中华疾病控制杂志2019年11月第23卷第11期 Chin j Dis Control Prev2019No;23(11) 组或对照组,研究结果表明,同时接种HZ重组亚单灭活疫苗在接受自体造血干细胞移植患者中的Ⅲ期 位疫苗和PSV23具有较好的安全性,并且两者的临床试验。1230名18岁及以上的受试者随机 免疫原性互不影响。 给予4剂VZV灭活疫苗或安慰剂,接种时间为造血 FDA于2017年批准该疫苗上市用于预防50岁干细胞移植前5-60天以及移植后3060和90天 及以上人群(无论是否接种过减毒活疫苗)的结果显示ⅤZV灭活疫苗预防HZ的保护效力为 HZ及其并发症。此外,美国免疫实践咨询委员会63.8%(95%C/:48.4-74.6)。在受试者接种第4 ( the US advisory committee on immunization prac-针次后28天的随访过程中,试验组和安慰剂组中 ices,ACIP)推荐所有50岁及以上健康成人接种重不良事件发生率均为33%,与疫苗相关的严重不 HZ疫苗(最好是HZ重组亚单位疫苗),并对某些特良事件发生率均为1%,且未发生与疫苗接种相关 殊人群接种HZ重组亚单位疫苗提出了几点建议:的死亡病例。试验组注射部位不良反应发生率高于 (1)有H病史的成年人应接种该疫苗,因为HZ疾安慰剂组(试验组29%ws安慰剂组7%,P< 病复发概率很高。(2)患有慢性疾病(慢性肾功能0.0001),常见的有疼痛、皮疹和肿胀,但大多反应 衰竭、糖尿病、类风湿性关节炎和慢性肺病)的成年是轻度的。这是VZV灭活疫苗的首次Ⅲ期临床试 人应接种该疫苗。(3)由于在免疫缺陷人群中接种验结果,虽然观察到了中等程度的疫苗保护效力,但 该疫苗的相关研究不足,所以ACIP尚未对该人群尚不足以证明该疫苗能有效预防免疫功能低下人群 是否接种该疫苗提出明确建议2 的HZ疾病,因此后续还需要进行进一步的试验以 1.3带状疱疹灭活疫苗HZ减毒活疫苗中作为疫验证该疫苗预防ⅤZ感染的保护效力、安全性和免 苗有效成分的VzV属于疱疹病毒,理论上存在潜在疫原性。 致癌性,不适合免疫缺陷者或有禁忌的人群使用,而 VZV灭活疫苗是水痘减毒活疫苗的灭活剂型,从生 2国产疫苗 产工艺方面去除了病毒的脱氧核糖核酸( deoxyribo- 近年来,世界各国都相继进入HZ疫苗的研究 nucleic acid,DNA),规避了上述风险{)。有研行列121。国内研发的重点是HZ减毒活疫苗,截 究发现,VZV灭活疫苗能增强健康人体对ⅤV止目前已有5家企业获得临床批件。其中长春长生 的抵抗力。因此,ⅤZⅤ灭活疫苗很可能成为预防免的HZ减毒活疫苗已经步入了Ⅲ期临床试验的尾 疫缺陷患者发生HZ疾病的最佳疫苗。 声,预计2019年年底完成;长春百克生产的HZ减 2002年,由默克公司生产的ⅤZⅤ灭活疫苗进毒活疫苗也进入了Ⅱ期临床试验阶段;此外,还有北 入Ⅰ期临床试验∞,旨在评估该疫苗对接受自体造京万泰、上海生物制品以及长春祈健研发的HZ减 血干细胞移植的霍奇金淋巴瘤患者的保护效力。研毒活疫苗获得临床批件。2018年12月25日,葛兰 究显示4剂量的免疫程序(造血干细胞移植前30天素史克公司研发的HZ重组亚单位疫苗(受理号: 接种第1剂,移植后30、60和90天分别接种第2、3JXSS1800039)在中国国家药品监督管理局申请上 和4剂)可以降低HZ疾病风险(H发生率:试验组市,现已完成药理毒理和临床专业审评阶段。 