触黄曲霉素B(AFB)的较好标志。AFB1摄入量与尿中AFB-1-N-7G排出量显著相关性。其次 DNA加成物形成数量与诱变效应和致癌作用有密切关系。另外,非靶细胞DNA加成物可以 用作分子剂量标志。如,血液淋巴细胞、脱落细胞、肺吞噬细胞、胎盘、小便检测DNA加成 物含量可作为非靶细胞DNA加成物检测的替身,用于流行病学调查。 另一类反映内剂量的生物标志即排泄物的生物活性。对于一些未知的有害物质或一些成 分复杂的混合物,无法采用常规的化学检测方法确定内剂量。对于这些物质的接触剂量可用 检测排泄物的生物活性予以解决。目前,应用最广泛的是利用Ames试验法等检测尿中诱变 活性。从观察某些毒物活性的角度讲,诱变物活性内剂量测定已成功地用于人群调査,如观 察烤肉、酒类化合物、药物、工业毒物接触所出现的变化。近年来一些广泛受到人们关注的 生物效应标志( biomarkers of effect)主要为: (1)细胞学和细胞遗传学标志如细胞增生、染色体结构或数目异常、姐妹染色体互换 /微核形成等标志已被广泛应用。例如,细胞増殖的观察采用了HˆdR渗入实验,观察增生面 积的变化。用细胞荧光计测定S期细胞所占比例:用免疫组化方法检查进入细胞周围的细胞 群落:用鸟氨酸脱羧酶(ODC)水平反映组织总的増殖活性。细胞分化异常则是细胞学的另 类重要标志。例如肠道上皮细胞粘液图象的变化是分化异常的标志,有人利用0乙酰化唾 液粘蛋白表达低下,预测肠道恶变的发展。细胞分化过程中细胞角蛋白(cyto- keratin)与 中间微丝( intermediate filaments)组成与分布的改变,碳水化合物血型相关抗原 出 现新的抗原决定簇)、细胞对外援凝集素结合能力的变化属于细胞分化的生物标志。近年来 细胞调亡现象受到人们很大关注,认为是早期癌变的一种重要细胞学标志。 (2)DNA氧化损伤及其产物氧化损伤DNA损伤的一种常见的方式。环境中多种化学 物理因素亦可通过形成自由基引起DNA氧化损伤。DM氧化损伤与细胞衰老,老年性退行病 变以及肿瘤形成等有密切关系。研究证明,8-羟基去氧鸟嘌呤(Oh-8-Dg)是一种较好的DN 氧化损伤标志物。它能反映靶细胞受氧化损伤打击的程度,可在血、组织、小便中检出。机 体总抗氧化能力,对于评价和判断机体氧化损伤也受到人们的关注。 (3)癌基因和抑癌基因的改变目前认为,肿瘤形成是一个多阶段、多基因以及多病因 参与的过程。原癌基因活化和抑癌基因失活的改变与肿瘤发生、发展密切相关。检查这些改 变,可能提供有高度特异性的效应标志。目前已知原癌基因的活化主要通过点突变、染色体 重排、基因扩増或非整倍体形成等方式而岀现。例如化学致癌过程最常见的ras基因突变 以H-ras最为常见,K-ras次之。最近有研究资料表明,结肠癌病人通过检查粪便中脱落结 肠细胞K-ras基因发现有特异的突变。同样,抑癌基因的失活或丢失,也可进行检测。如膀 胱癌病人P的改变,通过检查尿中膀胱脱落上皮细胞观察到基因突变,这些基因突变的筛 选可作为肿瘤早期阶段可能的诊断工具 (4)其它的毒性反应除上述外,呼吸、生殖与发育、神经与免疫等系统的毒性,均可 使用不同类型、不同水平的生物标志。如,用肺功能测定仪或其它参数(例如粘纤毛的清除 率)测定肺功能的改变。对女性生殖功能可观察女性血浆、唾液中激素水平、阴道电阻等 三、在制订卫生标准中的应用触黄曲霉素 B1(AFB1)的较好标志。