中华疾病控制杂志2019年11月第23卷第Ⅱ1期 Chin]Dis Control Prev2019No;2(1) 1411 VZV特异细胞介导的免疫反应水平基本趋于稳97.2%(95%Cl:93.7~99.0,P<0.001),预防 定1 PHN的保护效力为91.2%(95%Cl:75.9~97.7,P 基于该关键性的Ⅲ期临床试验,美国食品药品<0.001)。在针对70岁及以上人群的临床试验中, 管理局( food and drug administration,FDA)于2006对13900名受试者平均随访3.7年得到,H重组 年批准该疫苗上市用于免疫功能正常的60岁及以亚单位疫苗预防HZ的保护效力为89.8%(95% 上人群针对HZ疾病的预防,并指出其禁忌人群为Cl:84.2~93.7,P<0.001),预防PHN的保护效力 对疫苗成分过敏者、免疫功能低下者以及孕妇为888%(95%Cl:68.7~97.1,P<0.001)。在接 t16 种HZ重组亚单位疫苗后7天的随访过程中,试验 2007-2010年,在北美和欧洲50~59岁成人组全身不良反应发生率高于安慰剂组(试验组 中开展了另一项评价HZ减毒活疫苗保护效力和安66.1%ws安慰剂组29.5%),常见的有肌痛、疲劳 全性的多中心Ⅲ期临床试验。共22439名受试以及头痛等。此外,试验组注射部位不良反应发生 者按1:1的比例随机接种1针次的试验疫苗或安率也高于安慰剂组(试验组81.5%Vs安慰剂组 慰剂,研究表明HZ减毒活疫苗预防HZ的保护效力1.9%),最常见的是注射部位疼痛。虽然HZ重组 为69.8%(95%Cl:54.1~80.6)。基于该证据,亚单位疫苗产生的不良反应发生率高于安慰剂,但 FDA于2011年批准将该疫苗使用人群扩大为50岁大多数不良反应是暂时的,且耐受良好。总体来看 及以上成人。目前,包括欧盟、美国等60多个国家与减毒活疫苗相比,HZ重组亚单位疫苗可提供更高 和地区已推荐50岁及以上并且免疫功能正常的人的保护效力 群皮下接种1剂减毒活疫苗用来预防HZ疾病 由于免疫力低下和免疫抑制人群发生HZ疾病 HZ减毒活疫苗已在多个国家被证明具有较高的成的风险要远高于健康人群,且造成的疾病负担更重 本效益,并且长达十年的上市后监测已证实中等程而该人群又禁用HZ减毒活疫苗,于是在这些特殊 度的有效性和较好的安全性。然而,该疫苗的保人群中产生了一系列评估HZ重组亚单位疫苗的免 护效力随接种者年龄增长而逐渐降低,并且免疫功疫原性和安全性的硏究,包括在接受自体造血干细 能低下者和孕妇又是接种的禁忌症。因此,制备更胞移植人群中(NCT00920218)和HⅣV感染者中 加安全有效疫苗的需要尤为迫切。 (NCmU1165203)开展的随机双盲临床试验。研究结 1.2带状疱疹重组亚单位疫苗重组亚单位疫苗果表明:在自体造血干细胞移植后不久给予含 具有免疫原性强、在免疫功能低下个体中使用安全AS0B佐剂系统的gE亚单位疫苗的免疫原性最 以及易于生产等优点,所以HZ重组亚单位疫苗目高,且安全性良好;在HV感染者中,试验组血清抗 前被认为是HZ减毒活疫苗的替代品。由葛兰素史εE抗体浓度和gE特异性CD4+T细胞计数均高于 克公司研发的HZ重组亚单位疫苗每剂含50μg的对照组(P<0.001);并且试验过程中未报告与疫苗 重组糖蛋白E( lycoprotein,gE)和佐剂体系A01B接种相关的严重不良事件。 ( adjuvant system,AS)。g是VZV表面表达最丰富 由于中老年人免疫功能低下,易感染各种类型 的糖蛋白,是ⅤZv特异性抗体和T细胞应答的主要的疾病,因此难免会出现多种疫苗同时接种的情况。 