医学综述2014年3月第20卷第6期Medical Recapitulate,Mar.2014,Vol.20,No.6 ·989· 中长时程突触可塑性的重要表现形式是长时程增强 数量不同oU。研究证实，敲除NR2A或者NR2B (long-term potentiation,LTP)。LTP是指突触前末梢 亚基均可导致LTP产生不完全；随着NMDA受 受到强直刺激后，突触后神经元出现的一种突触后 体亚基NR2B的表达增加，海马CA1区的LTP也会 电位持续性增强现象。LTP被认为是学习记忆的神 随之增强。马达分子驱动蛋白族成员17(kinesin 经基础，是研究学习和记忆的理想模型回。Bss family member,KIFI7)在哺乳动物神经元中大量表 等回对家兔穿通通路进行高频刺激，发现齿状回突 达，被认为是NR2B囊泡的转运体。近期研究发 触传递效率明显持续增高的现象，首次提出了LTP 现，腺苷环磷酸反应原件结合蛋白介导KIF17和 现象，此后，LTP现象备受神经科学界关注。突触联 NR2B的高水平表达，使得KIFI7转运NR2B能力增 系所在部位不同，LTP产生机制也不同。本文对海马 强，加快了NMDA受体的合成，产生更加稳定的 部位突触后LTP的可能分子机制进行综述。 LTP。也有研究发现，脑额叶前皮质NR2B亚基的 1 LTP的诱导产生 过度表达能够促进额叶前皮质LTP的产生6切。需 LTP产生的关键步骤是突触后细胞钙离子的内 钙蛋白酶被钙离子激活后可以降解NMDA受体，使 流。突触后细胞有丰富钙离子时有利于产生LP,研 之在PSD上的数量减少。细胞周期依赖蛋白激酶5 究发现钾离子通道Kv7被阻断能够增强钙离子内 可以调控需钙蛋白酶对NR2B亚基的降解作用，细胞 流，进而促进LTP的产生。在绝大多数可以产生 周期依赖蛋白激酶5基因敲除的成年大鼠NR2B降 LTP的突触中，N甲基D-天冬氨酸(N-methyl-D- 解减少，NMDA介导的电流增强，LTP随之增强。孤 aspartic acid,NMDA)受体的激活介导突触后细胞内 啡肽受体敲除的小鼠LTP显著增强，表明孤啡肽受 钙离子的积累。突触后膜除极，谷氨酸结合并激活 体也可以影响突触可塑性，其具体机制仍不清楚，但 NMDA受体，使钙离子通道打开。随后，进入的钙 敲除孤啡肽受体可以增强NMDA受体功能并更快地 离子激活一系列下游信号通路的酶，包括钙调蛋白 激活下游x钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ·网。 依赖性蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶C。钙调蛋白依赖性 2LTP的增强 蛋白激酶Ⅱ的激活可诱导海马CA1区产生LTP;钙 研究发现，需钙蛋白酶可以通过截短一系列细 调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ诱导LTP的途径为胞内钙 胞骨架蛋白对细胞形状进行调控。神经元中内流 离子与钙调蛋白结合增加，形成的复合物除去自身 的钙离子激活需钙蛋白酶，解离肌动蛋白细胞骨架 抑制序列的邻近序列，与钙调蛋白依赖性蛋白激酶 并使部分黏附分子受体失活。脑源性神经营养因子 Ⅱ结合，使钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ发生自身磷 (brain-derived neurotrophic factor,BDNF)对LTP的产 酸化，钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ可以移位至突触 生具有重要作用，而其发挥作用的可能机制就是通 后密集区(postsynaptic density,PSD),与a-辅肌动蛋 过细胞外调节蛋白激酶介导的磷酸化增强需钙蛋白 白、PSD95、突触黏附分子等PSD上的蛋白结合：结合 酶的活性202) 后的复合物促进a氨基羟甲基恶唑丙酸(alpha amino LTP主要通过突触后膜细胞骨架的改变而实现。 