中华疾病控制杂志2019年11月第23卷第11期 Chin j Dis Control Prev2019No;23(11) 仅一种血清型,人是其唯一的宿主。VZV感染人能负担是有限的。因此,H疫苗的开发与应用具 诱发两种不同的临床特征,初次感染时主要临床症有广泛的实用意义。一些跨国制药公司对HZ疫苗 状是水痘,康复后病毒则长期潜伏于脊髓后根神经的硏究相对成熟,且HZ减毒活疫苗已在欧盟、美国 节或脑神经感觉神经节内,而潜在的VZV将会在机等60多个国家和地区上市,重组亚单位疫苗也在加 体免疫力减弱时以带状疱疹( herpes zoster,HZ)的拿大、美国等多个国家上市。但目前国内对HZ疫 形式再次出现。H典型临床特征是沿感觉神经苗研发的投入不足,从病毒角度出发对HZ的整体 在相应节段出现水疱样皮疹,疱疹通常为单侧伴有认识较为迟滞。因此,本文旨在对国内外HZ疫苗 或不伴有疼痛,其好发部位依次为肋间神经、颈神的研发进展及其保护效力、免疫原性和安全性等方 经、三叉神经和腰骶神经支配区域{2。Hz主要并面进行综述,为中国HZ疫苗的研究提供科学依据。 发症是后遗神经痛( post-herpetic neuralgia,PHN) 多见于某些高龄及免疫力低下患者,在这些高危个 1国外疫苗 体中,该症状可持续数月或数年,严重降低患者的生1.1带状疱疹减毒活疫苗HZ减毒活疫苗是由默 活质量。 克制药公司研发的一款疫苗,与水痘减毒活疫苗 虽然H疾病在世界范围内流行,但仅有少数样,均是基于VZⅤ的减毒活病毒Oka株,区别在于 国家对其发病水平开展了调查。研究显示,北美、欧每剂疫苗的病毒噬斑形成单位( plaque forming unit 洲和亚太地区全人群年龄调整的HZ发病率为3/1PFU)数量和注射剂量不同。HZ减毒活疫苗需皮下 000~5/1000人年,且其全人群年龄调整的HZ发注射1剂0.65m,每剂至少包含19400 PFU VZV 病率逐年增长2.5%~5%,并且各个国家的年龄别而水痘减毒活疫苗的注射剂量为0.5ml,每剂应确 发病率相似,50岁以上人群的发病率急剧上升,60保含有1000~17000 PFU VZ。HZ减毒活疫苗主 ~70岁年龄组发病率为6/1000~8/1000人年,80要通过激发机体病毒特异性T细胞介导的细胞免 ~90岁年龄组发病率为8-12/1000人年4。中国疫反应,从而有效防止HZ及PHN的发生 大陆和台湾地区全人群年龄调整的HZ发病率分别 1998-2004年,在美国实施了一项随机、双盲 为3.4/1000~5.8/1000人年和4.89/1000 安慰剂对照Ⅲ期临床试验以评价HZ减毒活疫苗的 5.67/100人年。HZ患者发生PHN的大约为保护效力和安全性。试验将38546名60岁及以上 5%-30%,多数文献报告为10%-20%4,中国的受试者按1:1的比例随机分配至试验组或安慰剂 为8.6%~13.8%,该差异可能是由于研究数据组,皮下接种1针次的试验疫苗或安慰剂。该研 来源不同或研究设计中PHN定义不同造成的。有究表明,H减毒活疫苗预防H的保护效力为 研究{显示,高龄是H疾病最重要的危险因素,51.3%(95%Cl:442-57.6,P<0.001),预防PHN 这可能是由于机体针对VZV特异细胞介导的免疫的保护效力为66.5%(95%C/:47.5~79.2,P< 反应( VZV specific cell-mediated immunity,VZV0.001)。H减毒活疫苗预防HZ的保护效力随受试 CMI)随年龄增长而逐渐降低。此外,免疫力低下也者年龄的增加而降低(60~69岁:64%;70~79岁 是H的一个重要易患因素。