2009年第8期 汤娇雯：基因工程制药的研究现状与发展前景 23 有一大类非蛋白激素，因为它们需要多酶体系才能合 药候选物。这一新的技术路线利用了反向生物学原 成，目前的基因工程还无法合成这类激素，随着人类 理，沿着基因序列→+蛋白质→功能→药物的途径研制 基因组计划的完成，期待基因组工程将成为解决这一 新药，药物研发的原材料取自庞大的人类基因资源及 问题的最佳途径。 其编码蛋白质，具有巨大的开发潜力8，。 1.1,2细胞因子类药物机体的各种细胞均能合 1.1.3重组溶血栓药物溶栓治疗是血栓性疾病的 成和分泌小分子的多肽类因子，他们调节机体的生 安全、有效的手段，溶血栓药物通过激活无活性的血 理功能，参与各种细胞的增殖、分化、调亡并行使功 浆纤溶酶原(Pg),形成有活性的纤溶酶(m),后者 能，这些因子称为细胞因子。根据细胞因子的功能 催化血栓主要基质纤维蛋白水解，使血栓溶解，血管 可将其分为干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、白 再通，从而抢救急性心肌梗塞和心肌梗死患者，显著 细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)、趋化因子、转 降低病死率，提高患者病后生活质量【)。国内外已 化生长因子B(TGF-B)及生长因子等6类)。细胞 正式批准临床使用的重组溶栓药物有：重组链激酶 因子在某些情况下还可以产生病理作用，参与自身 (recombinant streptokinase,rt-SK),重组组织型纤维 免疫病、肿瘤、移植排斥、休克等疾病的发生和发 酶原激活剂(recombinant tissue-type plasminogen acti-- 展)。在国际医药生物技术领域，重组细胞因子药 vator,t-PA),对-甲氧苯甲酰纤溶酶原链激酶复合物 物是迄今开发最成功的产品之一，在临床上治疗疑 (APSAC)。但是现在的溶栓药物还存在许多缺陷，如 难病症已收到明显疗效，目前已有多种药物被批准 灌注延迟或失败、出血等不良反应，以及再梗死等问 上市（表1），年产值已达数十亿美元。 题。随着分子生物学技术的飞速发展，以及结构生物 表1已批准上市的重组细胞因子药物) 学的兴起，人们对现有蛋白质多肽类溶栓药物的编码 基因及其蛋白质的功能结构的了解逐渐深入，在此基 名称 适应症 IFNa 白血病、Kaposi肉瘤，肝炎，癌症、ADS 础上将研制开发出一系列新型溶栓药物。新型溶栓 慢性肉芽肿、生殖器烧、过敏性皮炎，感染性疾病、 IFNy 药物应具有更强的纤维蛋白选择性、更长的半衰期、 类风湿关节炎 抗PAI-1抑制作用。目前正在研究的有重组t-PA的 自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞城少症、ADS、再 G-CSF 生森碍性贫血、白血病 突变体、重组scu-PA的突变体、重组葡激酶、重组纤 自身骨髓移植、化疗导致的血细胞或少症、ADS、再 GM-CSF 溶酶原激活剂的嵌和体等。 生淼碍性贫血 此外，DNA重组技术还用于一些以前只能通过化学 慢性肾衰竭导致的贫血、痛症或癌症化疗导致的贫 Epo 血，失血后贫血 处理和发酵相结合来生产的具有药用价值的小分子活性 L-2 癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂 物质，主要包括抗生素、氨基酸以及一些维生素，。 IFNB 多发性硬化症 1.2基因工程疫苗 L-11 放化疗所致血小板减少症 SCF 与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植 基因工程疫苗是使用重组DNA技术克隆并表 EGF 外用药治疗烧伤、费殇 达保护性抗原基因，利用表达的抗原产物活重组体 bFCF 外用药治疗烧伤，外周神经炎 本身制成的疫苗。主要包括)(1)基因工程亚单 位疫苗：将基因工程表达的蛋白抗原纯化后制成的 重组细胞因子药物的常规路线：首先通过发现其 疫苗。其优点在于产量大，纯度高、免疫原性好，可 蛋白质所具有的生物活性，以此为线索通过基因表 以用于那些病原体难于培养或有潜在致癌性或有免 达、药理药效研究，从而开发成为新药。这一路线的 疫病理作用的疫苗研究。目前正在研究的基因工程 缺点是发现新药的概率较低，只有人体内较高表达的 亚单位疫苗主要有甲肝、丙肝、戊肝、出血热、血吸 蛋白质才有可能被发现。基因组药物的开发已成为 虫、艾滋病等疫苗。(2)基因工程载体疫苗：利用微 人类基因组计划的一个重要的目标和发展契机，即利 生物做载体，将保护性抗原基因重组到微生物体中， 用基因序列数据，经生物信息学分析、高通量基因表 使用能表达保护性抗原基因的重组微生物制成的疫 达，高通量功能筛选和体内外药效研究开发得到的新 苗。使用痘苗病毒天坛株制备的甲肝、乙肝、麻疹、 万方数据2009年第8期 汤娇雯：基因工程制药的研究现状与发展前景 23 有一大类非蛋白激素，因为它们需要多酶体系才能合 成，目前的基因工程还无法合成这类激素，随着人类 基因组计划的完成，期待基因组工程将成为解决这一 问题的最佳途径。 