靶点,并且ε在VZⅤ病毒再激活和复制中也发挥因此,有硏究者于2013-2015年开展了一项随机 着重要作用)。A01是一种包含单磷酸酰脂质A开放性、多中心Ⅲ期临床试验以评估50岁及以 和皂素两种免疫刺激剂的脂质体佐剂,能通过激活成人同时接种HZ重组亚单位疫苗和季节性四价 Tol样受体4和增强树突状细胞对抗原的摄取和保流感病毒灭活疫苗的安全性和免疫原性。828名合 留来加强免疫应答叫。 格受试者被随机分配至试验组,结果显示,针对50 2011-2015年,在欧洲、北美、拉丁美洲和亚洲-岁及以上成人中同时接种HZ重组亚单位疫苗和季 澳大利亚的18个国家同时实施了两项(一项针对节性四价流感病毒灭活疫苗不会引起两种疫苗的免 50岁及以上人群,一项针对70岁及以上人群)随疫原性减弱,且安全性良好。2014-2016年,在50 机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验3以评价HZ岁及以上成人对同时接种HZ重组亚单位疫苗和2 重组亚单位疫苗的保护效力和安全性。在针对50价肺炎球菌多糖疫苗(23- valent pneumococcal poly- 岁及以上人群的临床试验中将15411名合格受试 valent vaccine,PPV23)的安全性和免疫原性,有研 者按1:1的比例随机分配至试验组或安慰剂组,平究者开展了一项随机、开放性、多中心Ⅲ期临床试 均随访3.2年观察得到其预防HZ的保护效力为验。试验纳入865名研究对象并随机分至试验ＶＺＶ特异细胞介导的免疫反应水平基本趋于稳 定［１５］ 。 基于该关键性的Ⅲ期临床试验，美国食品药品 管理局（ｆｏｏｄａｎｄｄｒｕｇａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＦＤＡ）于 ２００６ 年批准该疫苗上市用于免疫功能正常的 ６０岁及以 上人群针对 ＨＺ疾病的预防，并指出其禁忌人群为 对疫苗 成 分 过 敏 者、免 疫 功 能 低 下 者 以 及 孕 妇 等［１６］ 。 ２００７－２０１０年，在北美和欧洲 ５０～５９岁成人 中开展了另一项评价 ＨＺ减毒活疫苗保护效力和安 全性的多中心Ⅲ期临床试验［１７］ 。共 ２２４３９名受试 者按 １∶１的比例随机接种 １针次的试验疫苗或安 慰剂，研究表明 ＨＺ减毒活疫苗预防 ＨＺ的保护效力 为 ６９８％（９５％ ＣＩ：５４１～８０６）。基于该证据， ＦＤＡ于 ２０１１年批准将该疫苗使用人群扩大为 ５０岁 及以上成人。目前，包括欧盟、美国等 ６０多个国家 和地区已推荐 ５０岁及以上并且免疫功能正常的人 群皮下接种 １剂减毒活疫苗用来预防 ＨＺ疾病［１８］ 。 ＨＺ减毒活疫苗已在多个国家被证明具有较高的成 本效益，并且长达十年的上市后监测已证实中等程 度的有效性和较好的安全性［１９］ 。然而，该疫苗的保 护效力随接种者年龄增长而逐渐降低，并且免疫功 能低下者和孕妇又是接种的禁忌症。因此，制备更 加安全有效疫苗的需要尤为迫切。 １．２ 带状疱疹重组亚单位疫苗 重组亚单位疫苗 具有免疫原性强、在免疫功能低下个体中使用安全 以及易于生产等优点，所以 ＨＺ重组亚单位疫苗目 前被认为是 ＨＺ减毒活疫苗的替代品。由葛兰素史 克公司研发的 ＨＺ重组亚单位疫苗每剂含 ５０μｇ的 重组糖蛋白 Ｅ（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，ｇＥ）和佐剂体系 ＡＳ０１Ｂ （ａｄｊｕｖａｎｔｓｙｓｔｅｍ，ＡＳ）。ｇＥ是 ＶＺＶ表面表达最丰富 的糖蛋白，是 ＶＺＶ特异性抗体和 Ｔ细胞应答的主要 靶点，并且 ｇＥ在 ＶＺＶ病毒再激活和复制中也发挥 着重要作用［２０］ 。