项目,1980年结束。胡志明1964 抗疟药物的研究背景 1964-1980 46 葛洪 (东晋，281-341) 《肘后备急方》的记载： “青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之” 可治“久疟” 江苏高邮县流传: “得了疟疾不用焦, 服用红糖加青蒿” 没有《肘后备急方》,青蒿素的发现会更加曲折《用毛泽东思想指导发掘抗疟中草药工作》 1971年10月 1972年3月 47 A Chinese Herb Changed the World The newest class of potential anti-malarials are peroxy-bridge containing compounds. Qinghaosu 一株小草改变了世界 Artemisia annua 根据世卫组织的统计数据，自2000年起，撒哈拉以南非洲地区约2.4亿人口受益于青蒿素联合疗法，约150万人因该疗法避免了疟疾导致的死亡。因此，很多非洲民众尊称其为“东方神药”。——2015年诺奖颁奖词 48 青蒿素的结构研究 C15H22O5 周维善院士讲述青蒿素结构测定经过 1972-1976年《科学时报》2011.9.14