自身免疫性疾病患者41%;≥80岁:18%)。在接种该疫苗后42天的随 由于疾病本身或由于免疫抑制剂的使用导致其免疫访过程中,试验组和安慰剂组的死亡率均为4.1%, 力下降,从而使其发生HZ及其并发症的风险远比至少出现1次严重不良反应的发生率均为1.4% 健康人群高。,其H发病率大约是健康人群的1.5全身不良反应发生率也相似(试验组24.7%w安 2.0倍。人类免疫缺陷病毒( human immunode-慰剂组23.6%)。试验组中注射部位不良反应发生 ficiency virus,HIV)感染者HZ发病率高达29.4/1率较安慰剂组高(试验组48.3%vs安慰剂组 000~51.5/1000人年,为非HⅣⅤ感染者的10~3016.6%),常见不良反应有红斑、疼痛和触痛等,均 倍0。血液恶性肿瘤患者HZ发病率高达31/1000为轻、中度。在Ⅲ期临床试验的免疫学亚组研究中, 人年,而造血干细胞移植术后罹患HZ的比例为对1395名60岁及以上的受试者随访3年显示,试 25.6%(H。其他危险因素还包括遗传易感性 验组针对ⅤV特异细胞介导的免疫反应水平持续 力和性别等。 高于安慰剂组:在接种疫苗后第6周,试验组ⅤZV 罹患HZ不仅影响患者本人的身心健康和生活特异细胞介导的免疫反应水平为安慰剂组的1.6 质量,还会加重患者家庭及社会的经济负担。抗病2.0倍,在接种后6周至1年内下降幅度较大,第2 毒药物虽有助于H患者康复,但对于减轻H疾病年又下降了2%~4%,到接种后第三年机体针对仅一种血清型，人是其唯一的宿主。ＶＺＶ感染人能 诱发两种不同的临床特征，初次感染时主要临床症 状是水痘，康复后病毒则长期潜伏于脊髓后根神经 节或脑神经感觉神经节内，而潜在的 ＶＺＶ将会在机 体免疫力减弱时以带状疱疹（ｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒ，ＨＺ）的 形式再次出现［１］ 。ＨＺ典型临床特征是沿感觉神经 在相应节段出现水疱样皮疹，疱疹通常为单侧伴有 或不伴有疼痛，其好发部位依次为肋间神经、颈神 经、三叉神经和腰骶神经支配区域［２］ 。ＨＺ主要并 发症是后遗神经痛（ｐｏｓｔｈｅｒｐｅｔｉｃｎｅｕｒａｌｇｉａ，ＰＨＮ）， 多见于某些高龄及免疫力低下患者，在这些高危个 体中，该症状可持续数月或数年，严重降低患者的生 活质量［３］ 。 虽然 ＨＺ疾病在世界范围内流行，但仅有少数 国家对其发病水平开展了调查。研究显示，北美、欧 洲和亚太地区全人群年龄调整的 ＨＺ发病率为 ３／１ ０００～５／１０００人年，且其全人群年龄调整的 ＨＺ发 病率逐年增长 ２５％ ～５％，并且各个国家的年龄别 发病率相似，５０岁以上人群的发病率急剧上升，６０ ～７０岁年龄组发病率为 ６／１０００～８／１０００人年，８０ ～９０岁年龄组发病率为 ８～１２／１０００人年［４］ 。中国 大陆和台湾地区全人群年龄调整的 ＨＺ发病率分别 为 ３４／１０００～５８／１０００人 年 和 ４８９／１０００～ ５６７／１０００人年［５］ 。ＨＺ患者发生 ＰＨＮ的大约为 ５％ ～３０％，多数文献报告为 １０％ ～２０％［４，６］ ，中国 为 ８６％ ～１３８％［５］ ，该差异可能是由于研究数据 来源不同或研究设计中 ＰＨＮ定义不同造成的。有 研究［４７］ 显示，高龄是 ＨＺ疾病最重要的危险因素， 这可能是由于机体针对 ＶＺＶ特异细胞介导的免疫 反应 （ＶＺＶ ｓｐｅｃｉｆｉｃｃｅｌｌｍｅｄｉａｔｅｄｉｍｍｕｎｉｔｙ，ＶＺＶ ＣＭＩ）随年龄增长而逐渐降低。此外，免疫力低下也 是 ＨＺ的一个重要易患因素。