2015年4月第35卷第4期 中国实用内科杂志 依普利酮对急性心肌梗死后心力衰竭的疗功能以及患者最大运动耐力改善。次级终点包括其 效及存活试验( eplerenone post- acute myocardial他指标,如超声心动图所示心脏结构及功能改变、 infarction heart failure efficacy and survival study,次最大运动耐力生活质量及NYHA评分。安全性 EPHESUS脚涉及6632例急性心肌梗死后心功能不指标包括血钾升高、肾功能损伤等亦被评估。结果 全患者,所有受试者为心肌梗死后3-14d且左室显示,螺内酯显著改善患者舒张功能,但最大运动 射血分数(EF)≤40%,均给予标准治疗,包括阿司耐力没有改变。螺内酯还使患者的心室重构与左室 匹林、ACE抑制剂或ARB、B受体阻滞剂、地高辛肥厚得以逆转,血浆NT- proBNP水平、收缩压与舒 和利尿剂,再随机加服依普利酮(25-50mg/或安张压也都有所下降。然而螺内酯并没有改善患者的 慰剂治疗。平均随访16个月,结果发现依普利酮其他运动指标、NYHA分级或生活质量评分,在研 治疗组总病死率降低15%(P=0.008,心血管病死率究中螺內酯显示出良好的安全性,无不良事件发生。 降低17%(P=0.005,这一结果主要是由于心脏猝死 TOPCAT试验旨在评估醛固酮拮抗剂螺内酯对慢 降低了17%(P=0.003)。主要联合终点事件包括心性射血分数保留心衰的疗效。研究入选3445例 血管病死亡、心血管病住院(非致死性心肌梗死、非患者,随机至螺内酯组(15mgld递增至30-40mg/ 致死性中风、心力衰竭、室性心律失常等)率降低了d或安慰剂组。结果显示,两组主要复合终点(心 13%(P=0002)。心血管病住院率的减少主要是由于血管死亡、因心衰住院或心脏骤停复苏)发生率无 因心力衰竭住院的事件数降低了15%(P=0.03)。总差异,但螺内酯组的因心衰住院率显著降低(12% 病死率及总住院率降低8%(P=0.02)。该研究提示,对14.2%,P=0.042);全因住院率或全因死亡率无差 醛固酮受体拮抗剂对已接受传统治疗的心力衰竭患异:严重不良反应也无差异,但螺内酯组高钾血症 者仍有益处,可进一步降低心血管疾病的发生率和(187%对9.1%)和肌酐水平超过正常值上限2倍患 病死率。 EPHESUS临床试验中,依普利酮不良反应者(HR=1.49)均显著增加。高危亚组应用螺内酯显 少,除血钾升高不良反应外,其他不良反应与安慰示良好效果。螺内酯治疗顽固性高血压发生高钾可 剂组差别无统计学意义;且几乎无螺内酯的性激素能主要与肾功能异常相关。 相关副反应。 依普利酮、依那普利及两药合用在左心室肥厚2直接肾素抑制剂 中的作用研究( eplerenone enalapril and eplerenone/ 80年代以来,开发了一些包括依那吉伦等的肾 nalapril combination therapy in patients with left素抑制剂,但其口服剂型生物利用度低,半衰期短 entricular hypertrophy,4E)是一项随机、双盲、对照合成费用高,限制了临床的使用。而200年美国 试验。选择202例高血压伴有左心室肥厚的患食品药品管理局(FDA批准上市的新型肾素抑制剂 者,随机分为3组,分别给予依普利酮200mg或阿利吉伦则克服了上述缺点,他是一种新型的直接 依那普利40mg/或依普利酮200mg加依那普利肾素抑制剂,具有口服吸收好,选择性高,半衰期 10mg治疗,第8周时若舒张压>90mmHg则加长等特点,其抗高血压方面疗效并不逊于AB类 服双氢克尿噻12.5-25mg和(或)氨氯地平10 及ACEI类,尤其是联用更能增加疗效,单用直接 治疗。