1756· Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct, 21(10) 暴露于炎性细胞因子会影响GR的功能。 定的区域及SSRI类特定的抗抑郁药物 炎性细胞因子来自于小胶质细胞一暴露于压2.7性激素女性患抑郁症的概率是男性的两 力时被募集的脑自身免疫细胞,在生理条件下能影倍,抑郁症与性激素的波动有关,尤其在青春期、月 响突触的可塑性和棘突触的形成。低水平的TNFα经周期、怀孕期间和绝经期,伴随着激素水平的波 和Ⅱ14B通过P3K/Akt信号传导促进突触的可塑动,女性更容易患上抑郁症。情绪波动或者抑郁 性,但压力、老龄化和炎症会诱导炎性细胞因子的症状与雌二醇的急剧下降有关,雌激素会破坏由压 异常升高,通过调节信号分子p38和NF≮B引起神力和糖皮质激素导致的神经元的萎缩,而破坏雌激 经元的损伤、凋亡和棘突触的损伤。小胶质细胞同素的通路会导致突触损伤和抑郁样的表现。雌激 样表达了脑内神经递质受体,因此神经递质可以通素影响神经递质的活性、神经元的生成和神经营养 过这些受体控制炎性因子的活动。离子通道型谷因子的表达,并会影响胶质功能。BDNF的水平 氨酸受体AMPA可调节TNFα的释放; GABA B型随着发情周期波动,注射雌激素会增加PFC和海马 受体的激活会减少的释放;不同亚型的代谢型谷区BDNF的表达的。树突复合体和棘突触的密度 氨酸受体可调节小胶质细胞的神经毒性的。 随着卵巢周期波动,注射雌激素会增加海马区和 炎性细胞因子与慢性的生理疾病或者压力有关,PFC的突触密度,跟啮齿动物模型中学习和记忆能 可以解释某些情况下抑郁症会伴随着慢性病的发力的提高有关。雌激素对5系统的调节也有 作的。在牛皮癣患者体内中和TNF会减轻抑郁症益于突触的生成和抗抑郁的效果。除了调节雌 状,但只有c反应蛋白升高的患者才会对TNF的激素受体,雌激素可以作用于P3K/Akt、MAPK/ 拮抗剂英夫利昔单抗有效果,若患者体内的细胞因ERK和 mTORCI信号通路,这些通路由生长因子调 子水平正常,中和TNF后,抑郁症状会加重。炎性细节,可以保护神经元并且对突触产生类雌激素样的 胞因子B、6和TNF的血浆水平在抑郁患者体作用,同时也参与了啮齿类动物和人体中雌激素 内增加,抗抑郁药物治疗后则可回归正常 诱导的记忆增强。有临床试验证实雌激素在人 26神经营养因子因素海马区富含脑源性的神体中有抗抑郁效果,但对此这仍存有争议 经营养因子( brain-derived neurotrophic factor,BD- 在老年人和性腺功能减退的男性中慢性情绪 NF),在成人脑部的边缘结构有大量表达,在神经元疾病的发病率较高,这一时期的个体易患上认知和 生长、存活、成熟,树突的分支和突触的可塑性等方面社交心理障碍。有研究发现雄性激素受体( andro- 都发挥着重要的作用。压力激活NMDA受体,抑制 gen receptor,AR)的基因多态性与抑郁症之间存在 海马区BDNF的合成,抗抑郁药物则会增加其在海马联系,血浆中睾酮浓度降低及AR基因中CAG片段 区和PFC的合成和信号传导的。BDNF分别通过两的长度改变都有可能作为抑郁症的预测指标 种受体发挥作用,一是p75神经营养因子受体(p75睾酮水平降低会使得患抑郁的风险增加5倍,而性 trophin receptor,p75NTR),二是原肌球蛋白相关腺功能衰退未得到治疗则会使得该风险增加3 的受体酪氨酸激酶家族( tropomyosin+ related kinase倍圆。睾酮能增加中脑边缘的DA以及新皮层、 family of receptor tyrosine kinases,Tdk),包括TkA、NAc和隔区的DA及54IT的释放,注射睾酮增加中 TkB和TC。