自身免疫性疾病患者 由于疾病本身或由于免疫抑制剂的使用导致其免疫 力下降，从而使其发生 ＨＺ及其并发症的风险远比 健康人群高［８］ ，其 ＨＺ发病率大约是健康人群的 １５ ～２０倍［９］ 。人类免疫缺陷病毒（ｈｕｍａｎｉｍｍｕｎｏｄｅ ｆｉｃｉｅｎｃｙｖｉｒｕｓ，ＨＩＶ）感染者 ＨＺ发病率高达 ２９４／１ ０００～５１５／１０００人年，为非 ＨＩＶ感染者的 １０～３０ 倍［１０］ 。血液恶性肿瘤患者 ＨＺ发病率高达３１／１０００ 人年，而造血干细胞移植术后罹患 ＨＺ的比例为 ２５６％ ［１１］ 。其他危险因素还包括遗传易感性、压 力和性别等［１２］ 。 罹患 ＨＺ不仅影响患者本人的身心健康和生活 质量，还会加重患者家庭及社会的经济负担。抗病 毒药物虽有助于 ＨＺ患者康复，但对于减轻 ＨＺ疾病 负担是有限的［１３］ 。因此，ＨＺ疫苗的开发与应用具 有广泛的实用意义。一些跨国制药公司对 ＨＺ疫苗 的研究相对成熟，且 ＨＺ减毒活疫苗已在欧盟、美国 等 ６０多个国家和地区上市，重组亚单位疫苗也在加 拿大、美国等多个国家上市。但目前国内对 ＨＺ疫 苗研发的投入不足，从病毒角度出发对 ＨＺ的整体 认识较为迟滞。因此，本文旨在对国内外 ＨＺ疫苗 的研发进展及其保护效力、免疫原性和安全性等方 面进行综述，为中国 ＨＺ疫苗的研究提供科学依据。 １ 国外疫苗 １．１ 带状疱疹减毒活疫苗 ＨＺ减毒活疫苗是由默 克制药公司研发的一款疫苗，与水痘减毒活疫苗一 样，均是基于 ＶＺＶ的减毒活病毒 Ｏｋａ株，区别在于 每剂疫苗的病毒噬斑形成单位（ｐｌａｑｕｅｆｏｒｍｉｎｇｕｎｉｔ， ＰＦＵ）数量和注射剂量不同。ＨＺ减毒活疫苗需皮下 注射 １剂 ０６５ｍｌ，每剂至少包含 １９４００ＰＦＵＶＺＶ， 而水痘减毒活疫苗的注射剂量为 ０５ｍｌ，每剂应确 保含有 １０００～１７０００ＰＦＵＶＺＶ。ＨＺ减毒活疫苗主 要通过激发机体病毒特异性 Ｔ细胞介导的细胞免 疫反应，从而有效防止 ＨＺ及 ＰＨＮ的发生。 １９９８－２００４年，在美国实施了一项随机、双盲、 安慰剂对照Ⅲ期临床试验以评价 ＨＺ减毒活疫苗的 保护效力和安全性。试验将 ３８５４６名 ６０岁及以上 的受试者按 １：１的比例随机分配至试验组或安慰剂 组，皮下接种 １针次的试验疫苗或安慰剂。该研 究［１４］ 表明，ＨＺ减毒活疫苗预防 ＨＺ的保护效力为 ５１３％（９５％ ＣＩ：４４２～５７６，Ｐ＜０００１），预防 ＰＨＮ 的保护效力为 ６６５％ （９５％ ＣＩ：４７５～７９２，Ｐ＜ ０００１）。ＨＺ减毒活疫苗预防 ＨＺ的保护效力随受试 者年龄的增加而降低（６０～６９岁：６４％；７０～７９岁： ４１％；≥８０岁：１８％）。在接种该疫苗后 ４２天的随 访过程中，试验组和安慰剂组的死亡率均为 ４１％， 至少出现 １次严重不良反应的发生率均为 １４％， 全身不良反应发生率也相似（试验组 ２４７％ ｖｓ安 慰剂组 ２３６％）。试验组中注射部位不良反应发生 率较 安 慰 剂 组 高 （试 验 组 ４８３％ ｖｓ安 慰 剂 组 １６６％），常见不良反应有红斑、疼痛和触痛等，均 为轻、中度。在Ⅲ期临床试验的免疫学亚组研究中， 对 １３９５名 ６０岁及以上的受试者随访 ３年显示，试 验组针对 ＶＺＶ特异细胞介导的免疫反应水平持续 高于安慰剂组：在接种疫苗后第 ６周，试验组 ＶＺＶ 特异细胞介导的免疫反应水平为安慰剂组的 １６～ ２０倍，在接种后 ６周至 １年内下降幅度较大，第 ２ 年又下降了 ２％ ～４％，到接种后第三年机体针对 ·１４１０· 中华疾病控制杂志 ２０１９年 １１月第 ２３卷第 １１期 ＣｈｉｎＪＤｉｓＣｏｎｔｒｏｌＰｒｅｖ ２０１９Ｎｏｖ；２３（１１）