502 药学学报 Acta pharmaceutica sinica2017,52(3):500-504 4.3变换哌嗪为哌啶环氧化代谢生成亲电性基团4.4哌啶环N取代基的变换将左端的连接磺酰基 的原因是分子中存在的对苯二胺片段,生成具有正的基团固定为异丙基(变换为甲基、氨基或环丁基的 电荷的亚胺醌式结构易于结合亲核基团,从而恢复化合物不如异丙基,故被优选),右侧苯环上固定为 成稳定的芳香系统,所以是强亲电性基团。氮原子含甲基取代,变换嘧啶环的取代(氯和甲基)和哌啶N 有未偶电子对,电荷密度高于sp3杂化碳原子,因而取代基,合成一系列化合物,有代表性的化合物8~ 容易被氧化成亲电性醌式结构。为此,将通式3的哌12的结构与活性列于表2 嗪环变换成4-哌啶结构,消除了对苯二胺的结构因 从表2的数据可以看出,除化合物10的活性和 素,设计合成了有代表性的化合物4~7。由于2和3选择性较低外,其余化合物都具有较高的活性和选 已有高活性和选择性,不宜对骨架结构大动,因而固择性。哌啶的N取代基的极性或非极性,基团大小的 定26-二苯胺基嘧啶母核不变,将右端的哌嗪环(可变换对活性没有显著影响,提示氮原子和相连的基 能是助溶基团)换成4-哌啶基,并将异丙磺酰基团没有与酶蛋白结合。 (R1)、嘧啶环上的R2和苯环的R3加以变换,有代表5良好成药性的选择 性的化合物3~7结构与活性列于表1中 5.1评价化合物产生亲电性基团的警戒结构安全 表1的数据提示,嘧啶环上的R2为氯原子或甲性是成药性的前提,应摒弃有潜在毒性的化合物。为 基对活性和选择性有相同的影响,苯环上R3为甲基此,评价了上述高活性和选择性化合物发生代谢氧 取代可提高对人癌细胞 Karpas299的活性。 化而产生亲电性基团的化合物,方法是将受试化合 NCH3 表1化合物2~7的活性和选择性 化合物 Ba/F3-NPM-ALK Ba/F3-Tel-InsR Ba/F3-Wr 结构见前 1336 结构见上 319.5 2884 C-Bu Cl C 17.3 510.9 2517 13.1 表2化合物8~12的结构、活性和选择性 CH3 8~12 化合物 Ba/F3-NPM-ALK Ba/F3-Tel-InsR Ba/F3-WT Karpas299 CHCH,OH 326.5 4336 2584 1186 1420 100.3· 502 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2017, 52 (3): 500 −504 4.3 变换哌嗪为哌啶环 氧化代谢生成亲电性基团 的原因是分子中存在的对苯二胺片段, 生成具有正 电荷的亚胺醌式结构易于结合亲核基团, 从而恢复 成稳定的芳香系统, 所以是强亲电性基团。氮原子含 有未偶电子对, 电荷密度高于 sp 3 杂化碳原子, 因而 容易被氧化成亲电性醌式结构。为此, 将通式 3 的哌 嗪环变换成 4-哌啶结构, 消除了对苯二胺的结构因 素, 设计合成了有代表性的化合物 4～7。由于 2 和 3 已有高活性和选择性, 不宜对骨架结构大动, 因而固 定 2,6-二苯胺基嘧啶母核不变, 将右端的哌嗪环 (可 能是助溶基团) 换成 4-哌啶基, 并将异丙磺酰基 (R1)、嘧啶环上的 R2 和苯环的 R3 加以变换, 有代表 性的化合物 3～7 结构与活性列于表 1 中。 表 1 的数据提示, 嘧啶环上的 R2 为氯原子或甲 基对活性和选择性有相同的影响, 苯环上 R3 为甲基 取代可提高对人癌细胞 Karpas299 的活性。 4.4 哌啶环 N-取代基的变换 将左端的连接磺酰基 的基团固定为异丙基 (变换为甲基、氨基或环丁基的 化合物不如异丙基, 故被优选), 右侧苯环上固定为 甲基取代, 变换嘧啶环的取代 (氯和甲基) 和哌啶 N- 取代基, 合成一系列化合物, 有代表性的化合物 8～ 12 的结构与活性列于表 2。 从表 2 的数据可以看出, 除化合物 10 的活性和 选择性较低外, 其余化合物都具有较高的活性和选 择性。哌啶的 N-取代基的极性或非极性, 基团大小的 变换对活性没有显著影响, 提示氮原子和相连的基 团没有与酶蛋白结合。 5 良好成药性的选择 5.1 评价化合物产生亲电性基团的警戒结构 安全 性是成药性的前提, 应摒弃有潜在毒性的化合物。为 此, 评价了上述高活性和选择性化合物发生代谢氧 化而产生亲电性基团的化合物, 方法是将受试化合 表 1 化合物 2～7 的活性和选择性 IC50/nmol·L −1 化合物 R1 R2 R3 Ba/F3-NPM-ALK Ba/F3-Tel-InsR Ba/F3-WT Karpas299 2 结构见前 3.7 43.7 1 336 2.4 3 结构见上 24.8 414 3 395 22.5 4 i-Pr Cl H 26.0 319.5 2 477 22.8 5 i-Pr Cl CH3 40.6 541.5 2 884 13.1 6 i-Pr CH3 CH3 38.1 197.2 2 460 13.5 7 c-Bu Cl CH3 17.3 510.9 2 517 13.1 表 2 化合物 8～12 的结构、活性和选择性 IC50/nmol·L −1 化合物 R1 R2 Ba/F3-NPM-ALK Ba/F3-Tel-InsR Ba/F3-WT Karpas299 8 Cl C2H5 32.1 344.5 4 120 11.1 9 Cl CH2CH2OH 8.1 326.5 4 336 8.1 10 Cl 258.4 1 186 1 420 100.3 11 CH3 COCH2NMe2 25.8 416 2 737 21.7 12 CH3 CH3 14.6 375.3 4 077 15.6