9个月后,依普利酮与依那普利降低左心肾索抑制剂可显著抑制动脉粥样硬化的进展,且与 室重量的疗效相似,分别降低为(145±36)g对其他药物相比有一定优越性,而联用则会使其抗动 (197±320gP=0258,两药合用疗效更佳,降低左脉粥样硬化的作用进一步增强。不仅如此,新近研 心室重量(272±39g,P20.007三组的降压效果还发现阿利吉伦在降低心功能不全减轻蛋白尿 相当;与依那普利相比,依普利酮组的咳嗽副反应降低糖尿病患者的病死率及改善心室肥厚等方面发 少,但高血钾副反应多。提示依普利酮与依那普利挥重要作用。肾素血管紧张素系统(RAS是一种参 逆转左心室肥厚和高血压同样有效,而且联合应用 与调节血压和体液电解质平衡的内分泌系统。ARB 疗效更明显。 类及ACEI类作为肾素-血管紧张素系统的阶段阻 此外,关于螺内酯的临床试验研究又有了新的滞剂已成功并广泛用于临床上高血压的治疗。但是, 进展。Ado-DHF研究入选422例高血压合并舒由于AngⅡ的激活尚还有其他如糜蛋白酶、组织蛋 张性心衰患者,随机分为螺内酯组(靶剂量25mg/白酶等途径,因此,长期使用ACEI类可致Angl堆 d)和安慰剂组,共12个月。主要终点为患者舒张积,该途径激活。此外,长期使用ABB类及ACEI ?1994-2015ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net2015 年 4 月第 35 卷第 4 期 中国实用内科杂志 291 依普利酮对急性心肌梗死后心力衰竭的疗 效 及 存 活 试 验 (eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study, EPHESUS)[3] 涉及 6632 例急性心肌梗死后心功能不 全患者 , 所有受试者为心肌梗死后 3~14 d 且左室 射血分数 (EF) ≤ 40%, 均给予标准治疗 , 包括阿司 匹林、ACE 抑制剂或 ARB、β 受体阻滞剂、地高辛 和利尿剂 , 再随机加服依普利酮 (25~50 mg/d) 或安 慰剂治疗。平均随访 16 个月 , 结果发现依普利酮 治疗组总病死率降低 15%(P=0.008), 心血管病死率 降低 17%(P=0.005), 这一结果主要是由于心脏猝死 降低了 17%(P=0.003)。主要联合终点事件包括心 血管病死亡、心血管病住院 ( 非致死性心肌梗死、非 致死性中风、心力衰竭、室性心律失常等 ) 率降低了 13%(P=0.002)。心血管病住院率的减少主要是由于 因心力衰竭住院的事件数降低了 15%(P=0.03)。总 病死率及总住院率降低 8%(P=0.02)。该研究提示 , 醛固酮受体拮抗剂对已接受传统治疗的心力衰竭患 者仍有益处 , 可进一步降低心血管疾病的发生率和 病死率。EPHESUS 临床试验中 , 依普利酮不良反应 少 , 除血钾升高不良反应外 , 其他不良反应与安慰 剂组差别无统计学意义 ; 且几乎无螺内酯的性激素 相关副反应。 依普利酮、依那普利及两药合用在左心室肥厚 中 的 作 用 研 究 (eplerenone enalapril and eplerelone/ nalapril combination therapy in patients with left ventricular hypertrophy, 4E) 是一项随机、双盲、对照 试验 [4]。