hydroxy methyl oxazole propionic acid,AMPA)受体在 PSD是突触后膜细胞骨架纤维特化区域，调节细胞 突触后膜上的锚定，增强突触后膜受体的敏感性进 黏附性和受体聚集、功能四。PSD上有3种跨膜受 而影响LTP的产生，而且钙调蛋白依赖性蛋白激 体分别负责接受谷氨酸神经递质、黏附、调节，静息 酶Ⅱ的激活能够产生逆行信使影响神经递质的释 状态下的突触后膜是一个处于相对稳定状态的细胞 放，间接影响LTP的诱导产生7。 骨架结构，由膜收缩蛋白及其他蛋白交联形成的肌 钙离子通过谷氨酸受体进入胞内。NMDA受体 动蛋白纤维构成。PSD上的调节受体被称为突触调 是一种分布于突触后膜的化学、电压双门控的特殊 节子，包括腺苷A1受体、雌激素B受体以及BDNF 离子通道，因其既需要电压信号又需要递质才能激 的酪氨酸激酶受体BP3罚。BDNF和雌激素能够促 活的特性被称为“同时性检测器”，其对钙离子有较 进突触后膜细胞骨架的变构，而腺苷具有相反的作 强的通透性阿。NMDA受体活性及其亚基类型数量 用，这三者作用于两条Rho鸟苷三磷酸酶相关的肌 的改变均可以诱导LTP切。证明NMDA受体诱导 动蛋白信号途径，共同调节LTP的维持时间和强 LTP产生的有力证据是应用NMDA受体拮抗剂美金 度2)。第一条途径由RhoA及效应物等参与。正丝 胺可以抑制LTP的产生回。 切蛋白是一类高活性能切断肌动蛋白的蛋白质，它 NMDA受体亚基类型的数量变化能够影响LTP 的磷酸化能够影响细胞骨架的聚合圆：第二条途径 的产生。NMDA受体主要由NR1和NR2两种亚基 由Rac、细胞分裂周期蛋白42及p21激活性激酶等 按照一定比例构成，在脑的不同部位两种亚基表达 参与。p21激活性激酶己被证实在多种细胞内参与 ?1994-2014 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net中长时程突触可塑性的重要表现形式是长时程增强 ( long-term potentiation，LTP) 。LTP 是指突触前末梢 受到强直刺激后，突触后神经元出现的一种突触后 电位持续性增强现象。LTP 被认为是学习记忆的神 经基础，是研究学习和记忆的理想模型［2］。Bliss 等［3］对家兔穿通通路进行高频刺激，发现齿状回突 触传递效率明显持续增高的现象，首次提出了 LTP 现象，此后，LTP 现象备受神经科学界关注。突触联 系所在部位不同，LTP 产生机制也不同。本文对海马 部位突触后 LTP 的可能分子机制进行综述。 1 LTP 的诱导产生 LTP 产生的关键步骤是突触后细胞钙离子的内 流。突触后细胞有丰富钙离子时有利于产生 LTP，研 究发现钾离子通道 Kv7 被阻断能够增强钙离子内 流，进而促进 LTP 的产生［4-5］。在绝大多数可以产生 LTP 的 突 触 中，N-甲 基-D-天 冬 氨 酸 ( N-methyl-D￾aspartic acid，NMDA) 受体的激活介导突触后细胞内 钙离子的积累。突触后膜除极，谷氨酸结合并激活 NMDA 受体，使钙离子通道打开［6］。随后，进入的钙 离子激活一系列下游信号通路的酶，包括钙调蛋白 依赖性蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶 C。钙调蛋白依赖性 蛋白激酶Ⅱ的激活可诱导海马 CA1 区产生 LTP; 钙 调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ诱导 LTP 的途径为胞内钙 离子与钙调蛋白结合增加，形成的复合物除去自身 抑制序列的邻近序列，与钙调蛋白依赖性蛋白激酶 Ⅱ结合，使钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ发生自身磷 酸化，钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ可以移位至突触 后密集区( postsynaptic density，PSD) ，与 α-辅肌动蛋 白、PSD95、突触黏附分子等 PSD 上的蛋白结合; 结合 后的复合物促进 α-氨基羟甲基恶唑丙酸( alpha amino hydroxy methyl oxazole propionic acid，AMPA) 受体在 突触后膜上的锚定，增强突触后膜受体的敏感性进 而影响 LTP 的产生，而且钙调蛋白依赖性蛋白激 酶Ⅱ的激活能够产生逆行信使影响神经递质的释 放，间接影响 LTP 的诱导产生［7-8］。 