p5NTR受体通过影响细胞的转运、凋缝背核54T神经元的放电,睾酮的代谢物也能与 亡和存活,产生神经酰胺发挥作用;Tk受体下游的5T受体作用。但是睾酮与5HT的具体作用机制 主要通路包括Ras,Rac,P3K,PLCηl及其下游的效尚未知。海马区的MAPK/ERK/CREB信号通路很 应分子的。压力会减少PFC和海马区的BDNF的表可能是将睾酮与抑郁症相连接的途径。 达和功能,致使神经元萎缩,也会减少抑郁症患者血2.8代谢因素肥胖和糖尿病等代谢性紊乱者, 液中的BDNF的水平。抗抑郁治疗能增加BD-其糖皮质激素和炎性细胞因子水平异常均和抑郁 NF的表达,阻断压力所致的生长因子表达的缺陷。症有关。PFC内的神经通路参与了肥胖和糖尿 但是,也有一些研究对神经营养因子假说提出了质病的发病过程,后者的反馈调节与神经递质系统的 疑,在大量的临床试验中没有发现压力及抗抑郁药物破坏有关圆。能量代谢和抑郁症的信号通路存在 会影响BDNF的表达。在动物实验中,敲除BDNF也着交叉,尤其对生长因子信号通路而言,BDNF在能 没有出现抑郁样的症状。此外,在脑部的其他区域,量代谢和细胞呼吸中都发挥了关键作用。高脂饮 比如中脑NAc和VTA,BDNF反而产生了促进抑郁食导致皮质和边缘结构的胰岛素抵抗,减少了Akt/ 的效果。从目前看来,BDNF假说只局限于海马区特S6K/GSK3β/ mTORCI信号通路胰岛素依赖性的激 21994-2017ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net暴露于炎性细胞因子会影响 GＲ 的功能。 炎性细胞因子来自于小胶质细胞—暴露于压 力时被募集的脑自身免疫细胞，在生理条件下能影 响突触的可塑性和棘突触的形成。低水平的 TNF-α 和 IL-1β 通过 PI3K/Akt 信号传导促进突触的可塑 性，但压力、老龄化和炎症会诱导炎性细胞因子的 异常升高，通过调节信号分子 p38 和 NF-κB 引起神 经元的损伤、凋亡和棘突触的损伤。小胶质细胞同 样表达了脑内神经递质受体，因此神经递质可以通 过这些受体控制炎性因子的活动。离子通道型谷 氨酸受体 AMPA 可调节 TNF-α 的释放; GABA B 型 受体的激活会减少 IL 的释放; 不同亚型的代谢型谷 氨酸受体可调节小胶质细胞的神经毒性［62］。 炎性细胞因子与慢性的生理疾病或者压力有关， 可以解释某些情况下抑郁症会伴随着慢性病的发 作［63］。在牛皮癣患者体内中和 TNF-α 会减轻抑郁症 状［64］，但只有 c-反应蛋白升高的患者才会对 TNF-α 的 拮抗剂英夫利昔单抗有效果［65］，若患者体内的细胞因 子水平正常，中和 TNF-α 后，抑郁症状会加重。炎性细 胞因子IL-1β、IL-6 和TNF-α 的血浆水平在抑郁患者体 内增加，抗抑郁药物治疗后则可回归正常［66］。 2． 6 神经营养因子因素 海马区富含脑源性的神 经营 养 因 子 ( brain-derived neurotrophic factor，BD￾NF) ，在成人脑部的边缘结构有大量表达，在神经元 生长、存活、成熟，树突的分支和突触的可塑性等方面 都发挥着重要的作用。压力激活 NMDA 受体，抑制 海马区 BDNF 的合成，抗抑郁药物则会增加其在海马 区和 PFC 的合成和信号传导［67］。BDNF 分别通过两 种受体发挥作用，一是 p75 神经营养因子受体( p75 neurotrophin receptor，p75NTＲ) ，二是原肌球蛋白相关 的受体酪氨酸激酶家族( tropomyosin-related kinase family of receptor tyrosine kinases，Trk) ，包 括 TrkA、 TrkB 和 TrkC。