选择 202 例高血压伴有左心室肥厚的患 者 , 随机分为 3 组 , 分别给予依普利酮 200 mg/d 或 依那普利 40 mg/d 或依普利酮 200 mg/d 加依那普利 10 mg/d 治疗 , 第 8 周时若舒张压 >90 mmHg, 则加 服双氢克尿噻 12.5~25 mg 和 ( 或 ) 氨氯地平 10 mg 治疗。9 个月后 , 依普利酮与依那普利降低左心 室重量的疗效相似 , 分别降低为 (14.5±3.36)g 对 (19.7±3.20)g, P=0.258, 两药合用疗效更佳 , 降低左 心室重量 (27.2±3.39)g, P=0.007。三组的降压效果 相当 ; 与依那普利相比 , 依普利酮组的咳嗽副反应 少 , 但高血钾副反应多。提示依普利酮与依那普利 逆转左心室肥厚和高血压同样有效 , 而且联合应用 疗效更明显。 此外 , 关于螺内酯的临床试验研究又有了新的 进展。Aldo-DHF 研究 [5] 入选 422 例高血压合并舒 张性心衰患者 , 随机分为螺内酯组 ( 靶剂量 25 mg/ d) 和安慰剂组 , 共 12 个月。主要终点为患者舒张 功能以及患者最大运动耐力改善。次级终点包括其 他指标 , 如超声心动图所示心脏结构及功能改变、 次最大运动耐力、生活质量及 NYHA 评分。安全性 指标包括血钾升高、肾功能损伤等亦被评估。结果 显示 , 螺内酯显著改善患者舒张功能 , 但最大运动 耐力没有改变。螺内酯还使患者的心室重构与左室 肥厚得以逆转 , 血浆 NT-proBNP 水平、收缩压与舒 张压也都有所下降。然而螺内酯并没有改善患者的 其他运动指标、NYHA 分级或生活质量评分 , 在研 究中螺内酯显示出良好的安全性 , 无不良事件发生。 TOPCAT 试验旨在评估醛固酮拮抗剂螺内酯对慢 性射血分数保留心衰的疗效 [6]。研究入选 3445 例 患者 , 随机至螺内酯组 (15 mg/d 递增至 30~40 mg/ d) 或安慰剂组。结果显示 , 两组主要复合终点 ( 心 血管死亡、因心衰住院或心脏骤停复苏 ) 发生率无 差异 , 但螺内酯组的因心衰住院率显著降低 (12% 对 14.2%, P=0.042); 全因住院率或全因死亡率无差 异 ; 严重不良反应也无差异 , 但螺内酯组高钾血症 (18.7% 对 9.1%) 和肌酐水平超过正常值上限 2 倍患 者 (HR=1.49) 均显著增加。高危亚组应用螺内酯显 示良好效果。螺内酯治疗顽固性高血压发生高钾可 能主要与肾功能异常相关 [7]。 2 直接肾素抑制剂 80 年代以来 , 开发了一些包括依那吉伦等的肾 素抑制剂 , 但其口服剂型生物利用度低 , 半衰期短 , 合成费用高 , 限制了临床的使用。而 2006 年美国 食品药品管理局 (FDA) 批准上市的新型肾素抑制剂 阿利吉伦则克服了上述缺点 , 他是一种新型的直接 肾素抑制剂 , 具有口服吸收好 , 选择性高 , 半衰期 长等特点 , 其抗高血压方面疗效并不逊于 ARB 类 及 ACEI 类 , 尤其是联用更能增加疗效 , 单用直接 肾索抑制剂可显著抑制动脉粥样硬化的进展 , 且与 其他药物相比有一定优越性 , 而联用则会使其抗动 脉粥样硬化的作用进一步增强。不仅如此 , 新近研 究还发现阿利吉伦在降低心功能不全、减轻蛋白尿、 降低糖尿病患者的病死率及改善心室肥厚等方面发 挥重要作用。肾素血管紧张素系统 (RAS) 是一种参 与调节血压和体液电解质平衡的内分泌系统。ARB 类及 ACEI 类作为肾素 - 血管紧张素系统的阶段阻 滞剂已成功并广泛用于临床上高血压的治疗。但是 , 由于 AngⅡ的激活尚还有其他如糜蛋白酶、组织蛋 白酶等途径 , 因此 , 长期使用 ACEI 类可致 AngI 堆 积 , 该途径激活。此外 , 长期使用 ARB 类及 ACEI