AFB1 摄入量与尿中 AFB-1-N-7G 排出量显著相关性。其次 ，DNA 加成物形成数量与诱变效应和致癌作用有密切关系。另外，非靶细胞 DNA 加成物可以 用作分子剂量标志。如，血液淋巴细胞、脱落细胞、肺吞噬细胞、胎盘、小便检测 DNA 加成 物含量可作为非靶细胞 DNA 加成物检测的替身, 用于流行病学调查。 另一类反映内剂量的生物标志即排泄物的生物活性。对于一些未知的有害物质或一些成 分复杂的混合物，无法采用常规的化学检测方法确定内剂量。对于这些物质的接触剂量可用 检测排泄物的生物活性予以解决。目前，应用最广泛的是利用 Ames 试验法等检测尿中诱变 活性。从观察某些毒物活性的角度讲，诱变物活性内剂量测定已成功地用于人群调查，如观 察烤肉、酒类化合物、药物、工业毒物接触所出现的变化。近年来一些广泛受到人们关注的 生物效应标志(biomarkers of effect)主要为： （1）细胞学和细胞遗传学标志 如细胞增生、染色体结构或数目异常、姐妹染色体互换 /微核形成等标志已被广泛应用。例如，细胞增殖的观察采用了 HTdR 渗入实验，观察增生面 积的变化。用细胞荧光计测定 S 期细胞所占比例；用免疫组化方法检查进入细胞周围的细胞 群落；用鸟氨酸脱羧酶(ODC)水平反映组织总的增殖活性。细胞分化异常则是细胞学的另一 类重要标志。例如肠道上皮细胞粘液图象的变化是分化异常的标志，有人利用 O-乙酰化唾 液粘蛋白表达低下,预测肠道恶变的发展。细胞分化过程中细胞角蛋白（cyto-keratin）与 中间微丝(intermediate filaments)组成与分布的改变，碳水化合物血型相关抗原改变（出 现新的抗原决定簇）、细胞对外援凝集素结合能力的变化属于细胞分化的生物标志。近年来 ，细胞调亡现象受到人们很大关注，认为是早期癌变的一种重要细胞学标志。 （2）DNA 氧化损伤及其产物 氧化损伤 DNA 损伤的一种常见的方式。环境中多种化学、 物理因素亦可通过形成自由基引起 DNA 氧化损伤。DNA 氧化损伤与细胞衰老，老年性退行病 变以及肿瘤形成等有密切关系。研究证明，8-羟基去氧鸟嘌呤（Oh-8-Dg）是一种较好的 DNA 氧化损伤标志物。它能反映靶细胞受氧化损伤打击的程度，可在血、组织、小便中检出。机 体总抗氧化能力，对于评价和判断机体氧化损伤也受到人们的关注。 （3）癌基因和抑癌基因的改变 目前认为, 肿瘤形成是一个多阶段、多基因以及多病因 参与的过程。原癌基因活化和抑癌基因失活的改变与肿瘤发生、发展密切相关。检查这些改 变,可能提供有高度特异性的效应标志。目前已知原癌基因的活化主要通过点突变、染色体 重排、基因扩增或非整倍体形成等方式而出现。例如化学致癌过程最常见的 ras 基因突变， 以 H-ras 最为常见，K-ras 次之。最近有研究资料表明，结肠癌病人通过检查粪便中脱落结 肠细胞 K-ras 基因发现有特异的突变。同样，抑癌基因的失活或丢失，也可进行检测。如膀 胱癌病人 P 53 的改变，通过检查尿中膀胱脱落上皮细胞观察到基因突变，这些基因突变的筛 选可作为肿瘤早期阶段可能的诊断工具。 （4）其它的毒性反应 除上述外，呼吸、生殖与发育、神经与免疫等系统的毒性，均可 使用不同类型、不同水平的生物标志。如, 用肺功能测定仪或其它参数(例如粘纤毛的清除 率)测定肺功能的改变。对女性生殖功能可观察女性血浆、唾液中激素水平、阴道电阻等。 三、在制订卫生标准中的应用