1．1．2细胞因子类药物 机体的各种细胞均能合 成和分泌小分子的多肽类因子，他们调节机体的生 理功能，参与各种细胞的增殖、分化、凋亡并行使功 能，这些因子称为细胞因子。根据细胞因子的功能 可将其分为干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、白 细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)、趋化因子、转 化生长因子p(TGF．B)及生长因子等6类”o。细胞 因子在某些情况下还可以产生病理作用，参与自身 免疫病、肿瘤、移植排斥、休克等疾病的发生和发 展¨1。在国际医药生物技术领域，重组细胞因子药 物是迄今开发最成功的产品之一，在临床上治疗疑 难病症已收到明显疗效，目前已有多种药物被批准 上市(表1)，年产值已达数十亿美元。 表1 已批准上市的重组细胞因子药物‘7’ 适应症 白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDS 慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎，感染性疾病、 类风湿关节炎 自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDS、再 生障碍性贫血、白血病 自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、AIDS、再 生障碍性贫血 慢性肾衰竭导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫 血、失血后贫血 癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂 多发性硬化症 放化疗所致血小板减少症 与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植 外用药治疗烧伤、溃疡 外用药治疗烧伤、外周神经炎 重组细胞因子药物的常规路线：首先通过发现其 蛋白质所具有的生物活性，以此为线索通过基因表 达、药理药效研究，从而开发成为新药。这一路线的 缺点是发现新药的概率较低，只有人体内较高表达的 蛋白质才有可能被发现。基因组药物的开发已成为 人类基因组计划的一个重要的目标和发展契机，即利 用基因序列数据，经生物信息学分析、高通量基因表 达、高通量功能筛选和体内外药效研究开发得到的新 药候选物。这一新的技术路线利用了反向生物学原 理，沿着基因序列一蛋白质-+功能一药物的途径研制 新药，药物研发的原材料取白庞大的人类基因资源及 其编码蛋白质，具有巨大的开发潜力¨一1。 I．1．3 重组溶血栓药物溶栓治疗是血栓性疾病的 安全、有效的手段，溶血栓药物通过激活无活性的血 浆纤溶酶原(Pig)，形成有活性的纤溶酶(Plm)，后者 催化血栓主要基质纤维蛋白水解，使血栓溶解，血管 再通，从而抢救急性心肌梗塞和心肌梗死患者，显著 降低病死率，提高患者病后生活质量¨…。国内外已 正式批准临床使用的重组溶栓药物有：重组链激酶 (recombinant streptokinase，rt—SK)，重组组织型纤维 酶原激活剂(recombinant tissue—type plasminogen acti— vator，rt—PA)，对一甲氧苯甲酰纤溶酶原链激酶复合物 (APSAC)。但是现在的溶栓药物还存在许多缺陷，如 灌注延迟或失败、出血等不良反应，以及再梗死等问 题。随着分子生物学技术的飞速发展，以及结构生物 学的兴起，人们对现有蛋白质多肽类溶栓药物的编码 基因及其蛋白质的功能结构的了解逐渐深入，在此基 础上将研制开发出一系列新型溶栓药物。新型溶栓 药物应具有更强的纤维蛋白选择性、更长的半衰期、 抗PAl一1抑制作用。目前正在研究的有重组t—PA的 突变体、重组SCU．PA的突变体、重组葡激酶、重组纤 溶酶原激活剂的嵌和体等。 此外，DNA重组技术还用于一些以前只能通过化学 处理和发酵相结合来生产的具有药用价值的小分子活性 物质，主要包括抗生素、氨基酸以及一些维生素…’“1。 1．2基因工程疫苗 基因工程疫苗是使用重组DNA技术克隆并表 达保护性抗原基因，利用表达的抗原产物活重组体 本身制成的疫苗。主要包括¨列(1)基因工程亚单 位疫苗：将基因工程表达的蛋白抗原纯化后制成的 疫苗。其优点在于产量大，纯度高、免疫原性好，可 以用于那些病原体难于培养或有潜在致癌性或有免 疫病理作用的疫苗研究。目前正在研究的基因工程 亚单位疫苗主要有甲肝、丙肝、戊肝、出血热、血吸 虫、艾滋病等疫苗。(2)基因工程载体疫苗：利用微 生物做载体，将保护性抗原基因重组到微生物体中， 使用能表达保护性抗原基因的重组微生物制成的疫 苗。使用痘苗病毒天坛株制备的甲肝、乙肝、麻疹、 铈一№ 叭 ㈣ 一 跏 M螂㈨|；}啷一 万方数据