ＡＳ０１是一种包含单磷酸酰脂质 Ａ 和皂素两种免疫刺激剂的脂质体佐剂，能通过激活 Ｔｏｌｌ样受体 ４和增强树突状细胞对抗原的摄取和保 留来加强免疫应答［２１］ 。 ２０１１－２０１５年，在欧洲、北美、拉丁美洲和亚洲 澳大利亚的 １８个国家同时实施了两项（一项针对 ５０岁及以上人群，一项针对 ７０岁及以上人群）随 机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验［２２２３］以评价 ＨＺ 重组亚单位疫苗的保护效力和安全性。在针对 ５０ 岁及以上人群的临床试验中将 １５４１１名合格受试 者按 １∶１的比例随机分配至试验组或安慰剂组，平 均随访 ３２年观察得到其预防 ＨＺ的保护效力为 ９７２％（９５％ ＣＩ：９３７～９９０，Ｐ＜０００１），预防 ＰＨＮ的保护效力为 ９１２％（９５％ ＣＩ：７５９～９７７，Ｐ ＜０００１）。在针对 ７０岁及以上人群的临床试验中， 对 １３９００名受试者平均随访 ３７年得到，ＨＺ重组 亚单位疫苗预防 ＨＺ的保护效力为 ８９８％（９５％ ＣＩ：８４２～９３７，Ｐ＜０００１），预防 ＰＨＮ的保护效力 为 ８８８％（９５％ ＣＩ：６８７～９７１，Ｐ＜０００１）。在接 种 ＨＺ重组亚单位疫苗后 ７天的随访过程中，试验 组全身不良反应发生率高于安慰剂组 （试验组 ６６１％ ｖｓ安慰剂组 ２９５％），常见的有肌痛、疲劳 以及头痛等。此外，试验组注射部位不良反应发生 率也高于安慰剂组（试验组 ８１５％ ｖｓ安慰剂组 １１９％），最常见的是注射部位疼痛。虽然 ＨＺ重组 亚单位疫苗产生的不良反应发生率高于安慰剂，但 大多数不良反应是暂时的，且耐受良好。总体来看， 与减毒活疫苗相比，ＨＺ重组亚单位疫苗可提供更高 的保护效力。 由于免疫力低下和免疫抑制人群发生 ＨＺ疾病 的风险要远高于健康人群，且造成的疾病负担更重， 而该人群又禁用 ＨＺ减毒活疫苗，于是在这些特殊 人群中产生了一系列评估 ＨＺ重组亚单位疫苗的免 疫原性和安全性的研究，包括在接受自体造血干细 胞移植人群中 （ＮＣＴ００９２０２１８）和 ＨＩＶ感染者中 （ＮＣＴ０１１６５２０３）开展的随机双盲临床试验。研究结 果表明：在 自 体 造 血 干 细 胞 移 植 后 不 久 给 予 含 ＡＳ０１Ｂ佐剂系统的 ｇＥ亚单位疫苗的免疫原性最 高，且安全性良好；在 ＨＩＶ感染者中，试验组血清抗 ｇＥ抗体浓度和 ｇＥ特异性 ＣＤ４＋Ｔ细胞计数均高于 对照组（Ｐ＜０００１）；并且试验过程中未报告与疫苗 接种相关的严重不良事件。 由于中老年人免疫功能低下，易感染各种类型 的疾病，因此难免会出现多种疫苗同时接种的情况。 因此，有研究者于 ２０１３－２０１５年开展了一项随机、 开放性、多中心Ⅲ期临床试验［２４］以评估 ５０岁及以 上成人同时接种 ＨＺ重组亚单位疫苗和季节性四价 流感病毒灭活疫苗的安全性和免疫原性。８２８名合 格受试者被随机分配至试验组，结果显示，针对 ５０ 岁及以上成人中同时接种 ＨＺ重组亚单位疫苗和季 节性四价流感病毒灭活疫苗不会引起两种疫苗的免 疫原性减弱，且安全性良好。２０１４－２０１６年，在 ５０ 岁及以上成人对同时接种 ＨＺ重组亚单位疫苗和 ２３ 价肺炎球菌多糖疫苗（２３ｖａｌｅｎｔｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｐｏｌｙ ｖａｌｅｎｔｖａｃｃｉｎｅ，ＰＰＶ２３）的安全性和免疫原性，有研 究者开展了一项随机、开放性、多中心Ⅲ期临床试 验［２５］ 。试验纳入 ８６５名研究对象并随机分至试验 中华疾病控制杂志 ２０１９年 １１月第 ２３卷第 １１期 ＣｈｉｎＪＤｉｓＣｏｎｔｒｏｌＰｒｅｖ ２０１９Ｎｏｖ；２３（１１） ·１４１１·