p75NTＲ 受体通过影响细胞的转运、凋 亡和存活，产生神经酰胺发挥作用; Trk 受体下游的 主要通路包括 Ｒas，Ｒac，PI3K，PLC-γ1 及其下游的效 应分子［68］。压力会减少 PFC 和海马区的 BDNF 的表 达和功能，致使神经元萎缩，也会减少抑郁症患者血 液中的 BDNF 的水平［69-70］。抗抑郁治疗能增加 BD￾NF 的表达，阻断压力所致的生长因子表达的缺陷。 但是，也有一些研究对神经营养因子假说提出了质 疑，在大量的临床试验中没有发现压力及抗抑郁药物 会影响 BDNF 的表达。在动物实验中，敲除 BDNF 也 没有出现抑郁样的症状。此外，在脑部的其他区域， 比如中脑 NAc 和 VTA，BDNF 反而产生了促进抑郁 的效果。从目前看来，BDNF 假说只局限于海马区特 定的区域及 SSＲI 类特定的抗抑郁药物。 2． 7 性激素 女性患抑郁症的概率是男性的两 倍，抑郁症与性激素的波动有关，尤其在青春期、月 经周期、怀孕期间和绝经期，伴随着激素水平的波 动，女性更容易患上抑郁症［71］。情绪波动或者抑郁 症状与雌二醇的急剧下降有关，雌激素会破坏由压 力和糖皮质激素导致的神经元的萎缩，而破坏雌激 素的通路会导致突触损伤和抑郁样的表现。雌激 素影响神经递质的活性、神经元的生成和神经营养 因子的表达，并会影响胶质功能［72］。BDNF 的水平 随着发情周期波动，注射雌激素会增加 PFC 和海马 区 BDNF 的表达［73］。树突复合体和棘突触的密度 随着卵巢周期波动，注射雌激素会增加海马区和 PFC 的突触密度，跟啮齿动物模型中学习和记忆能 力的提高有关［74］。雌激素对 5-HT 系统的调节也有 益于突触的生成和抗抑郁的效果［61］。除了调节雌 激素受 体，雌激素可以作用于 PI3K/Akt、MAPK/ EＲK 和 mTOＲC1 信号通路，这些通路由生长因子调 节，可以保护神经元并且对突触产生类雌激素样的 作用［75］，同时也参与了啮齿类动物和人体中雌激素 诱导的记忆增强［76］。有临床试验证实雌激素在人 体中有抗抑郁效果，但对此这仍存有争议［77-78］。 在老年人和性腺功能减退的男性中慢性情绪 疾病的发病率较高，这一时期的个体易患上认知和 社交心理障碍。有研究发现雄性激素受体( andro￾gen receptor，AＲ) 的基因多态性与抑郁症之间存在 联系，血浆中睾酮浓度降低及 AＲ 基因中 CAG 片段 的长度改变都有可能作为抑郁症的预测指标［79］。 睾酮水平降低会使得患抑郁的风险增加 5 倍，而性 腺功能衰退未得到治疗则会使得该风险增加 3 倍［80］。睾酮能增加中脑边缘的 DA 以及新皮层、 NAc 和隔区的 DA 及 5-HT 的释放，注射睾酮增加中 缝背核 5-HT 神经元的放电，睾酮的代谢物也能与 5-HT 受体作用。但是睾酮与 5-HT 的具体作用机制 尚未知。海马区的 MAPK/EＲK/CＲEB 信号通路很 可能是将睾酮与抑郁症相连接的途径［81］。 2． 8 代谢因素 肥胖和糖尿病等代谢性紊乱者， 其糖皮质激素和炎性细胞因子水平异常均和抑郁 症有关［82］。PFC 内的神经通路参与了肥胖和糖尿 病的发病过程，后者的反馈调节与神经递质系统的 破坏有关［83］。能量代谢和抑郁症的信号通路存在 着交叉，尤其对生长因子信号通路而言，BDNF 在能 量代谢和细胞呼吸中都发挥了关键作用。高脂饮 食导致皮质和边缘结构的胰岛素抵抗，减少了 Akt / S6K/GSK-3β /mTOＲC1 信号通路胰岛素依赖性的激 ·1756· 安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2017 Oct，21( 10)