吴凌峰,等成体神经于细胞与微环境 Veizovic等间报告,将大鼠神经干细胞注入成年鼠及它们所嵌入的细胞外基质,与神经干细胞共移植入 脑内神经发生正在进行的部位如嗅球、海马,则主体内能否能提高其生存率,是否可提高其增殖率并代 要化分为神经元;而注入至成年鼠纹状体、黑质等偿损伤细胞的功能,以及移植前是否需要选择特定的 非神经发生性环境时,主要分化为星型胶质细胞质。神经干细胞,都需要进一步深入研究。对于神经干细 说明微环境能诱导神经干细胞分化为神经元或其他胞微环境的研究将促进再生药物的发展,包括外源性 的神经细胞。 或内源性神经干细胞支架的产生,也为今后神经组织 的修复带来新的方向。 进一步研究表明移植部位的特异微环境对神经 干细胞分化影响是相对的6162。 Nishino等3将大鼠 基金资助:国家自然科学基金项目(81160148),课题 胚胎中脑和皮质来源的神经干细胞分别植入单侧黑名称:不同途径移植骨髓间充质干细胞治疗不同临床期脑 质毁损后的大鼠纹状体,发现中脑来源的神经干细梗死的实验研究 胞能分化为多巴胺能神经元,但皮质来源的神经干 作者贡献:第一作者和通讯作者构思并设计本综述 细胞在纹状体既不能分化为多巴胺能神经元也不能所有作者共同起草,经通讯作者审校,第一作者对本文负 改善动物的旋转行为。揭示室管膜下区中神经干细责。 胞命运特化存在区域性的差异,与不同的培养条件 利益冲突课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经 或不同异型移植无关 济组织直接或间接的经济或利益的赞助。 伦理要求:未涉及与伦理冲突内容 Kelsch等通过研究哺乳动物成体神经干细作者声明:文章为原创作品,数据准确,内容不涉及 胞发现,神经干细胞其内在程序预设定并不会随着泄密,无一稿两投,无抄袭,无内容剽窃,无作者署名争 周围环境而改变。虽然神经干细胞具有多能性,可议,无与他人课题以及专利技术的争执,内容真实,文责 以产生不同类型的神经元,但研究结果显示,神经自负。 干细胞只能不可逆地产生一种类型的神经元,而且 只具有预先设定的连接模式,也就是说即使将干细4参考文献 胞移植到脑部其他位置,其内在程序预设定的连接 模式也不会改变。这意味着特定的神经元干细胞在[ Borlongan CV, Glover LE,aiN.eta. The great migration 替代治疗中只能被有限地利用,用于替代大脑中缺 of bone marrow-derived stem cells toward the ischemic brain therapeutic implications for stroke and other neurological 失的皮质神经元的干细胞很可能不能用于替代脊髓 disorders. Prog Neurobiol. 2011: 95(2): 213-228 中缺失的神经元,更何况,在大脑皮质内存在很多 [2] Gutierrez-Fermandez M, Rodriguez-Frutos B, Alvarez-Grech J, et al. Functional recovery after hematic administration of 不同类型的神经元。 allogenic mesenchymal stem cells in acute ischemic stroke in rats. Neuroscience. 2011: 175: 394-405 3问题与展望 [3] Zheng W, Honmou O, Miyata K, et al. Therapeutic benefits of human mesenchymal stem cells derived from bone marrow after global cerebral ischemia. Brain Res 2010 神经干细胞的分化受基因调控。基因表达的时空 1310:8-16 [4] Bao X, Wei J, Feng M, et al. Transplantation of human bone 方式受到其自身固有的分子程序的调控和周围微环 marrow-derived mesenchymal stem cells promotes 境的影响。微环境对于神经干细胞的生存和激活有着 behavioral recovery and endogenous neurogenesis after 置关重要的作用,是一个有机的组织结构、生理功 cerebral ischemia in rats. Brain Res 2011: 1367: 103-113. [5] Leker RR. Fate and manipulations of endogenous neural 整体。微环境可诱导神经干细胞分化神经元、星形胶 stem cells following brain ischemia. Expert Opin Biol Ther. 质细胞、少突胶质细胞,但由于神经干细胞自身有内 20099(9):1117-1125 在程序预设定,故并不能诱导神经元分化多种神经6] Barami K. Relationship of neural stem cells with their vascular 元。现在研究的热点是,疾病条件下微环境会发生变 Clin neurosci.2008:15(1111931197 化,神经干细胞没有固定的指令被认为不能发挥作 orrison SJ, Spradling AC. Stem cells and niches mechanisms that promote stem cell maintenance throughout 成分(血管内皮细胞、星形胶质细胞和室管膜细胞)以 Li L, Xie T. Stemc0Q01 用,除非给予移植的微环境。利用微环境中主要细胞 ifle.ce.2008:132(4)59 structure and function Annu rev ce! Dev biol.200521:605-631 /SSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH o1994-2013ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net吴凌峰，等. 