13%vs对照组30%,P=0.020)。2007-2010年, Mua团队完成了一项多中心I期临床试验以评3讨论与展望 估ⅤZⅤ灭活疫苗在18岁及以上免疫缺陷患者中的 中国目前尚未将HZ纳入传染病管理范畴,对 免疫原性和安全性。试验纳入了五种类型免疫HZ的研究仅局限在临床观察、施治和护理方面,但 缺陷患者:接受自体造血干细胞移植者、接受异体造考虑到中国人口老龄化趋势,HZ易感人群大大增 血干细胞移植者、HIV感染者、血液恶性肿瘤以及恶加,所以HZ疫苗的研发与应用具有广泛的实用意 性实体瘤患者,之后将其随机分配至试验组(n=义,因此,应该将更多的目光投向这个领域,并深入 262)或安慰剂组(n=79)。研究显示,试验组和安对HZ疫苗的研究 慰剂组总的不良事件发生率相似,表明疫苗具有良 首先是H疫苗在特殊人群(如免疫缺陷病患 好的安全性和耐受性。HIⅤ感染者、血液恶性肿瘤者或免疫功能障碍者、孕妇等)中使用的安全性和 以及恶性实体瘤患者三个亚组的免疫原性均高于安免疫原性。免疫功能低下人群是发生HZ的高危人 慰剂组,而接受异体或自体造血干细胞移植者免疫群{),而该人群又禁用减毒活疫苗6,不过,目前 原性与安慰剂组无差异。然而,2010-2013年在北HZ重组亚单位疫苗和ⅤZⅤ灭活疫苗的出现将为降 美、南美、欧洲和亚洲的135所医疗中心完成了VZV低某些特殊人群发生HZ疾病风险提供新的希望。组或对照组，研究结果表明，同时接种 ＨＺ重组亚单 位疫苗和 ＰＰＳＶ２３具有较好的安全性，并且两者的 免疫原性互不影响。 ＦＤＡ于 ２０１７年批准该疫苗上市用于预防 ５０岁 及以上人群（无论是否接种过 ＨＺ减毒活疫苗）的 ＨＺ及其并发症。此外，美国免疫实践咨询委员会 （ｔｈｅＵＳａｄｖｉｓｏｒｙｃｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎｐｒａｃ ｔｉｃｅｓ，ＡＣＩＰ）推荐所有 ５０岁及以上健康成人接种 ＨＺ疫苗（最好是 ＨＺ重组亚单位疫苗），并对某些特 殊人群接种 ＨＺ重组亚单位疫苗提出了几点建议： （１）有 ＨＺ病史的成年人应接种该疫苗，因为 ＨＺ疾 病复发概率很高。（２）患有慢性疾病（慢性肾功能 衰竭、糖尿病、类风湿性关节炎和慢性肺病）的成年 人应接种该疫苗。（３）由于在免疫缺陷人群中接种 该疫苗的相关研究不足，所以 ＡＣＩＰ尚未对该人群 是否接种该疫苗提出明确建议［２６］ 。 １．３ 带状疱疹灭活疫苗 ＨＺ减毒活疫苗中作为疫 苗有效成分的 ＶＺＶ属于疱疹病毒，理论上存在潜在 致癌性，不适合免疫缺陷者或有禁忌的人群使用，而 ＶＺＶ灭活疫苗是水痘减毒活疫苗的灭活剂型，从生 产工艺方面去除了病毒的脱氧核糖核酸（ｄｅｏｘｙｒｉｂｏ ｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄ，ＤＮＡ），规 避 了 上 述 风 险［２７］ 。有 研 究［２８］ 发现，ＶＺＶ灭活疫苗能增强健康人体对 ＶＺＶ 的抵抗力。因此，ＶＺＶ灭活疫苗很可能成为预防免 疫缺陷患者发生 ＨＺ疾病的最佳疫苗。 ２００２年，由默克公司生产的 ＶＺＶ灭活疫苗进 入Ⅰ期临床试验［２９］ ，旨在评估该疫苗对接受自体造 血干细胞移植的霍奇金淋巴瘤患者的保护效力。研 究显示 ４剂量的免疫程序（造血干细胞移植前 ３０天 接种第 １剂，移植后 ３０、６０和 ９０天分别接种第 ２、３ 和 ４剂）可以降低 ＨＺ疾病风险（ＨＺ发生率：试验组 １３％ ｖｓ对照组 ３０％，Ｐ＝００２０）。