钙离子通过谷氨酸受体进入胞内。NMDA 受体 是一种分布于突触后膜的化学、电压双门控的特殊 离子通道，因其既需要电压信号又需要递质才能激 活的特性被称为“同时性检测器”，其对钙离子有较 强的通透性［6］。NMDA 受体活性及其亚基类型数量 的改变均可以诱导 LTP ［7］。证明 NMDA 受体诱导 LTP 产生的有力证据是应用 NMDA 受体拮抗剂美金 胺可以抑制 LTP 的产生［9］。 NMDA 受体亚基类型的数量变化能够影响 LTP 的产生。NMDA 受体主要由 NＲ1 和 NＲ2 两种亚基 按照一定比例构成，在脑的不同部位两种亚基表达 数量不同［10-11］。研究证实，敲除 NＲ2A 或者 NＲ2B 亚基均可导致 LTP 产生不完全［11-12］; 随着 NMDA 受 体亚基 NＲ2B 的表达增加，海马 CA1 区的 LTP 也会 随之增强［13］。马达分子驱动蛋白族成员 17( kinesin family member，KIF17) 在哺乳动物神经元中大量表 达，被认为是 NＲ2B 囊泡的转运体［14］。近期研究发 现，腺苷环磷酸反应原件结合蛋白介导 KIF17 和 NＲ2B 的高水平表达，使得 KIF17 转运 NＲ2B 能力增 强，加 快 了 NMDA 受 体 的 合 成，产生更加稳定的 LTP ［15］。也有研究发现，脑额叶前皮质 NＲ2B 亚基的 过度表达能够促进额叶前皮质 LTP 的产生［16-17］。需 钙蛋白酶被钙离子激活后可以降解 NMDA 受体，使 之在 PSD 上的数量减少。细胞周期依赖蛋白激酶 5 可以调控需钙蛋白酶对 NＲ2B 亚基的降解作用，细胞 周期依赖蛋白激酶 5 基因敲除的成年大鼠 NＲ2B 降 解减少，NMDA 介导的电流增强，LTP 随之增强。孤 啡肽受体敲除的小鼠 LTP 显著增强，表明孤啡肽受 体也可以影响突触可塑性，其具体机制仍不清楚，但 敲除孤啡肽受体可以增强 NMDA 受体功能并更快地 激活下游 α 钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ［18］。 2 LTP 的增强 研究发现，需钙蛋白酶可以通过截短一系列细 胞骨架蛋白对细胞形状进行调控［19］。神经元中内流 的钙离子激活需钙蛋白酶，解离肌动蛋白细胞骨架 并使部分黏附分子受体失活。脑源性神经营养因子 ( brain-derived neurotrophic factor，BDNF) 对 LTP 的产 生具有重要作用，而其发挥作用的可能机制就是通 过细胞外调节蛋白激酶介导的磷酸化增强需钙蛋白 酶的活性［20-21］。 LTP 主要通过突触后膜细胞骨架的改变而实现。 PSD 是突触后膜细胞骨架纤维特化区域，调节细胞 黏附性和受体聚集、功能［22］。PSD 上有 3 种跨膜受 体分别负责接受谷氨酸神经递质、黏附、调节，静息 状态下的突触后膜是一个处于相对稳定状态的细胞 骨架结构，由膜收缩蛋白及其他蛋白交联形成的肌 动蛋白纤维构成。PSD 上的调节受体被称为突触调 节子，包括腺苷 A1 受体、雌激素 β 受体以及 BDNF 的酪氨酸激酶受体 B［23-27］。BDNF 和雌激素能够促 进突触后膜细胞骨架的变构，而腺苷具有相反的作 用，这三者作用于两条 Ｒho 鸟苷三磷酸酶相关的肌 动蛋白信号途径，共同调节 LTP 的维持时间和强 度［23］。第一条途径由 ＲhoA 及效应物等参与。正丝 切蛋白是一类高活性能切断肌动蛋白的蛋白质，它 的磷酸化能够影响细胞骨架的聚合［28］; 第二条途径 由 Ｒac、细胞分裂周期蛋白 42 及 p21 激活性激酶等 参与。p21 激活性激酶已被证实在多种细胞内参与 医学综述 2014 年 3 月第 20 卷第 6 期 Medical Ｒecapitulate，Mar． 2014，Vol． 20，No． 6 ·989·