成体神经干细胞与微环境 ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 3543 www.CRTER.org Veizovic等[60]报告，将大鼠神经干细胞注入成年鼠 脑内神经发生正在进行的部位如嗅球、海马，则主 要化分为神经元；而注入至成年鼠纹状体、黑质等 非神经发生性环境时，主要分化为星型胶质细胞质。 说明微环境能诱导神经干细胞分化为神经元或其他 的神经细胞。 进一步研究表明移植部位的特异微环境对神经 干细胞分化影响是相对的[61-62]。Nishino等[63]将大鼠 胚胎中脑和皮质来源的神经干细胞分别植入单侧黑 质毁损后的大鼠纹状体，发现中脑来源的神经干细 胞能分化为多巴胺能神经元，但皮质来源的神经干 细胞在纹状体既不能分化为多巴胺能神经元也不能 改善动物的旋转行为。揭示室管膜下区中神经干细 胞命运特化存在区域性的差异，与不同的培养条件 或不同异型移植无关。 Kelsch等[64]通过研究哺乳动物成体神经干细 胞发现，神经干细胞其内在程序预设定并不会随着 周围环境而改变。虽然神经干细胞具有多能性，可 以产生不同类型的神经元，但研究结果显示，神经 干细胞只能不可逆地产生一种类型的神经元，而且 只具有预先设定的连接模式，也就是说即使将干细 胞移植到脑部其他位置，其内在程序预设定的连接 模式也不会改变。这意味着特定的神经元干细胞在 替代治疗中只能被有限地利用，用于替代大脑中缺 失的皮质神经元的干细胞很可能不能用于替代脊髓 中缺失的神经元，更何况，在大脑皮质内存在很多 不同类型的神经元。 3 问题与展望 神经干细胞的分化受基因调控。基因表达的时空 方式受到其自身固有的分子程序的调控和周围微环 境的影响。微环境对于神经干细胞的生存和激活有着 置关重要的作用,是一个有机的组织结构、生理功能 整体。微环境可诱导神经干细胞分化神经元、星形胶 质细胞、少突胶质细胞，但由于神经干细胞自身有内 在程序预设定，故并不能诱导神经元分化多种神经 元。现在研究的热点是，疾病条件下微环境会发生变 化，神经干细胞没有固定的指令被认为不能发挥作 用，除非给予移植的微环境。利用微环境中主要细胞 成分(血管内皮细胞、星形胶质细胞和室管膜细胞)以 及它们所嵌入的细胞外基质，与神经干细胞共移植入 体内能否能提高其生存率，是否可提高其增殖率并代 偿损伤细胞的功能，以及移植前是否需要选择特定的 神经干细胞，都需要进一步深入研究。对于神经干细 胞微环境的研究将促进再生药物的发展，包括外源性 或内源性神经干细胞支架的产生，也为今后神经组织 的修复带来新的方向。 基金资助：国家自然科学基金项目(81160148)，课题 名称：不同途径移植骨髓间充质干细胞治疗不同临床期脑 梗死的实验研究。 作者贡献：第一作者和通讯作者构思并设计本综述， 所有作者共同起草，经通讯作者审校，第一作者对本文负 责。 利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经 济组织直接或间接的经济或利益的赞助。 伦理要求：未涉及与伦理冲突内容。 作者声明：文章为原创作品，数据准确，内容不涉及 泄密，无一稿两投，无抄袭，无内容剽窃，无作者署名争 议，无与他人课题以及专利技术的争执，内容真实，文责 自负。 4 参考文献 [1] Borlongan CV, Glover LE, Tajiri N, et al. The great migration of bone marrow-derived stem cells toward the ischemic brain: therapeutic implications for stroke and other neurological disorders. Prog Neurobiol. 2011;95(2):213-228. [2] Gutiérrez-Fernández M, Rodríguez-Frutos B, Alvarez-Grech J, et al. Functional recovery after hematic administration of allogenic mesenchymal stem cells in acute ischemic stroke in rats. Neuroscience. 2011;175:394-405. [3] Zheng W, Honmou O, Miyata K, et al. Therapeutic benefits of human mesenchymal stem cells derived from bone marrow after global cerebral ischemia. Brain Res. 2010; 1310: 8-16. [4] Bao X, Wei J, Feng M, et al. Transplantation of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells promotes behavioral recovery and endogenous neurogenesis after cerebral ischemia in rats. Brain Res. 2011;1367:103-113. [5] Leker RR. Fate and manipulations of endogenous neural stem cells following brain ischemia. Expert Opin Biol Ther. 2009;9(9):1117-1125. [6] Barami K. Relationship of neural stem cells with their vascular niche: implications in the malignant progression of gliomas. J Clin Neurosci. 2008;15(11):1193-1197. [7] Morrison SJ, Spradling AC. Stem cells and niches: mechanisms that promote stem cell maintenance throughout life. Cell. 2008;132(4):598-611. [8] Li L, Xie T. Stem cell niche: structure and function. Annu Rev Cell Dev Biol. 2005;21:605-631