２００７－２０１０年， Ｍｕｌｌａｎｅ团队完成了一项多中心Ⅰ期临床试验以评 估 ＶＺＶ灭活疫苗在 １８岁及以上免疫缺陷患者中的 免疫原性和安全性［３０］ 。试验纳入了五种类型免疫 缺陷患者：接受自体造血干细胞移植者、接受异体造 血干细胞移植者、ＨＩＶ感染者、血液恶性肿瘤以及恶 性实体瘤患者，之后将其随机分配至试验组（ｎ＝ ２６２）或安慰剂组（ｎ＝７９）。研究显示，试验组和安 慰剂组总的不良事件发生率相似，表明疫苗具有良 好的安全性和耐受性。ＨＩＶ感染者、血液恶性肿瘤 以及恶性实体瘤患者三个亚组的免疫原性均高于安 慰剂组，而接受异体或自体造血干细胞移植者免疫 原性与安慰剂组无差异。然而，２０１０－２０１３年在北 美、南美、欧洲和亚洲的 １３５所医疗中心完成了 ＶＺＶ 灭活疫苗在接受自体造血干细胞移植患者中的Ⅲ期 临床试验［３１］ 。１２３０名 １８岁及以上的受试者随机 给予 ４剂 ＶＺＶ灭活疫苗或安慰剂，接种时间为造血 干细胞移植前 ５－６０天以及移植后 ３０、６０和 ９０天。 结果显示 ＶＺＶ灭活疫苗预防 ＨＺ的保护效力为 ６３８％（９５％ ＣＩ：４８４～７４６）。在受试者接种第 ４ 针次后 ２８天的随访过程中，试验组和安慰剂组中严 重不良事件发生率均为 ３３％，与疫苗相关的严重不 良事件发生率均为 １％，且未发生与疫苗接种相关 的死亡病例。试验组注射部位不良反应发生率高于 安慰剂 组 （试 验 组 ２９％ ｖｓ安 慰 剂 组 ７％，Ｐ＜ ００００１），常见的有疼痛、皮疹和肿胀，但大多反应 是轻度的。这是 ＶＺＶ灭活疫苗的首次Ⅲ期临床试 验结果，虽然观察到了中等程度的疫苗保护效力，但 尚不足以证明该疫苗能有效预防免疫功能低下人群 的 ＨＺ疾病，因此后续还需要进行进一步的试验以 验证该疫苗预防 ＶＺＶ感染的保护效力、安全性和免 疫原性。 ２ 国产疫苗 近年来，世界各国都相继进入 ＨＺ疫苗的研究 行列［１８，３２］ 。国内研发的重点是 ＨＺ减毒活疫苗，截 止目前已有 ５家企业获得临床批件。其中长春长生 的 ＨＺ减毒活疫苗已经步入了Ⅲ期临床试验的尾 声，预计 ２０１９年年底完成；长春百克生产的 ＨＺ减 毒活疫苗也进入了Ⅱ期临床试验阶段；此外，还有北 京万泰、上海生物制品以及长春祈健研发的 ＨＺ减 毒活疫苗获得临床批件。２０１８年 １２月 ２５日，葛兰 素史克公司研发的 ＨＺ重组亚单位疫苗（受理号： ＪＸＳＳ１８０００３９）在中国国家药品监督管理局申请上 市，现已完成药理毒理和临床专业审评阶段。 ３ 讨论与展望 中国目前尚未将 ＨＺ纳入传染病管理范畴，对 ＨＺ的研究仅局限在临床观察、施治和护理方面，但 考虑到中国人口老龄化趋势，ＨＺ易感人群大大增 加，所以 ＨＺ疫苗的研发与应用具有广泛的实用意 义，因此，应该将更多的目光投向这个领域，并深入 对 ＨＺ疫苗的研究。 首先是 ＨＺ疫苗在特殊人群（如免疫缺陷病患 者或免疫功能障碍者、孕妇等）中使用的安全性和 免疫原性。免疫功能低下人群是发生 ＨＺ的高危人 群［８９］ ，而该人群又禁用减毒活疫苗［１６］ ，不过，目前 ＨＺ重组亚单位疫苗和 ＶＺＶ灭活疫苗的出现将为降 低某些特殊人群发生 ＨＺ疾病风险提供新的希望。 ·１４１２· 中华疾病控制杂志 ２０１９年 １１月第 ２３卷第 １１期 ＣｈｉｎＪＤｉｓＣｏｎｔｒｏｌＰｒｅｖ ２０１９Ｎｏｖ；２３（１１）